Substituierte Nitro-benzoesäuren stellen interessante Zwischenprodukte für pharma- zeutische und agrochemische Wirkstoffe dar.

Nitrotoluole mit zusätzlichen elektronenziehenden, speziell sauerstoffhaltigen Substitu- enten sind Verbindungen, die beim autothermen Zerfall zu einer erheblichen Energie- freisetzung führen. Die Oxidation solcher Verbindungen ist daher angesichts der gleichzeitig erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen sicherheitstechnisch schwie- rig zu realisieren. Sie bedarf bei einer Durchführung im industriellen, großtechnischen Maßstab einer erheblichen Kontrolle, und es müssen besondere Maßnahmen zur Mini- mierung des sicherheitstechnischen Risikos getroffen werden.

Kommerziell werden elektronenarme Nitrotoluole mit Salpetersäure in kontinuierlich betriebenen Verweilzeitrohren oxidiert, wie dies in der Chemiker-Zeitung 104 (1980), S. 349-351 beschrieben wird. Ein Gemisch aus Salpetersäure und Toluol wird vorge- heizt und unter hohem Druck durch ein senkrecht stehendes Reaktorrohr gepumpt. Es wird darauf hingewiesen, dass hierbei das Risiko einer Explosion immer gegeben ist, weshalb ein Schutzwall zwischen Reaktor und Kontrollraum aufgebaut wird und die Reaktion nur per Femsteuerung aus dem Kontrollraum heraus durchgeführt werden kann.

Weiterer Nachteil einer derartigen kontinuierlichen Prozessführung ist, dass durch An- und Abfahrzustände nicht spezifikationsgerechte Ware entstehen kann, was speziell bei Produkte mit kleineren Tonnagen problematisch ist.

GB-A-705 195 beschreibt die Oxidation von Toluolsulfonsäuren und Nitro-toluol- sulfonsäuren mit Salpetersäure bei 120-300°C im Autoklaven, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Sauerstoff, nitrosen Gasen, Metallnitraten oder Metallnitriten. Die Komponenten werden zusammengegeben und der Druckreaktor erhitzt, bis eine stark exotherme Reaktion eintritt. Beschrieben wird, dass die Umsetzung sowohl kontinu- ierlich als auch semikontinuierlich durchgeführt werden kann. Bei der semikontinu- ierlichen Vorgehensweise wird das Oxidationsmittel zu der (Nitro) Toluolsulfonsäure zudosiert.

DE-A-197 49 723 beschreibt die Herstellung von 4-Nitro-2-sulfo-benzoesäure durch Oxidation von 4-Nitro-toluol-2-sulfonsäure bei 120-170°C und einem Druck von bis zu 12 bar, wobei das Toluol gelöst in Wasser vorgelegt und die Salpetersäure zudosiert wird. Auf die sicherheitstechnischen Belange dieser Umsetzung wird explizit hinge- wiesen. Hinzukommt, dass die in diesem Verfahren erzielbare Ausbeute von 75-85% im Hinblick auf eine industrielle Herstellung nicht zufriedenstellend ist.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, ein Oxidationsverfahren bereitzustellen, mit dem substituierte Nitro-benzoesäuren ohne sicherheitstechnisches Risiko und mit hohen reproduzierbaren Ausbeuten auch in kleinen Tonnagen erhalten werden können.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass diese Aufgabe gelöst werden kann, wenn in Rahmen eines Semibatch-Verfahrens zunächst das Oxidationsmittel vorgelegt wird und anschließend bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck das Edukt in Form eines Nitro-toluols, Nitro-benzylalkohols,-esters und/oder-ethers zudosiert wird.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Nitro-benzoesäuren der allgemeinen Formel (I) wonn X unabhängig voneinander Nitro, Cyano, Sulfo, Carboxy, Carbonylphenyl, Trifluormethyl oder Trichlormethyl bedeuten, Y unabhängig voneinander Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten und in denen der Phenylrest wiederum mit bis zu 3 Resten X und/oder Y ungleich Wasserstoff substituiert sein kann, m den Wert 0,1,2 oder 3 und n den Wert 0,1,2 oder 3 besitzt, und die Summe aus m und n den Wert 0,1,2,3 oder 4 besitzt, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin

