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Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR PRODUCING TETRAHYDROPYRAN DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2006/125527
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for producing tetrahydropyran derivatives, to said tetrahydropyran derivatives and to the use of said tetrahydropyran derivative for producing other tetrahydropyran derivatives. The invention relates in particular to producing halogenated tetrahydropyran derivatives.

Inventors:
POETSCH EIKE (DE)
BINDER WERNER (DE)
KIRSCHBAUM MICHAEL (DE)
SCHAEFER RALF (DE)
BENSINGER DIETER (DE)
NOTHNAGEL GUENTHER (DE)
Application Number:
PCT/EP2006/004388
Publication Date:
November 30, 2006
Filing Date:
May 10, 2006
Export Citation:
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Assignee:
MERCK PATENT GMBH (DE)
POETSCH EIKE (DE)
BINDER WERNER (DE)
KIRSCHBAUM MICHAEL (DE)
SCHAEFER RALF (DE)
BENSINGER DIETER (DE)
NOTHNAGEL GUENTHER (DE)
International Classes:
C07D309/08; C07D309/28
Domestic Patent References:
WO2004106459A12004-12-09
Other References:
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HERAULT, VALENTIN ET AL: "New applications of 2,6-epoxy-4-hexen-1-ol", XP002392800, retrieved from STN Database accession no. 1965:90734
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 81, no. 9, 1974, Columbus, Ohio, US; abstract no. 49513f, P.I. KAZARYAN ET AL.: "Chloroalkylation of allylcarbinols as a general method for tetrahydropyran synthesis" page 377; XP002392797
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KAZARYAN, P. I. ET AL: "Chloroalkylation of allylcarbinols as a general method for tetrahydropyran synthesis", XP002392801, retrieved from STN Database accession no. 1974:449513
METZGER, JUERGEN O. ET AL: "Aluminum chloride-induced additions of formaldehyde to alkenes", BULLETIN DES SOCIETES CHIMIQUES BELGES , 103(7-8), 393-7 CODEN: BSCBAG; ISSN: 0037-9646, 1994, XP002392792
COPPI, LAURA ET AL: "Lewis acid-mediated condensation of alkenols and aldehydes. A selective synthesis of tetrahydropyrans and oxepanes", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY , 53(4), 911-13 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1988, XP002392793
LI, J. ET AL: "Synthesis of tetrahydropyran derivatives via a novel indium trichloride-mediated cross-cyclization between epoxides and homoallyl alcohols", TETRAHEDRON LETTERS , 42(5), 793-796 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 2001, XP002392794
MIRANDA, PEDRO O. ET AL: "Iron(III)-Catalyzed Prins-Type Cyclization Using Homopropargylic Alcohol: A Method for the Synthesis of 2-Alkyl-4-halo-5,6-dihydro-2H- pyrans", ORGANIC LETTERS , 5(11), 1979-1982 CODEN: ORLEF7; ISSN: 1523-7060, 2003, XP002392795
HANSCHKE, ERNST: "The Prins reaction. III. The reaction of allylcarbinol with aldehydes and ketones", CHEMISCHE BERICHTE , 88, 1053-61 CODEN: CHBEAM; ISSN: 0009-2940, 1955, XP009002590
Attorney, Agent or Firm:
MERCK PATENT GMBH (Darmstadt, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran Derivaten der Formel I dadurch gekennzeichnet, dass in einem Reaktionsschritt ein Homoallylalkohol der Formel Il mit einem Aldehyd der Formel III oder einem Acetal oder Hydrat davon in Gegenwart wenigstens einer LewisSäure, die wenigstens ein Chlor, Brom oder lodatom enthält, und/oder einer BrönstedSäure, die wenigstens ein Chlorid, Bromid oder lodidion enthält, umgesetzt wird, wobei in den Formeln I1 II beziehungsweise III, jeweils unabhängig, a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist; X1 Chlor, Brom oder lod ist; R1 H, Halogen, CN, einen unsubstituierten oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 CAtomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch C≡C, CH=CH, O, S, SO, SO2, COO oder OCO so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; R2 . H, Halogen, CN, NCS, NO2, OH, SF5, OAralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 CAtomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch C≡C, CH=CH, O, S, SO, SO2, CO, COO oder OCO so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; A1, A2, A3, A4, A5 und A6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für Z1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH2O, OCH2 bedeutet und, wenn A2 kein Cyclohexylen oder Cyclohexenylenring ist, auch CF2O bedeuten kann; Z2 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig voneinander eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH2O, OCH2, CF2O bedeuten, wobei die CF2OBrücke nicht über ihr OAtom direkt mit einem Cyclohexylen oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3 oder 4 sind; Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, Ci6Alkanyl, C26Alkenyl, C26Alkinyl, OCi6Alkanyl, OC26Alkenyl und OC26Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und W1 CH2, CF2 oder O bedeutet; wobei in dem Fall, dass a und b zugleich O sind, dann R1 nicht Wasserstoff bedeutet, und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich O sind, dann R1 und R2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl sind.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass wenistens eine LewisSäure verwendet wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die LewisSäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die Verbindungen der Formeln M(X1)n und R3M(X1)n1 umfasst, wobei M B, AI, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au und Bi bedeutet; X1 Cl, Br oder I bedeutet; R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3,.
4. oder.
5. st und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.
6. 4 Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die LewisSäure in einer Menge von etwa 25 mol% bis etwa 300 mol%, jeweils bezogen auf den eingesetzten Homoallylalkohol der Formel II, und bevorzugt in einer Menge von etwa 50 mol% bis etwa 200 mol% eingesetzt wird.
7. 5 Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die BrönstedSäure Bromwasserstoffsäure ist.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch aus wenigstens einer LewisSäure und wenigstens einer BrönstedSäure eingesetzt wird.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die LewisSäure in dem Gemisch in einer Menge von 0,1 bis 20 mol%, bevorzugt 0,25 bis 10 mol%, jeweils bezogen auf den eingesetzten Homoallylalkohol der Formel II, eingesetzt wird.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 Brom ist.
11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in 2,5Position je einen Substituenten außer Wasserstoff trägt und diese Substituenten zueinander transkonfiguriert sind.
12. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass (a + b+ c + d + e + f) > 1 , insbesondere 1 , 2 oder 3, ist.
13. Verbindung der Formel I wobei a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander, 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist; X1 Chlor, Brom oder lod ist; R1 H, Halogen, CN, einen unsubstituierten oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 CAtomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch C≡C, CH=CH, O, S, SO, SO2, COO oder OCO so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; R2 H, Halogen, CN1 NCS1 NO2, OH, SF5, OAralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 CAtomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch C≡C, CH=CH, O, S, SO, SO2, CO, COO oder OCO so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind; A1, A2, A3, A4, A5 und A6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für Z1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH2O, OCH2 bedeutet und, wenn A2 kein Cyclohexylen oder Cyclohexenylenring ist, auch CF2O bedeuten kann; Z2 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Z3, Z4, Z5 und Z6 unabhängig voneinander eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH2O, OCH2, CF2O bedeuten, wobei die CF2OBrücke nicht über ihr OAtom direkt mit einem Cyclohexylen oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3 oder 4 sind; Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 und Y6 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, CreAlkanyl, C26Alkenyl, C26Alkinyl, OCi6Alkanyl, OC26Alkenyl und OC26Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und W1 CH2, CF2 oder O bedeutet; wobei in dem Fall, dass a und b 0 sind, dann R1 kein H bedeutet; und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich 0 sind, dann R1 und R2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl bedeuten.
14. Verbindung gemäß dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die drei Substituenten des Tetrahydropyran Derivats der Formel I alle äquatorial angeordnet sind.
15. Verbindung gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass (a + b + c + d + e + f) ≥ 1 , insbesondere 1 , 2 oder 3, ist.
16. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetrahydropyran Derivat der Formel I einer reduktiven Eliminierung zu einem TetrahydropyranDerivat der Formel IV unterworfen wird R1+A^H^A2Z24F(Λfz3A3^Z4A^Z5A^Z6A4rR IV wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig wie in Anspruch 1 definiert sind.
17. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Eliminierung mit einem OrganoZinnhydrid oder einem OrganoSiliciumReagenz ausgeführt wird.
18. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 Brom ist und die reduktive Eliminierung eine debromierende Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators und einer Base ist.
19. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetrahydropyran Derivat der Formel I einer Dehydrohalogenierung zu einem DihydropyranDerivat insbesondere der Formeln Va und/oder Vb unterworfen wird: R+ALZ^A^Z^^^ Z^^Z^^Z^^Z^+R2 Vb wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig wie in Anspruch 1 definiert sind.
20. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das gemäß dem vorangehenden Anspruch gebildete DihydropyranDerivat zu einer Verbindung der Formel IV, die wie in Anspruch 14 definiert ist, hydriert wird.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens einen Verfahrensschritt gemäß Anspruch 1 umfasst, wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 in den Formeln I, II, III und IV jeweils unabhängig definiert sind.
Description:
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran- Derivaten, diese Tetrahydropyran-Derivate und die Verwendung dieser Tetrahydropyran-Derivate zur Herstellung weiterer Tetrahydropyran-

