ESQUIZOFRENIA.

La presente invención está relacionada con un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de disolución rápida oral en la forma de comprimidos que comprende la forma I de olanzapina. La olanzapina es un agente antipsicótico, utilizado para el tratamiento de la esquizofrenia. Fue descrita en la patente US 5.229.382, posteriormente se revelaron diversas modificaciones cristalinas de la olanzapina, lo que incluye algunas formas hidratadas o solvatadas que son estables en condición ambiente.

Se conocen ciertos procedimientos para preparar composiciones que contienen olanzapina, como los descritos en las patentes norteamericanas US 5.229.382, US 5.919.485 y EP0733367, que llevan a la obtención de diversas formas farmacéuticas, tales como comprimidos, cápsulas, polvo liofilizado para reconstitución en solvente acuoso, inyectable de liberación controlada para aplicación intramuscular.

En la patente EP0733367B1 se describe una composición oral sólida que comprende olanzapina como ingrediente activo, preferentemente la forma II de olanzapina, mezclada íntimamente con un agente de carga, un aglutinante, un disgregante, un aglutinante seco para proporcionar friabilidad adecuada, y un lubricante, donde dicha formulación está recubierta con un polímero. La cubierta con ciertos polímeros tiene como objetivo proporcionar uniformidad y estabilidad física, además de prevenir eficazmente el fenómeno de cambio de color no deseable de la formulación. Se menciona que la olanzapina tiende a ser metaestable, a sufrir cambio de color farmacéuticamente no deseado y requiere tratamientos para asegurar la homogeneidad de la formulación sólida final. El cambio de color puede ocurrir cuando se pone en contacto con ciertos excipientes que incluyen las mezclas en polvo. Se señala que las condiciones del aire ambiental, temperaturas i elevadas y ambientes húmedos agravan el problema de decoloración. La forma II de olanzapina utilizada por esos inventores corresponde a la forma anhidra que según lo señalado por ellos es la forma más estable de la olanzapina. Aun así se señala que esta olanzapina puede formar una forma cristalina no deseada en presencia de ciertos disolventes o excipientes. Los inventores de la patente EP0733367 creen que un procedimiento de compresión directa de la mezcla seca o procedimientos granulados secos para preparar las formulaciones orales sólidas, son procedimientos que crearán un mayor riesgo de que se produzca una mala uniformidad de la dosis. Debido a la naturaleza potente de la olanzapina, es necesaria una uniformidad de dosis constante. El procedimiento descrito en la patente EP0733367 comprende las etapas de granulación húmeda, secado, mezclado con excipientes adicionales y compresión. Los inventores han descubierto y así lo describen en la patente europea, que una granulación húmeda acuosa con alta cizalla con secado en lecho fluido, es el procedimiento más eficaz para preparar formulaciones de olanzapina orales estables farmacéuticamente apropiadas.

En la patente EP1558219 se describe un procedimiento para preparar comprimidos por compresión directa de una mezcla de los componentes sin la adición de un solvente. Se menciona que con dicho procedimiento fue posible obtener comprimidos estables y que tienen uniformidad de dosis, a diferencia de lo esperado por los antecedentes descritos respecto a la inestabilidad de la olanzapina. Para esto fue necesario seleccionar determinados excipientes y excluir otros. Así describen una formulación con dos ingredientes elementales que son un monosacárido y/o oligosacárido y un polisacárido en una concentración total de 70 a 90%. Se indica que el oligosacárido no debe ser celulosa microcristalina por sus características higroscópicas, lo que disminuye la estabilidad de la olanzapina. Muestran un ejemplo de referencia de una composición farmacéutica que comprende celulosa microcristalina y en condiciones de ensayo a 40°C y 75% de humedad relativa en un mes, expuesto al ambiente se formaron un 3,4% de sustancias relacionadas, lo que es inaceptable para una formulación farmacéutica. En cambio los resultados obtenidos según la formulación descrita en la patente EP 1558219 arrojó valores de hasta un 1 ,63% y 0,35% de sustancias relacionadas, en los dos ejemplos mostrados, respectivamente.

En la publicación WO 2003/086361 se describen comprimidos de dispersión rápida oral que contienen olanzapina y que se preparan por granulación húmeda. Se señala que también es posible obtenerlos por compresión directa sin la adición de solventes, pero no se demuestra su estabilidad ni uniformidad de dosis.

No se ha descrito una formulación farmacéutica que comprenda específicamente la forma I de olanzapina y en la que se haya demostrado la estabilidad de la presentación en el tiempo y su uniformidad de dosis.