X, Y, m, n sowie die Summe aus n und m die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen haben und R für H oder einen Rest OR'steht und R'für H, geradkettiges oder verzweigtes Cl-Clo-Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Cl-Clo-Carbonylalkyl steht oder R'einen Rest der allgemeinen Formel (III) oder einen Rest der allgemeinen Formel (IV) darstellt, worin X, Y, n, m sowie die Summe aus n und m jeweils die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch aus Salpetersäure und Wasser bei einem Druck im Bereich von 2-20 bar auf Temperaturen im Bereich von 100-220°C erhitzt wird und in dieses erhitzte Gemisch aus Salpetersäure und Wasser die Verbindung der allgemeinen Formel (II) dosiert wird, wobei jedoch als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) 2-Halogen-6-nitrobenzyl- alkohole,-ester oder-ether der allgemeinen Formel (V) ausgenommen sind,

wonn R'die für die allgemeine Formel (II) genannte Bedeutung hat, Ri I und R unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Carboxyl bedeuten und Hal für Fluor, Chlor oder Brom steht.

Ein entscheidender Faktor des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Art der Ver- mischung des Eduktes und der Salpetersäure dergestalt, dass die Salpetersäure im Gemisch mit Wasser vorgelegt und erhitzt wird und das zu oxidierende Edukt anschlie- Bend zudosiert wird. Hierdurch wird die stationäre Konzentration des Eduktes, dessen Zersetzungstemperatur häufig nah an dem Bereich liegt, in dem die Wärmeentwicklung der gewünschten Reaktion stattfindet, im Reaktionsgemisch besonders niedrig gehal- ten. Sobald das Edukt in das Salpetersäure-Reaktionsgemisch gelangt, reagiert es sofort mit der Salpetersäure zu unreaktiverem Produkt. Die Edukt-Konzentrationen im Reak- tionsgemisch liegen im erfindungsgemäßen Verfahren bei maximal 7 Gew.-%, bevor- zugt bei maximal 6 Gew.-% und insbesondere maximal bei 5 Gew.-%. Auf diese Art und Weise wird das Gefährdungspotential der Oxidation ganz maßgeblich verringert.

In den allgemeinen Formeln (I) und (II) steht X unabhängig voneinander bevorzugt für einen Sulfonsäure-oder einen Nitrorest und Y unabhängig voneinander bevorzugt für Fluor oder Chlor. Der Index n steht bevorzugt für einen Wert 0,1 oder 2 und der Index m steht ebenfalls bevorzugt für einen Wert 0,1 oder 2, wobei die Summe aus n und m

bevorzugt für den Wert 1 oder 2 steht. Bevorzugt befinden sich in einer der o- Positionen zu der zu oxidierenden Gruppe-CH2R ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluoratom, bevorzugt ein Wasserstoffatom.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt auf solche Verbindungen der allge- meinen Formel (II) angewendet, die eine ausgeprägte Neigung zur autothermen Zersetzung aufweisen. Besonders bevorzugt werden Nitrotoluole und insbesondere Nitro-toluol-sulfonsäuren als Edukte eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt wird 4-Nitro-toluol-2-sulfonsäure zu 4-Nitro-2-sulfo-benzoesäure oxidiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei einem Druck von 2-20 bar, bevorzugt von 4-15 bar, besonders bevorzugt von 6-12 bar und insbesondere von 10-12 bar durch- geführt. Da im Reaktionsverlauf Stickoxide freiwerden, ist es sinnvoll, den Druck über ein Druckhalteventil zu kontrollieren und die Stickoxide im erforderlichen Umfang darüber entweichen zu lassen.

Die Temperatur, bei der das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt wird, liegt im Bereich von 100-220°C, bevorzugt von 120-200°C und besonders bevorzugt von 140-180°C.

Für die Umsetzung wird eine 10-90% ige und bevorzugt eine 20-65% ige Salpetersäure vorgelegt.