Derivate. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten.

Verbindungen, die als einen zentralen Bestandteil des Moleküls einen Tetrahydropyran-Ring aufweisen, spielen eine bedeutende Rolle in der organischen Chemie, etwa als Inhaltsstoffe von natürlichen oder synthetischen Aromastoffen, von Arzneimitteln oder mesogenen bzw. flüssigkristallinen Verbindungen oder als Vorstufen zur Synthese dieser nützlichen Substanzen.

Von besonderem Interesse sind dabei mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate, welche in 2- und/oder 5-Position geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe und/oder Ringsysteme aufweisen, da sie einige, für die Verwendung in flüssigkristallinen Medien vorteil- hafte elektrooptische und weitere physikalische Eigenschaften besitzen. Daher besteht grundsätzlich Bedarf für möglichst einfache und effiziente Syntheseverfahren, welche außerdem einen Zugang zu verschiedenen 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivaten in großer struktureller Vielfalt eröffnen.

Zwei derartige Syntheseverfahren beruhen auf der Anwendung von sogenannten Olefin-Metathese-Reaktionen unter Metall-Alkyliden-Komplex- Katalyse. Mit Hilfe dieser Verfahren sind 2,5-disubstituierte Dihydropyran- Derivate entweder durch eine ringschließende Kreuzmetathese (DE 10 2004 021338 A1 ) oder durch eine Eninmetathese und gegebenenfalls eine weitere Kreuzmetathese (DE 10 2004 022891 A1 ) zugänglich, jeweils in Gegenwart eines geeigneten Metall-Carben-Komplexes (Metall-Alkyliden- Komplexes) (z.B. Grubbs-I- oder Grubbs-Il-Katalysator oder verwandte Katalysatoren; siehe u.a. WO 96/04289; WO 97/06185; T.M. Tmka et al., Acc. Chem. Res. 2001 , 34, 18; S.K. Armstrong, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I (1998), 371 ; J. Renaud et al. Angew. Chem. (2000), 112, 3231).

Beide Verfahren sind in Schema 1 a beziehungsweise Schema 1 b skizziert, wobei "Rest 1 " und "Rest 2 " jeweils für geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe beziehungsweise Ringsysteme stehen. Aus den zugänglichen Dihydropyranen können dann mittels (katalytischer) Hydrierung auch die gewünschten 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivate hergestellt werden.

Schema 1a. Cy = Cyclohexyl.

H u=(

Ph

H

Rest- Λ (PCy 3 ) 2 CI 2 Ru=^

Ph

Schema 1b.

Allerdings sind diese beiden Syntheseverfahren wegen des hohen Preises der einzusetzenden Metall-Alkyliden-Komplexe teuer, so dass preiswertere Verfahren wünschenswert erscheinen.

J.O. Metzger und U. Biermann, Bull. Soc. BeIg. (1994), 103, 393-397, beschreiben die Aluminiumchlorid-induzierte Addition von Formaldehyd an substituierte Alkene unter Bildung von 4-Chlor-substituierten Tetrahydro- pyran-Derivaten, welche anschließend in die korrespondierenden halogenfreien Tetrahydropyran-Derivate überführt werden können. Sie offenbaren ein einziges Beispiel der Synthese eines 4-Chlor-Tetrahydro- pyran-Derivats mit zwei Substituenten in 2- beziehungsweise 5-Position, welches als Ausgangsverbindung einen Homoallylalkohol benötigt, der diese beiden Substituenten trägt. Diese Synthese besitzt jedoch geringe Konvergenz und Divergenz, und die Verwendung eines disubstituierten Homoallylalkohols gestattet lediglich die Herstellung von Vorstufen von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivaten mit nur sehr beschränkter struktureller Breite.

E. Hanschke, Chem. Ber. (1955) 88, 1053-61 , beschreibt die Umsetzung von unsubstituiertem Homoallylalkohol mit Formaldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoffen und mit unsubstituierten C- M -Alkanylaldehyden sowie mit Crotylaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoff unter erhöhtem Druck, wobei die für die weitere Umsetzung erwünschten 4- Halogen-substituierten Tetrahydropyran-Derivate nur unselektiv in geringen Ausbeuten neben weiteren Produkten erhalten werden.