Los comprimidos de disolución oral rápida son una excelente forma farmacéutica para administrar a los pacientes con psicosis u otros desórdenes mentales que requieren olanzapina en su tratamiento, puesto que se evita la ingesta de agua, un problema adicional en la administración de los medicamentos a estos pacientes. Los comprimidos de disolución rápida se disuelven en la saliva inmediatamente luego de ser administrados, por lo que el medicamento puede ser ingerido sin la necesidad del suministro de agua.

Existe la necesidad de proveer un procedimiento de preparación de comprimidos de disolución bucal rápida que contengan como principio activo la forma I de olanzapina, donde dicho procedimiento sea de fácil manufactura y que a su vez proporcione comprimidos de calidad, estables y que entreguen una apropiada uniformidad de dosis, y donde dicho procedimiento no tenga la necesidad de utilizar etapas de recubrimiento para asegurar la calidad del producto final.

Sorprendentemente se ha encontrado que con el procedimiento descrito en la presente invención que emplea cinco etapas simples, que incluyen procesos de tamizado, mezcla y compresión final, y se utiliza como ingredientes esenciales un superdesintegrante y lactosa monohidrato, se obtienen comprimidos de disolución rápida que son estables y con una demostrada uniformidad de dosis. De una manera sorprendente, los inventores de la presente invención han encontrado que es posible preparar comprimidos de disolución rápida oral que contienen celulosa microcristalina, manitol y lactosa como ingredientes de carga y contienen crospovidona como superdesintegrante en una concentración menor o igual al 3%, mediante un procedimiento de granulación en seco y compresión directa de todos los ingredientes.

Con el procedimiento aquí descrito se obtienen comprimidos de disolución rápida oral que son estables y tienen uniformidad de dosis, contrario a lo descrito en el arte previo donde se señala que no se debe utilizar celulosa microcristalina debido a sus características higroscópicas, puesto que al absorber agua aumenta la inestabilidad de la olanzapina. En este caso se utiliza la forma I de olanzapina y junto con el procedimiento y excipientes utilizados, se obtiene un producto final estable que garantiza las dosis requeridas a los pacientes.

En la presente invención se utiliza crospovidona como un superdesintegrante, en concentraciones iguales o menores al 3%.

En la presente invención "comprimidos de disolución rápida oral" se refiere a comprimidos que se dispersan en agua dentro de 30 segundos, preferiblemente dentro de 10 segundos y más preferiblemente dentro de 5 segundos o menos, de acuerdo a lo especificado en la Farmacopea de los Estados Unidos para una forma de dosificación de disolución rápida.

La forma I de olanzapina presenta un patrón de difracción en polvo de rayos X como se indica a continuación, donde d representa el espacio interplanar. Se utilizó un difractómetro de rayos-X Siemens 5000.

Tabla 1 .- Patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma I de olanzapina utilizada en la presente invención. Angulo Distancia Intensidad Intensidad interplanar (d)

2-theta Amstrong (A) Cps %

9.6542 580.00 74.456 8.3345 128.00 16.436 8.0252 169.00 21 .696 6.7546 130.00 16.696 6.2556 70.00 8.997 5.8330 33.00 4.243 5.4994 44.00 5.657 4.91 13 96.00 12.323 4.7682 779.00 100.000 4.6768 370.00 47.501 4.5669 262.00 33.639 4.4804 270.00 34.662 4.1909 187.00 24.019 4.0461 276.00 35.430 3.7889 82.00 10.532 3.7213 158.00 20.285 3.6635 282.00 36.202 3.5488 76.00 9.768 3.4704 107.00 13.747 3.3120 66.00 8.477 3.2159 73.00 9.377 3.0830 87.00 1 1 .177 2.9306 48.00 6.167 2.8016 58.00 7.458 2.7365 63.00 8.090 2.5816 53.00 6.806 2.4483 61 .00 7.830 2.3150 61 .00 7.83 EJEMPLOS

Ejemplo 1

El procedimiento de la presente invención consiste en las siguientes etapas, donde cada uno de los porcentajes de los ingredientes indicados está expresado respecto al peso total de la composición farmacéutica o producto final: a) Tamizar por granuladora en malla C-0,7 los siguientes ingredientes en el orden indicado:

Olanzapina forma I (2,0% a 8,0%)

Crospovidona (2,5% a 3,0%)

Lactosa spried dried monohidrato (8,0% a 10,0%)

Celulosa microcristalina (24,0% a 26,0%) b) Tamizar manualmente en malla N ° 60 los siguientes ingredientes, adicionando una porción de la mezcla anterior:

Colorante 10 D&C amarillo 10 u Oxido rojo de hierro (0,5% a 0,8%)

Dióxido de silicio coloidal (0,8% a 1 ,0%)

Posteriormente incorporar a un mezclador en "V" junto con el resto de la mezcla del paso a) y mezclar por 20 minutos. c) Tamizar por granuladora los siguientes ingredientes e incorporarlos al paso anterior b) y mezclar por 20 minutos:

Sucralosa polvo (0,8% a 1 ,2%)

Esencia de plátano polvo (4,0% a 6,0%)

Manitol polvo (44,0% a 48,0%) d) Tamizar manualmente por malla N ° 60 los siguientes ingredientes:

Talco (3,2% a 4,8%)

Estearato de magnesio (0,8% a 1 ,0%) Luego agregar al mezclador en "V" que contiene los ingredientes del paso anterior y mezclar por 5 minutos. e) Con la mezcla completa iniciar proceso de compresión, ajustando peso y dureza de los comprimidos de acuerdo a las siguientes especificaciones:

• Para los comprimidos que contienen 2,0% a 3,5% en peso del principio activo, respecto al peso total de la composición:

Peso: 250,0 mg ± 10,0%

Dureza: 2 a 10 Kp

· Para los comprimidos que contienen más de 3% a 8% en peso del principio activo, respecto al peso total de la composición:

Peso: 250 mg ± 5,0%

Dureza: 4 a 8 Kp De acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , se obtienen comprimidos de disolución rápida oral que comprenden los ingredientes listados en la Tabla 2 en las concentraciones indicadas, las que están expresadas en % en peso respecto al peso total del comprimido. Tabla 2.- Ingredientes de los comprimidos de disolución rápida oral que se obtienen con el procedimiento del Ejemplo 1.

Dióxido de silicio coloidal 0,8 - 1 ,0

Estearato de magnesio 0,8 - 1 ,0

Peso total comprimido en mg 250

Ejemplo 2

De acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 se preparó la siguiente composición farmacéutica en la forma de comprimidos de disolución rápida oral, donde todos los porcentajes están expresados en peso respecto al peso total de la composición:

Olanzapina forma I 4,0%

Manitol polvo 44,8%

Celulosa microcristalina 24,8%

Lactosa spray dried monohidrato 10,0%

Crospovidona 3,0%

Oxido de hierro, rojo 0,7%

Esencia de plátano 6,0%

Sucralosa 1 ,0%

Talco 4,0%

Dióxido de silicio coloidal 1 ,0%

Estearato de magnesio 0,5%

Los comprimidos de disolución rápida oral obtenidos según la composición descrita en el Ejemplo 2 fueron almacenados desde su elaboración en sus envases definitivos, en la condición de 40 ^ ± 2 ^< C y 75% ± 5% de humedad relativa (CONDICION 1 ) y en condición ambiente de 30°C ± 2 ^< C y 65% ± 5% de humedad relativa (CONDICION 2). Se tomaron muestras al tiempo cero (T0), a los 30 días (T30), a los 60 días (T60), a los 90 días (T90) y a los 180 días (T180), y se realizaron los análisis correspondientes.

Resultados obtenidos

Uniformidad de contenido:

CONDICION 1 : • Muestras: 10,0 mg/comprimido con un intervalo de 93,5% a 102,0%, CV: 1 ,86%.

• Especificaciones: 8,5 - 1 1 ,5 mg/comprimido (85% - 1 15%), n=10, CV < 6,0%.

En consecuencia, los comprimidos obtenidos cumplen con la especificación en la Uniformidad de contenido.

CONDICION 2:

• Muestras: 9,5mg/comprimido con un intervalo de 90,4% a 99,3%, CV: 2,5%. · Especificaciones: 8,5 - 1 1 ,5 mg/comprimido (85% - 1 15%), n=10, CV <

6,0%

En consecuencia, los comprimidos obtenidos cumplen con la especificación en la Uniformidad de contenido. Sustancias relacionadas:

CONDICION 1 :

• Muestras a T60. Individuales: 0,02% a 0,03%; Totales: 0,07% a 0,1 %

• Especificaciones. Individuales: no mayor a 0,5%; Totales: no mayor a 2% En consecuencia, los comprimidos obtenidos cumplen con la especificación en el contenido de sustancias relacionadas.

CONDICION 2:

• Muestras a T60. Individuales: 0,0%; Totales: 0,0

• Especificaciones. Individuales: no mayor a 0,5%; Totales: no mayor a 2% En consecuencia, los comprimidos obtenidos cumplen con la especificación en el contenido de sustancias relacionadas.