Das molare Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zur Salpetersäure liegt im Bereich von (2-20) : 1, bevorzugt im Bereich von (3-10) : 1 und besonders bevorzugt im Bereich von (4-8) : 1.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise derart durchgeführt, dass die Salpetersäure in einem Druckreaktor vorgelegt und aufgeheizt wird. Danach wird die Eduktlösung oder Schmelze innerhalb von 1-48, bevorzugt von 2-24 und besonders bevorzugt von 4-12 Stunden zudosiert. An die erfolgte Zudosierung schließt sich

gegebenenfalls noch eine gewisse Nachreaktionszeit bei der Reaktionstemperatur zwecks Komplettieren des Umsatzes an. Diese Nachreaktionszeit liegt üblicherweise im Bereich von 1-15 Stunden und bevorzugt im Bereich von 3-8 Stunden.

Nach beendeter Oxidation und gegebenenfalls dem Ablauf der Nachrührzeit kann man das Reaktionsgemisch abkühlen, das Reaktionsgefäß entspannen und restliche Stick- oxide ausblasen, z. B. mit Stickstoff.

Die Isolierung von erfindungsgemäß hergestellten Nitro-sulfo-benzoesäuren der allge- meinen Formel (I) kann beispielsweise durch Zugabe einer wässrigen, vorzugsweise gesättigten Kaliumchlorid-Lösung und Filtration des dann ausfallenden Monohydrats des Kaliumsalzes der Nitro-sulfo-benzoesäure erfolgen. Nach dessen Trocknung erhält man im allgemeinen ein Produkt mit einer Reinheit von über 95 Gew.-% (bestimmt durch HPLC).

Man kann die Fällung des Kaliumsalzes auch so vornehmen, dass man eine wässrige Kaliumhydroxidlösung, beispielsweise mit einer Konzentration von 30-50 Gew.-%, zugibt, bis der pH-Wert im Bereich von beispielsweise 0,5-2,5 liegt. Der größte Teil der Nitro-sulfo-benzoesäure fällt dann als Kaliumsalz aus. Gegebenenfalls kann man die Fällung durch Zugabe einer wässrigen, vorzugsweise gesättigten Kaliumchlorid- Lösung vervollständigen.

Sonstige Methoden zur Isolierung der durch Oxidation erhaltenen Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) sind dem Fachmann im allgemeinen bekannt.

In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 10- 90%, bevorzugt 20-50% der einzusetzenden Salpetersäure vorgelegt und aufgeheizt, und dann werden simultan aber getrennt das Edukt und die restliche Salpetersäure in den Reaktor eindosiert.

Weiterhin kann es von Vorteil sein, zur vorgelegten Salpetersäure Substanzen hinzuzufügen, die NO, freisetzen oder beinhalten, wie z. B. Alkali-oder Erdalkali- nitrite, salpetrige Säure oder konzentrierte rotbraune Salpetersäure. Hierdurch kann man die benötigte Reaktionstemperatur herabsetzen und damit das Gefahrenpotential weiter vermindern.

Das Edukt der allgemeinen Formel (II) kann entweder als Schmelze oder gelöst in einem Lösungsmittel in das Salpetersäure-Reaktionsgemisch zudosiert werden. Als Lösungsmittel sind schwer bzw. nicht oxidierbare Flüssigkeiten geeignet, die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inert gegenüber Salpetersäure sind, bevorzugt Was- ser, Nitrobenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol oder Methylenchlorid. Leichtsiedende Lösungs- mittel wie Methylenchlorid werden mit dem NOx-Strom aus dem Reaktor transportiert.

Bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der allgemei- nen Formel (II) und insbesondere die Nitro-sulfo-toluole als 20-70% ige, bevorzugt als 30-55% ige wässrige Lösung in die Salpetersäure zudosiert.

DTA-Untersuchungen der Reaktionsgemische des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Oxidation der Nitro-verbindungen der allgemeinen Formel (II) ergaben keine Anhalts- punkte für ein sicherheitstechnisches Gefährdungspotential ; geringfügig exotherme Reaktionen werden im Fall der vorliegenden Reaktionsgemische erst bei Temperaturen im Bereich von 260-370°C beobachtet. Dies ist ein sicherheitstechnisch erheblicher Vorteil gegenüber dem nächstliegenden Verfahren des Standes der Technik mit umge- kehrter Durchführung, d. h. der Vorlage von z. B. 4-Nitro-toluol-sulfonsäure und anschließender Zudosierung von Salpetersäure. DTA-Untersuchungen solcher Reak- tionsgemische zeigen, dass erste exotherme Zersetzungsreaktionen bereits bei 175°C einsetzen und oberhalb von 250°C die weitere Zersetzung ganz massiv verläuft.