J. S. Yadav et al., Synth. Comm. (2002), 32, 1803-1808 beschreiben eine Cyclisierung von Benzaldehydderivaten mit (I-Aryl)-Allylalkoholen. Die resultierenden 4-Chlor-Tetrahydropyrane sind nicht in der gewünschten Art und Weise substituiert. In 3- und 5- Position sind die Produkte unsubstituiert. Als Reagenz wird das Chlorid von Bismut(lll) im Zusammenwirken mit Mikrowellen in Abwesenheit von Lösungsmitteln vorgeschlagen, aber keine Bromide oder lodide.

Es besteht daher die Aufgabe, ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten anzugeben, welche ihrerseits

- A -

als Ausgangsverbindungen für die Synthese (weiterer) mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner 2,5-disubstituierter Tetrahydropyran- Derivate dienen können. Die Tetrahydropyran-Derivate sollen außerdem schon in der Herstellung ganz oder teilweise die gewünschte trans- Stereochemie aufweisen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Homoallylalkohol der Formel Il

mit einem Aldehyd der Formel III oder dessen Acetal oder Hydrat

in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, und/oder einer Brönsted-Säure, die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidion enthält, umgesetzt wird, wobei in den Formeln I, Il beziehungsweise III a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist; X 1 Chlor, Brom oder lod ist;

R 1 H, Halogen, -CN, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH 2 -Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C=C-, -CH=CH-, -O-, -S-,

-SO-, -SO 2 -, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können,

dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;

R 2 H, Halogen, -CN, -NCS, -NO 2 , -OH, -SF 5 , -O-Aralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH 2 -Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;

A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 und A 6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für

Z 1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH 2 O-, -OCH 2 - bedeutet und, wenn A 2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF 2 O- bedeuten kann; eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Z 3 , Z 4 , Z 5 und Z 6 unabhängig voneinander eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH 2 O-, -OCH 2 -, -CF 2 O- bedeuten, wobei die -CF 2 O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem

Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4 sind;

Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 und Y 6 unabhängig voneinander H 1 Halogen, -CN 1

Ci- 6 -Alkanyl, C 2 - 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, -OC r6 -Alkanyl, -OC 2-6 -Alkenyl und -OC 2 - 6 -Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; bevorzugt H oder F; und

W 1 -CH 2 -, -CF 2 - oder -O- bedeutet; wobei in dem Fall, dass a und b zugleich O sind, dann R 1 nicht Wasserstoff bedeutet, und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich O sind, dann R 1 und R 2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl sind.

Bevorzugt ist R 1 kein Wasserstoff, Halogen oder CN wenn (a + b) = 0 ist. Bevorzugt ist R 2 keine Gruppe H, Halogen, -CN, -NCS, -NO 2 , -OH, -SF 5 , -O-Aralkyl oder Alkoxy, wenn (c + d + e + f) = O ist.

Der Einfachheit halber erfolgt in der vorliegenden Beschreibung die Nummerierung der Tetrahydropyran-Ringpositionen in Formel I - soweit nichts anderes ausdrücklich angegeben - wie folgt:

Das erfindungsgemäße Verfahren macht die halogenierten Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mit Hilfe gut zugänglicher und preiswerter Reagenzien in einfacher Weise, guten Ausbeuten und hoher Chemo- und Stereoselektivität verfügbar. Diese Tetrahydropyran-Derivate

der Formel I können ihrerseits verwendet werden, weitere mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, oder in Gegenwart wenigstens einer Brönsted-Säure (Protonensäure), die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidanion enthält, oder in Gegenwart eines Gemischs wenigstens einer wie oben definierten Lewis- Säure und wenigstens einer wie oben definierten Brönsted-Säure ausgeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter

Verwendung einer oder mehrerer verschiedener Lewis- und/oder Brönsted- Säuren durchgeführt werden, wobei es bevorzugt ist, nicht mehr als drei verschiedene Säuren einzusetzen. Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren lediglich eine Lewis-Säure oder eine Brönsted-Säure oder ein Gemisch aus einer Lewis-Säure und einer

Brönsted-Säure eingesetzt. Soweit voranstehend und nachfolgend von "der Säure" die Rede ist, ist damit - sofern nichts abweichendes angegeben - sowohl die Verwendung einer einzigen Säure als auch mehrerer verschiedener Säuren gemeint. Bei Verwendung von mehr als einer Säure wird die Auswahl mehrerer Säuren nicht besonders beschränkt, sofern diese untereinander chemisch verträglich sind und keine unerwünschten Nebenreaktionen bewirken.

In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel Il mit dem Aldehyd der

Formel III in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält. Es ist bevorzugt, dass die Lewis-Säure neben gegebenenfalls vorhandenen Nicht-Halogen- Resten oder -Liganden jeweils nur eine Art dieser Halogenatome enthält, d.h. entweder nur Chloratome oder nur Bromatome oder nur lodatome. Der Halogensubstituent X 1 des Tetrahydropyran-Derivats der Formel I entspricht diesem Halogenatom der wenigstens einen Lewis-Säure. Ganz besonders bevorzugt enthält die Lewis-Säure Bromatome.

Bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure ausgewählt aus der

Gruppe, die Verbindungen der Formeln M(X 1 ) n und R 3 M(X 1 ) n-1 umfasst, wobei

M B, AI, Ga, In, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au und Bi bedeutet; X 1 Cl, Br oder I bedeutet;

R 3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10

Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.

Beispiele dieser Lewis-Säuren sind Di-iso-butylaluminiumchlorid sowie B'"(X 1 )3, AI'"(X 1 )3, Ga IM (X 1 ) 3 , In 111 CX 1 J 3 , Sn lv (X 1 ) 4 , Ti 1 V) 4 , Fe'"(X 1 ) 3 , Zn"(X 1 ) 2) Zr lv (X 1 ) 4 , NbV)s, Au'"(X 1 ) 3 und Bi'"(X 1 ) 3 mit X 1 gleich Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Chlor oder Brom und insbesondere Brom.

Die genaue Menge an einzusetzender Lewis-Säure kann in einem weiten Bereich variieren und hängt - vor allem was die zu verwendende Mindestmenge betrifft - unter anderem von der pro Molekül Lewis-Säure vorhandenen Anzahl an Halogenatomen X 1 ab. So können im Fall der Lewis-Säuren, deren Atom M die formale Oxidationszahl 4 (IV) aufweist, bereits 25 mol%, bezogen auf den umzusetzenden Homoallylalkohol der Formel II, ausreichen, um einen vollständigen Umsatz der Reaktionspartner zu gewährleisten. Im allgemeinen wird die Lewis-Säure in einer Menge von etwa 20 mol% bis etwa 300 mol%, bevorzugt in einer Menge von etwa 34 mol% bis etwa 250 mol% und besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 50 mol% bis etwa 200 mol% verwendet, wobei sich die Mengenangaben jeweils auf den Homoallylalkohol der Formel Il beziehen.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa -80°C und etwa +40 0 C, wobei die exakte Wahl der Reaktionstemperatur auch von der Natur der jeweils gewählten Lewis-Säure abhängt. So liegt der bevorzugte Temperaturbereich für Borhalogenide bei -70 bis -40°C, für AI-, In-, Sn- und Ti-Halogenide bei -5O 0 C bis 0 0 C und für Zn- und Bi-Halogenide bei O 0 C bis +40°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen

4 h und 24 h. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Lewis-Säure als Feststoff oder in Lösung zum dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel Il und des Aldehyds der Formel III hinzugegeben wird; alternativ kann auch die Lewis-Säure vorgelegt und dann beispielsweise nacheinander mit dem Aldehyd und dem Homoallylalkohol oder umgekehrt versetzt werden.

Besonders bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure eine Verbindung der Formel M(X 1 ) n , wobei M B, AI, Fe, Zn oder Bi, insbsesondere Bi, ist. X 1 steht insbesondere für Br. Insbesondere ist die Lewis-Säure AIBr 3 , ZnBr 2 oder BiBr 3 .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart einer Brönsted-Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodanion enthält. Beispiele dieser Brönsted-Säure sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und lodwasserstoff. Die Brönsted-Säure kann beispielsweise als Gas eingesetzt werden, welches in eine die weiteren Reaktionspartner des erfindungsgemäßen Verfahrens z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel enthaltende Mischung eingeleitet wird; alternativ ist auch die Verwendung einer die Brönsted-Säure enthaltenden Lösung möglich, zum Beispiel HBr in Eisessig. Als in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Brönsted-Säure ist Bromwasserstoff besonders bevorzugt. Die Brönsted-Säure wird - insbesondere wenn es sich um eine Halogenwasserstoff-Säure handelt - in stöchiometrischer oder überstöchiometrischer Menge (bezogen auf den Homoallylalkohol der Formel II) eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 350 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 225 mol% und insbesondere in einer Menge von nicht mehr als etwa 150 mol%.

Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Ausführungsform im allgemeinen zwischen etwa O 0 C und etwa +7O 0 C, bevorzugt zwischen etwa 10 0 C etwa 4O 0 C und besonders bevorzugt um Raumtemperatur (18-25°C). Die

Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt

zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen 4 h und 24 h und wird auch vom gewählten Lösungsmittel beeinflusst: In Eisessig beispielsweise verläuft die Umsetzung in der Regel schneller als in Wasser. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Brönsted-Säure als Lösung zu dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel Il und des Aldehyds der Formel III hinzugegeben wird; alternativ kann die Brönsted- Säure auch gasförmig eingeleitet werden.

in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel Il mit dem Aldehyd der Formel III in Gegenwart eines Gemischs aus wenigstens einer Lewis- Säure und wenigstens einer Brönsted-Säure ausgeführt. Diese Säuren sind so ausgewählt, dass sie chemisch miteinander kompatibel sind und nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen führen. Es ist vorteilhaft, wenn die Lewis-Säure das gleiche Halogenatom aufweist wie die Brönsted- Säure, d.h. dass beispielsweise neben Bromwasserstoff-Säure ein Lewis- Säure-Bromid der Formel M(Br) n eingesetzt wird. Bevorzugte Kombinationen sind HBr mit BiBr 3 oder AuBr 3 . Bei entsprechender Reaktionsführung (d.h. Reaktionstemperaturen zwischen etwa 0 0 C und etwa 5O 0 C und einem Molverhältnis von Brönsted-Säure zu Lewis-Säure von etwa 100 zu etwa 0,5 bis etwa 2) kann die Lewis-Säure ohne weiteres ein anderes Halogenatom enthalten als die Brönsted-Säure, wie zum Beispiel bei der Kombination von FeCI 3 mit HBr. Die erfindungsgemäß nach dieser Verfahrensvariante hergestellten Verbindungen der Formel I weisen dann als X 1 das Halogen der Brönsted-Säure auf, im genannten Beispiel mit FeCI 3 und HBr ist X 1 also Br.

Diese Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erlaubt es, im Vergleich zu der Ausführungsform, bei welcher nur eine oder mehrere Lewis-Säuren, aber keine Brönsted-Säure verwendet wird, eine deutlich geringere Menge an Lewis-Säure einzusetzen. Da in der Regel die verwendete Brönsted-Säure preiswerter ist als die Lewis-Säure, führt diese Verfahrensvariante zu geringeren Kosten. Zugleich gestattet die Verwendung der Lewis-Säure die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei milderen Bedingungen (insbesondere bei einer niedrigeren

Reaktionstemperatur) als sie bei ausschließlichem Einsatz einer Brönsted- Säure einzuhalten sind.

Grundsätzlich können Lewis-Säure und Brönsted-Säure in beliebigem Mengenverhältnis zueinander eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Lewis-Säure, bezogen auf die Brönsted-Säure, in einer Menge von etwa 0,1 mol% bis etwa 20 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 0,3 mol% bis etwa 10 mol% und insbesondere in einer Menge von etwa 0,5 mol% bis etwa 2 mol% eingesetzt wird. Dabei wird die Brönsted-Säure in bezug auf den Homoallylalkohol der Formel Il bevorzugt in wenigstens stöchiometrischen (ca. 100 mol%) bis überstöchio- metrischen (ca. 350 mol%) Mengen eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Ausführungsform der Erfindung im allgemeinen zwischen etwa -1O 0 C und etwa +70 0 C. Es ist bevorzugt, zunächst den Aldehyd der Formel III und den Homoallylalkohol der Formel Il in einem geeigneten Lösungsmittel vorzulegen und bei ca. -1O 0 C bis ca. +35 0 C mit der Lewis-Säure zu versetzen; anschließend wird - bevorzugt unter externer Kühlung - die Brönsted-Säure als Gas bei ca. 0 0 C bis ca. +5O 0 C bis zur Sättigung des Reaktionsmediums eingeleitet. Auch geeignete Lösungen von Brönsted-Säuren können eingesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und 24 h, bevorzugt zwischen 10 min und 6 h und besonders bevorzugt zwischen 15 min und 3 h.

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in jeder Ausführungsform grundsätzlich lösungsmittelfrei und bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind dabei solche, die selbst nicht oder nur in geringem Maß als Säure wirken und gegenüber der eingesetzten Säure inert sind. Die exakte Wahl des Mediums hängt vor allem vom Löslichkeitsverhalten der Reaktanten und von der Säure ab. Geeignete Lösungsmittel, die alleine oder in Gemischen von 2 oder 3 Lösungsmitteln als Reaktionsmedium eingesetzt werden können sind z.B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexane, Petrolether, Benzol, Toluol, XyIoIe; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Chloroform und insbesondere Dichlormethan; Alkohole

wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, n-Propanol, n-Butanol; Ether wie Diethylether, Di-iso-propylether, Tetrahydrofuran (THF) oder 1 ,4-Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethyl- oder Monoethylether (Methylglycol, Ethylglycol oder Polyethylenglycol), Ethylenglycol- dimethylether (Diglyme); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie

Nitromethan oder Nitrobenzol, wobei bei der Verwendung einer Lewis- Säure (entweder alleine oder zusammen mit einer Brönsted-Säure) als erfindungsgemäß eingesetzte Säure Wasser und Alkohole als Lösungsmittel oder Lösungsmittelbestandteil nicht verwendet werden. Bevorzugt sind aliphatische, aromatische und chlorierte Kohlenwasserstoffe, besonders bevorzugt sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan.