Beispiele : Beispiel 1 (Vergleich) In einem 11 Tantalautoklaven mit Rührer, Rückflußkühler und einem aufgesetztem und auf 5 bar eingestelltem Druckhalteventil werden 108,6 g wasserfeuchte 4-Nitro- toluol-2-sulfonsäure (0,39 mol) in 120 g Wasser suspendiert und auf 140 °C erhitzt.

Dabei baut sich ein Druck von ca. 3,6 bar auf. Nach Erreichen dieser Temperatur werden 180 g 70 Gew.-% ige Salpetersäure innerhalb von 5 h in den Autoklaven ein- gepumpt. Der Druck steigt auf Grund der Nox-Entwicklung bis auf die vorgegebenen 5 bar an, nach Überschreiten dieses Druckes werden die entstandenen Stickoxide abgeblasen. Nach beendeter Salpetersäuredosierung wird noch 12 h bei 140 °C nach- gerührt. In den letzten Stunden der Nachrührzeit sinkt der Druck wieder unter 5 bar ab und der Abgasstrom versiegt. Nachdem der Autoklav auf Raumtemperatur abge- kühlt ist, wird entspannt und die restlichen Stickoxide mit Stickstoff verdrängt. Der Autoklaveninhalt wird in einen Kolben mit Rührer überführt, und es werden 150 g einer kalt gesättigten wässrigen KCl-Lösung zugegeben. Die 4-Nitro-2-sulfobenzoe- säure fällt als Kaliumsalz aus, wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.

Es werden 96 g Kaliumsalz-monohydrat der 4-Nitro-2-sulfobenzoesäure mit einem Gehalt von 97 % (HPLC) isoliert, entsprechend einer Ausbeute von 78,5% bezogen auf die eingesetzte 4-Nitro-toluol-2-sulfonsäure.

In Tabelle 1 ist die Edukt-Konzentration im Reaktionsgemisch in Abhängigkeit von der Reaktionszeit dargestellt.

Beispiel 2 (Vergleich) In der in Beispiel 1 beschriebenen Apparatur werden 108,6 g wasserfeuchte 4-Nitro- toluol-2-sulfonsäure (0,39 mol) in 120 g Wasser suspendiert und auf 160 °C erhitzt.

Dabei baut sich ein Druck von ca. 6,1 bar auf. Nach Erreichen der Temperatur werden 180 g 70 gew. % ige Salpetersäure innerhalb von 4 h in den Autoklaven eingepumpt.

Der Druck steigt auf Grund der NOX Entwicklung bis auf die vorgegebenen 9 bar an, nach Überschreiten diesen Druckes werden die entstandenen Stickoxide abgeblasen.

Nach beendeter Salpetersäuredosierung wird noch l h bei 160 °C nachgerührt. In den letzten Stunden der Nachrührzeit sinkt der Druck wieder unter 9 bar ab und der Abgasstrom versiegt.

Die Aufarbeitung erfolgt analog zu Beispiel 1, und es werden 92,4 g Kaliumsalz- monohydrat der 4-Nitro-2-sulfobenzoesäure mit einem Gehalt von 97 % (HPLC) isoliert, entsprechend einer Ausbeute von 75,6%, bezogen auf die eingesetzte 4- Nitro-toluol-2-sulfonsäure.

In Tabelle 1 ist die Edukt-Konzentration im Reaktionsgemisch in Abhängigkeit von der Reaktionszeit dargestellt.