Es hat sich überraschend gezeigt, dass bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens jene Stereoisomeren der Tetrahydropyran- Derivate gemäß Formel I überwiegend oder ausschließlich gebildet werden, in welchen die Substituenten in 2- und 5-Position trans zueinander angeordnet sind. Dieser Umstand ist von großem Vorteil für die Verwendung dieser Verbindungen in flüssigkristallinen Medien beziehungsweise zur Herstellung weiterer mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner Tetrahydropyran-Derivate, da die trans-Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position eine bisäquatoriale Konformation unter Ausbildung einer für die mesogenen Eigenschaften bedeutsamen langgestreckten Molekülgestalt ermöglicht. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tetrahydropyran-Derivate der Formel I weisen in der Regel ein Verhältnis von trans-2,5- zu cis-2,5- Isomeren von etwa 75:25 oder 80:20 bis zu 100:0 auf. Andere Verfahren zur Herstellung mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner Tetrahydropyran-Derivate ergeben zumeist Isomerengemische mit wesentlich größerem cis-2,5-lsomerenanteil.

Besonders hohe Selektivitäten, gemessen am isolierten Produkt, ergeben sich nach der Aufarbeitung, wenn das Produkt kristallin anfällt. Durch die hohe Reinheit der Produkte des Verfahrens wird die Kristallbildung begünstigt.

Ferner zeigt sich überraschend, dass auch der Halogensubstituent X 1 in 4- Position der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I überwiegend oder ausschließlich trans zu dem Substituenten in 5-Position orientiert ist. Damit werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit hoher Selektivität Tetrahydropyran-

Derivate gebildet, deren drei Substituenten in 2-, 4- und 5-Position alläquatorial orientiert sind.

Besonders ausgeprägt ist die hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Umsetzung, wenn wenigstens eine Lewis-Säure - entweder alleine oder in Kombination mit wenigstens einer Brönsted-Säure - an der Reaktion beteiligt ist.

Neben der hohen stereochemischen Selektivität zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch weitere Vorteile aus: Die

Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in guten bis sehr guten Ausbeuten zugänglich. Die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel Il mit dem Aldehyd der Formel III erfolgt zudem mit hoher Chemoselektivität, d.h. unerwünschte Nebenprodukte werden nicht oder allenfalls in geringen Mengen gebildet, die die weitere Nutzung der

Tetrahydropyran-Derivate der Formel I nicht stören. Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Säure-Reagenzien sind ohne weiteres und zumeist kommerziell und preisgünstig zugänglich, ihre Handhabung erfordert keine besonderen oder ungewöhnlichen Vorkehrungen.

Von besonderem Vorteil erweist sich, dass das erfindungsgemäße Verfahren eine konvergente Synthesestrategie zur Herstellung weiterer Tetrahydropyran-Derivate hoher struktureller Diversität eröffnet: Ausgehend von einem bestimmten Homoallylalkohol der Formel Il kann durch Variation des Restes des Aldehyds der Formel III eine große

Bandbreite verschieden substituierter Tetrahydropyran-Derivate der Formel I hergestellt werden. Gleiches gilt für das komplementäre Vorgehen, d.h. auch ausgehend von einem bestimmten Aldehyd der Formel III können unter Variation des Restes des Homoallylalkohols der Formel Il Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mit großer struktureller Vielfalt hergestellt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I können neben dem zentralen halogenierten Tetrahydropyran- Ring entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei, drei oder vier weitere Ringe (beziehungsweise Ringsysteme) aufweisen, d.h. die Summe der Indizes a, b, c, d, e und f ist gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4. (a + b+ c + d + e + f) ist bevorzugt > 1 , besonders 1 , 2 oder 3 und ganz besonders 1 oder 2. Dabei ist es bevorzugt, dass der Homoallylalkohol der Formel Il und somit das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in 5-Position keinen oder einen Ring aufweist, d.h. a + b ist bevorzugt 0 oder 1. Ferner ist es bevorzugt, dass der Aldehyd der Formel III und somit das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in 2-Position entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei oder drei weitere Ringe aufweist, d.h. c + d + e + f ist gleich 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.

X 1 wird bestimmt durch die Wahl der Lewis-Säure und/oder Brönsted- Säure und ist bevorzugt Brom oder Chlor, insbesondere Brom. Brom lässt sich leichter reduktiv eliminieren als Chlor.

R 1 ist bevorzugt unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und - wenn a und/oder b 1 ist/sind - auch Chlor, Fluor oder Brom. Besonders bevorzugt bedeutet R 1 unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8

Kohlenstoffatomen, insbesondere unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoff atomen.

R 2 ist bevorzugt Cl, F, Br, -OH, -CO 2 -Ci. 6 -Alkanyl, -O-Aralkyl, -CH(CH 2 O- "Schutzgruppe") 2 , unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt F, Cl, -OH, -CO 2 -Ci- 6 -Alkanyl, -OCH 2 Phenyl, -CH(CH 2 OCH 2 Aryl) 2 , unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8

Kohlenstoffatomen und insbesondere F, Cl, -Cθ 2 -Methyl, -Ethyl, -n-Propyl, -i-Propyl, -n-Butyl, -t-Butyl, -n-Hexyl, -OCH 2 Phenyl, -CH(CH 2 OCH 2 Phenyl)2, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl oder Alkoxy mit 1 , 2, 5 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.

R 1 und R 2 umfassen auch Gruppen, die durch mehrfache Substitution von CH 2 -Gruppen durch die genannten Elemente hervorgehen, soweit sie gebräuchlich sind, wie z. B. für R 2 auch Arylsulfonsäureester -O(SO 2 )-Ar

10 oder -O(SO 2 )-CH 3 , die als Schutzgruppen oder als Abgangsgruppen in der nachfolgenden Synthese dienen. Es können auch alle CH 2 -Gruppen einer Alkylgruppe durch die angegebenen Gruppen substituiert sein. Direkte S- S-Bindungen sowie eine -S-O-Kette sind dafür in der Regel weniger gebräuchlich und bevorzugt nicht Teil der Reste R 1 oder R 2 .

15

Für den Fall, dass (a + b) = 0 ist, so bedeutet R 1 bevorzugt keinen Wasserstoff, Halogen oder CN. Für den Fall, dass (c + d + e + f) = 0 ist, so bedeutet R 2 bevorzugt keinen Wasserstoff, Halogen, -CN, -NCS, -NO 2 , -OH, -SF 5 , -O-Aralkyl oder Alkoxy.

20

Die Ringe A 1 und A 2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für 1 ,4- Cyclohexylen oder gegebenenfalls für mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4-Phenylen und besonders bevorzugt für

Die Ringe A 3 , A 4 , A 5 und A 6 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für 1 ,4-Cyclohexylen oder für mit 0 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4-

OL)

Phenylen und besonders bevorzugt für

35

Z 1 und Z 2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrücke mit 2, 4 oder 6 Kohlenstoffatomen, die auch mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind Z 1 und Z 2 beide jeweils eine Einfachbindung.

Z 3 , Z 4 , Z 5 und Z 6 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung, -CH 2 O- oder -CF 2 O-, wobei die -CF 2 O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist. Besonders bevorzugt sind sie unabhängig voneinander eine Einfachbindung, -CF 2 O- oder -CH 2 O-, wobei es ganz besonders bevorzugt ist, dass jeweils nur eines von Z 3 , Z 4 , Z 5 und Z 6 keine Einfachbindung ist. Für den Fall, dass Z 3 , Z 4 , Z 5 oder Z 6 ein Sauerstoffatom beinhalten, so ist dieses bevorzugt nicht direkt an die Aldehydgruppe in Formel III gebunden. Die Brückenglieder Z 3 , Z 4 , Z 5 und Z 6 sind besonders bevorzugt so gewählt, dass, wenn sie direkt mit dem Tetrahydropyranring in Formel I oder mit der Aldehydgruppe verbunden sind, kein Sauerstoffatom beinhalten.

Bevorzugte Homoallylalkohole der Formel Il sind ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln 11-1 bis II-9:

worin R 1 wie oben definiert ist, und bevorzugt für einen 1-7 C Alkylrest steht.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine durch Umsetzung eines Homoallylalkohols der Formel Il mit einem Aldehyd der Formel III in Gegenwart einer Lewis-Säure und/oder Brönsted-Säure zugängliche Verbindung der Formel I einer reduktiven Eliminierung des Substituenten X 1 zu einem Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV unterworfen:

wobei a, b, c, d, e, f, R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 wie oben für Formel I unabhängig definiert sind, d. h. die Substituenten können in den Formeln I, II, IM und IV im Allgemeinen unterschiedlich definiert sein. Die Erfindung umfasst daher auch ein Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der Formel IV, das mindestens einen Verfahrensschritt beinhaltet, worin ein Homoallylalkohol der Formel Il

mit einem Aldehyd der Formel III oder dessen Acetal oder Hydrat

wie beschrieben umgesetzt werden.

1 o Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren einen weiteren Verfahrensschritt auf, der durch die reduktive Eliminierung des Substituenten X 1 an einer Verbindung der Formel I gekennzeichnet ist, wobei die übrigen Substituenten des Tetrahydropyranrings durch Derivatisierung unterschiedliche Bedeutung haben können.

15 Dieser weitere Verfahrenschritt erfolgt bevorzugt nach der Reaktion von Il mit III, besonders bevorzugt erfolgt die reduktive Eliminierung ohne weitere Zwischenstufen nach der Ringbildung.

Eine bevorzugte Ausführungsform der reduktiven Eliminierung von I zu IV 20 umfasst eine Radikalkettenreaktion, in deren Verlauf - formal betrachtet - das Halogenatom X 1 in dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel I abstrahiert und durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass X 1 in der umzusetzenden Verbindung der Formel I Brom oder Chlor ist, insbesondere Brom.

25 .

Bevorzugt wird diese bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung in Gegenwart eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids durchgeführt. Bevorzugte Organozinn- hydride sind dabei Trialkyl- und Monoaralkyl-dialkyl-zinnhydride, beson-

30 ders bevorzugt Trialkylzinnhydride, insbesondere Tri-n-butylzinnhydrid (BuaSnH). Typischerweise werden 1 bis 10 Äquivalente und bevorzugt 2 bis 4 Äquivalente des Zinnhydrids, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel I, eingesetzt. Ferner ist die Verwendung von Organozinnhydriden bevorzugt, die an feste, bevorzugt feste organische

35 Träger gebunden sind; ganz besonders bevorzugte an feste Träger gebundene Organozinnhydride sind solche, die durch Umsetzung von (in

situ gebildetem) Bu 2 SnHLi (Bu = n-Butyl) mit α-Haloalkylpolystyrolen erhalten werden (siehe z.B. U. Gerigk et al., Synthesis 1990, 448-452, und G. Dumartin et al., Synlett 1994, 952-954). Das an einen festen Träger gebundene Organozinnhydrid wird üblicherweise in Mengen von 2 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel I, eingesetzt.

Bevorzugte Organosiliciumhydride sind substituierte Silane, besonders bevorzugt Tris(trialkylsilyl)silane, insbesondere Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS) (siehe z.B. M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991 , 56, 678-683). Das Organosiliciumhydrid wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,5 Äquivalenten, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel I 1 eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TTMSS in Kombination mit einem weiteren Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, NaBH 4 (siehe z.B. M. Lesage et al., Tetrahedron Lett.. Vol. 30, 2733-2734, 1989). Diese Verfahrensvariante erlaubt den Einsatz von unterstöchiometrischen Mengen des eigentlichen Reduktionsmittels TTMSS, das im Laufe des Reaktionszyklus durch das Natriumborhydrid zurückgebildet wird; somit können beträchtliche Mengen des vergleichsweise teuren TTMSS durch Einsatz des preiswerteren NaBH 4 eingespart werden. Typische Mengenverhältnisse sind die 2- bis 10fache Menge, bevorzugt die etwa δfache Menge, an NaBH 4 und 5 bis 20 mol%, bevorzugt 10 mol% TTMSS, jeweils bezogen auf die Verbindung der Formel I.

Diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung unter Verwendung eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids erfolgt üblicherweise in Gegenwart wenigstens eines Radikal-Kettenreaktionsstarters ("Radikalstarter"), wie einer geeigneten Azo- oder Peroxyverbindung, zum Beispiel AIBN (2,2'-Azobis-iso-butyronitril) oder p-Methoxybenzoylperoxid in Gegenwart von UV-Licht. Der Radikalstarter wird in für diese Art von Reaktion üblichen Mengen eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 mol%, bezogen auf die Verbindung der Formel I. Alternativ oder zusätzlich zu einem Radikalstarter kann die Umsetzung auch durch Einwirken von UV-Strahlung in Gang gesetzt werden.