Beispiel 3 581,5 g 65% ige Salpetersäure werden in einem Stahl-Email-Autoklav auf 160°C erhitzt. Dann werden 684,8 g einer 31,7% igen 4-Nitrotoluol-2-sulfonsäure-Lösung über 10 Stunden zudosiert. Der Innendruck wird auf 12 bar gehalten. Anschließend läßt man 6 h bei dieser Temperatur nachrühren. Der Ansatz wird mit 150 g Wasser in eine Vorlage überführt, und man läßt über 2h bei 60 °C 389,5 g einer 50% igen Kaliumhydroxid-Lösung zutropfen. Nach 2 stündigem Nachrühren wird der Ansatz filtriert. Der Niederschlag wird anschließend zweimal mit je zur Hälfte 150 g Eis- Wasser gewaschen. Das Produkt wird bei 50-80°C und 50-100 mbar getrocknet, wodurch 273,8 g Produkt erhalten werden, welches 99,1 % ig an 4-Nitro-2-sulfo- benzoesäure Mono-Kaliumsalz und 0,3% ig an Edukt ist, bei einem Gehalt an Wasser und Kaliumnitrat von in der Summe ca. 0,6 %. Die Ausbeute beträgt somit 94 % der Theorie, bezogen auf die eingesetzte 4-Nitrotoluol-2-sulfonsäure.

In Tabelle 1 ist die Edukt-Konzentration im Reaktionsgemisch in Abhängigkeit von der Reaktionszeit dargestellt.

Beispiel 4 581,5 g 65% ige Salpetersäure werden in einem Stahl-Email-Autoklav auf 140°C erhitzt. Dann werden 684,8 g einer 31,7% igen 4-Nitrotoluol-2-sulfonsäure-Lösung über 10 Stunden zudosiert. Der Innendruck wird auf 12 bar gehalten. Anschließend läßt man 6 h bei dieser Temperatur nachrühren.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält ein Produkt, dass einen Restgehalt von 2% an 4-Nitrotoluol-2-sulfonsäure- Kaliumsalz enthält. Die Ausbeute an 4-Nitro-2-sulfobenzoesäure Mono-Kaliumsalz beträgt ca. 91 % der Theorie, bezogen auf die eingesetzte 4-Nitrotoluol-2-sulfonsäure.

In Tabelle 1 ist die Edukt-Konzentration im Reaktionsgemisch in Abhängigkeit von der Reaktionszeit dargestellt. Die etwas niedrigere Temperatur als in Beispiel 3 führt zu stationären Konzentrationen des Eduktes unterhalb von 5 Gew.-%. Dieser Wert kann verringert werden, indem man der Salpetersäure vor der Reaktion 0,01 mol Natrium- nitrit zufügt (Beispiel 5).

Beispiel 5 581,5 g 65% ige Salpetersäure werden mit 690 mg (0,01 mol) Natriumnitrit versetzt und in einem Stahl-Email-Autoklav auf 140°C erhitzt. Dann werden 684,8 g einer 31,7% igen 4-Nitrotoluol-2-sulfonsäure-Lösung über 10 Stunden zudosiert. Der Innen- druck wird auf 12 bar gehalten. Anschließend läßt man 6 h bei dieser Temperatur nachrühren.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben, und man erhält ein Produkt, dass noch einen Restgehalt von 0,9 % 4-Nitro-toluol-sulfon-

säure-Kaliumsalz enthält. Die Ausbeute an 4-Nitro-2-sulfobenzoesäure Mono- Kaliumsalz beträgt ca. 93% der Theorie, bezogen auf die eingesetzte 4-Nitrotoluol-2- sulfonsäure.

In Tabelle 1 ist die Edukt-Konzentration im Reaktionsgemisch in Abhängigkeit von der Reaktionszeit dargestellt. Die stationären Konzentrationen des Eduktes während der Reaktion überschreitet zu keinem Zeitpunkt 3 %.

Tabellel : Edukt-Konzentration im Reaktionsgemisch in Abhängigkeit von der Reaktionszeit Beispiel Zeit Gehalt Edukt in Lösung [Stunden] [Gew.-%] 1 (Vergleich) 0 37 2,5 13 5 5 170, 7 2 (Vergleich) 37 2 11 4 3 5 0, 8 3 3, 3 0, 48 6, 7 1, 31 10 2, 11 14 0, 14 4 2 4, 65 43, 69 63 8 3, 5 g3,5 10 3, 6 16 0, 64 5 2 2, 62 4 2, 06 6 2, 38 8 2, 55 10 2, 83 16 0, 22