Geeignete Lösungsmittel für diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Benzol, XyIoIe sowie Ether wie Dimethoxyethan oder Methoxyethanol. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 140 0 C. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 2 bis 24 h.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung ist X 1 in Formel I Brom und die reduktive Eliminierung erfolgt durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators und einer Base. Der Hydrierkatalysator ist ein homogener Katalysator (z.B. ein Pd(O)- oder Pd(II)- oder ein Ni(O)- oder Ni(ll)-Komplex mit Alkyl- und/oder Aryl-substituierten Phosphin- oder Phosphitliganden) oder bevorzugt ein heterogener Übergangsmetallkatalysator. Besonders bevorzugt ist der Hydrierkatalysator ein heterogener Palladium-, Platin- oder Nickel-Katalysator, insbesondere Palladium. Besonders bevorzugt ist Palladium auf Kohle oder Palladium auf Aluminiumoxid, insbesondere auf Kohle. Die Base ist bevorzugt eine Stickstoffbase oder ein Amin, insbesondere ein tertiäres Amin.

Das Amin ist bevorzugt ein Trialkylamin, besonders bevorzugt Di-iso- propylethylamin oder Thethylamin, insbesondere Triethylamin. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in der 3- bis 20fachen Menge THF bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar innerhalb von 1 bis 24 h bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 120 0 C.

Die Durchführung der reduktiven Eliminierung führt im Fall dieser bevorzugten Ausführungsform bei entsprechender Auswahl von Resten und Substituenten nicht nur zur einer Überführung des halogenierten Tetrahydropyranrings in einen entsprechenden dehalogenierten Tetrahydropyranring, sondern auch zu reduktiver Abspaltung von bestimmten Schutzgruppen. Dies gilt unter anderem für Verbindungen der Formel I, in denen R 2 einen O-Aralkylrest darstellt, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten O-Benzylrest.

Die beiden oben genannten bevorzugten Ausführungsformen der reduktiven Eliminierung zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass

die reduktive Eliminierung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel I zu dem Tetrahydropyran-Derviat der Formel IV unter Erhalt der Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropy ran rings erfolgt. So wird aus dem halogenierten Tetrahydropyran der Formel I, in welchem alle drei Substituenten in 2-, 4- und 5-Position in äquatorialer Ausrichtung vorliegen, so dass der Substituent in 2-Position trans zu dem Substituenten in 5-Position angeordnet ist, unter Erhalt der Stereochemie das entsprechende Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV mit trans-2,5- Disubstitution erhalten.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die reduktive Eliminierung von Verbindungen der Formel I zu Tetrahydropyran- Derivaten der Formel IV in zwei Schritten, wobei in einem ersten Schritt (A) das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in ein Dihydropyran-Derivat insbesondere der Formel Va und/oder Vb überführt wird:

Ri +A L z4 l fA 2 -Z 2 - Z - A 4^ 4 - A - A 4IK- A6 > 2

-O Vb

wobei a, b, c, d, e, f, R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 wie oben für Formel I definiert sind; und in einem zweiten Schritt (B) das Dihydropyran-Derivat der Formel Va und/oder Vb in das Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV überführt wird.

Die Eliminierung von HX 1 aus dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel I erfolgt mit einer starken Base. Als geeignet haben sich unter anderem Alkoholate, zum Beispiel Alkalialkoxide wie Natriumethylat oder Kalium- tert-butylat, sowie starke nichtionische Stickstoffbasen mit einem pKa-Wert > 20 erwiesen. Beispiele dieser starken nichtionischen Stickstoffbasen sind solche, die von J. G. Verkade, Topics in Current Chemistry 220, 3-44, genannt werden, unter anderem 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN); 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); sowie 1 ,1 ,3,3- Tetramethylguanidin (TMG), 7-Methyl-1 ,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD) und 2,8,9-Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1 -

phosphabicyclo[3.3.3]undecan (TTPU) (siehe auch S. Arumugam, J. G. Verkade, J. Org. Chem. 1997, 62, 4827).

Die Eliminierung erfolgt bevorzugt in geeigneten, inerten Lösungsmitteln oder in Lösungsmittelgemischen, beispielsweise in aromatischen

Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Toluol, oder Ethern, zum Beispiel 1 ,4- Dioxan, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Die Verwendung unpolarer Lösungsmittel ist besonders bevorzugt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen von ca. 60 0 C bis Siedetemperatur, besonders bevorzugt von ca. 8O 0 C bis Siedetemperatur. Die Reaktionsdauer des ersten Schritts (A) liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 h und etwa 48 h, bevorzugt zwischen etwa 4 h und etwa 16 h.

Üblicherweise wird bei Durchführung des Schritts (A) dieser bevorzugten Ausfϋhrungsform der Erfindung ein Gemisch der beiden Dihydropyran- Derivate der Formeln Va und Vb gebildet, in den meisten Fällen in einem Isomerenverhältnis von etwa 2:1. (In einigen Fällen werden auch weitere isomere Dihydropyranverbindungen erhalten, in denen die endocyclische Doppelbindung nicht in 4,5- beziehungsweise 3,4-Position zu finden ist. Auch diese Doppelbindungsisomeren können ohne weiteres erfindungsgemäß in die gewünschten Tetrahydropyran-Derivate der Formel IV überführt werden.) Zwar ist eine Trennung der beiden Isomeren vor der weiteren Umsetzung in Schritt (B) grundsätzlich mit üblichen Trennmethoden wie Chromatographie möglich, wird aber im allgemeinen nicht ausgeführt. Die nach dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform zugänglichen Verbindung der Formel Vb weist im Hinblick auf die Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropyranrings dieselbe Konfiguration auf wie die Ausgangsverbindung der Formel I. So ist aus dem Tetrahydropyran- Derivat der Formel I mit all-äquatorialer Anordnung ohne weiteres das korrespondierende trans-2,5-disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel Vb zugänglich.

Schritt (B) zur Bildung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel IV erfolgt unter katalytischer Hydrierung. Die Hydrierung kann dabei sowohl unter

homogener als auch unter heterogener Katalyse erfolgen. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel Vb hat die Hydrierung selbst und die Auswahl der Bedingungen, unter denen die Hydrierung ausgeführt wird, keinen Einfluss auf die stereochemische Orientierung der Substituenten in 2- und 5-Position des heterocyclischen Rings. Somit werden aus den zumeist und bevorzugt vorliegenden trans-2,5-disubstituierten Verbindungen der Formel Vb unter Erhalt der Stereochemie die korrespondierenden trans-2,5-disubstituierten Tetrahydropyrane der Formel IV erhalten. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel Va hat die weitere Reaktionsführung zur Bildung der Tetrahydropyran- Derivate der Formel IV allerdings in der Regel einen Einfluss auf die Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position des Sauerstoff- heterocyclus relativ zueinander. So ergibt die heterogen katalysierte Hydrierung beispielsweise an einem heterogenen Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysator zumeist überwiegend oder ausschießlich das cis-2,5- konfigurierte Tetrahydropyran der Formel IV. Aus diesem lässt sich durch Isomerisierung zum Beispiel mit einer starken Base wie Kalium-tert-butylat, mit einer Säure oder mit einer Fluorid enthaltenden Verbindung wie CsF oder Tetrabutylammoniumfluorid das gewünschte 2,5-trans-konfigurierte Isomer der Formel IV erhalten. Wird hingegen die Hydrierung unter homogener Katalyse beispielsweise in Gegenwart des Wilkinson- Katalysators Chlorotris(triphenylphosphin)rhodium(l) (CI-Rh[P(C 6 H 5 ) 3 ] 3 ) unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 100 bar bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 12O 0 C über eine Reaktionsdauer von etwa 6 bis etwa 48 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Toluol) ausgeführt (vgl. die Deutsche Patentanmeldung DE 102004036068 A1 ), wird das gewünschte 2,5-trans-lsomere der Verbindung der Formel IV im Überschuss - zumeist in einem Verhältnis von trans-lsomeren zu cis- Isomeren von etwa 3:1 - erhalten. Somit ist das gewünschte trans-2,5- disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel IV in guten Ausbeuten zugänglich.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I

wobei a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;

X 1 Chlor, Brom oder lod ist;

R 1 H, Halogen, -CN 1 einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH 2 -Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Heteroatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;

R 2 H, Halogen, -CN, -NCS 1 -NO 2 , -OH, -SF 5 , -O-Aralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH 2 -Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;

A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 und A 6 unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für

Z 1 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CHaO-, -OCH 2 - bedeutet und, wenn A 2 kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF 2 O- bedeuten kann;

Z 2 eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Z 3 , Z 4 , Z 5 und Z 6 unabhängig voneinander eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH 2 O-, -OCH 2 -, -CF 2 O- bedeuten, wobei die -CF 2 O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3 oder 4 sind;

Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 und Y 6 unabhängig voneinander H, Halogen, -CN, Ci- 6 -Alkanyl, C 2 - 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, -OCre-Alkanyl,

-OC 2 - 6 -Alkenyl und -OC 2 - 6 -Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und

W 1 -CH 2 -, -CF 2 - oder -O- bedeutet; wobei in dem Fall, dass a und b O sind, dann R 1 kein H bedeutet; und in dem Fall, dass a, b, c, d, e und f alle zugleich O sind, dann R 1 und R 2 nicht H oder unsubstituiertes Alkanyl bedeuten.

Für den Fall, dass c, d, e und f alle zugleich O sind, dann bedeutet R 2 bevorzugt einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder

mehrfach mit Halogen oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH 2 - Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind.

Diese Verbindungen eignen sich als Ausgangs- beziehungsweise Zwischenverbindungen zur Herstellung weiterer, 2,5-disubstituierter Tetrahydropyran-Derivate. Der Substituent X 1 kann wie angegeben durch Wasserstoff ersetzt werden. Durch bekannte nucleophile Substitutionsreaktionen kann X 1 auch durch andere Reste substituiert werden, woraus sich interessante Strukturen ergeben.

Bevorzugt haben die Reste, Substituenten und Indizes a, b, c, d, e, f, X 1 , R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I die gleichen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen, die für Formel I oben im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu ihrer Herstellung angegeben sind.

Bevorzugt sind die Substituenten in 2,5-Position trans zueinander angeordnet. In der Sesselkonformation stehen sie in diesem Fall beide in äquatorialer Stellung.

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Tetrahydropyran- Derivate der Formel I, in denen die drei Substituenten am zentralen

Tetrahydropyran-Ring in 2-, 4- und 5-Position alle äquatorial angeordnet sind.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z.B. in den Standardwerken der synthetischen organischen Chemie wie Houben-Weyl, Methoden organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Man kann

aber auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Aldehyde der Formel III sind kommerziell erhältlich oder beispielsweise aus anderen Aldehyden durch im Stand der Technik bekannte

Umsetzungen zugänglich. So lassen sich Aldehyde der Formel III, in welchen die Formylgruppe an einen Cyclohexylring gebunden ist (wenn z.B. in Formel III c gleich 1 ist, Z 3 für eine Einfachbindung steht und A 3 einen Cyclohexylenrest bedeutet) gemäß dem in DE 196 12 814 A1 offenbarten Verfahren herstellen. Weitere Aldehyde der Formel III, in denen die Formylgruppe beispielsweise über eine Einfachbindung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylenrest verknüpft ist (wenn z.B. in Formel MI c gleich 1 ist, Z 3 für eine Einfachbindung steht und A 3 einen Phenylenrest bedeutet) oder über eine Alkylenbrücke, -CH 2 O-, -OCH 2 - oder -CF 2 O- mit einem cyclischen Rest verbunden ist (wenn z.B. in Formel III c gleich 1 ist, Z 3 eine Alkylenbrücke, -CH 2 O-, -OCH 2 - oder -CF 2 O- ist und A 3 eine der in Anspruch 1 und oben in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweist), können aus den nach literaturbekannten Verfahren und/oder kommerziell zugänglichen korrespondierenden Carbonsäure- estern beziehungsweise Carbonsäurederivaten mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Di-iso-butylaluminiumhydrid (DIBAL-H) hergestellt werden (siehe u.a. die Deutsche Patentanmeldung DE 102004021334 A1).

In ähnlicher Weise sind auch Aldehyde der Formel III zugänglich, bei denen der Formylrest über eine Einfachbindung mit der 5-Position eines Tetrahydropyranylrestes, der auch in 2-Position substituiert ist, verbunden ist. Man geht dabei z.B. von einer entsprechenden Carbonsäureester- oder Nitril-Vorstufe aus, welche beispielsweise gemäß dem in Schema 1a gezeigten Metathese-Verfahren (mit z.B. Rest 1 = -CO 2 Alkyl oder -CN) und nach anschließender katalytischer Hydrierung, etwa mit einem homogenen Katalysator wie dem Wilkinson-Katalysator, erhalten werden kann, und setzt diese mit Di-iso-butylalumniumhydrid (DIBAL-H) zum Formylderivat um.

Die Homolallylalkohole der Formel Il sind ebenfalls entweder im Stand der Technik bekannt, kommerziell erhältlich oder können nach an sich

literaturbekannten Syntheseverfahren ohne weiteres hergestellt werden. In Schema 2 wird ein Synthesweg ausgehend von einem Allylhalogenid- Derivat der Formel A skizziert:

A B

Il Schema 2.

Ausgehend von A, das beispielsweise ausgehend von dem Aldehyd R 1 -[A 1 -Z 1 ]a-[-A 2 -Z 2 ] b -CHO z.B. durch Reformatzki-Synthese zu dem ungesättigten Ester R 1 -[A 1 -Z 1 ] a -[A 2 -Z 2 ] b -CH=CH-Cθ 2 Alkanyl, anschließende Reduktion mit DIBAL-H zum korrespondierenden Allylalkohol R 1 -[A 1 -Z 1 ] a -[A 2 -Z 2 ] b -CH=CH-CH 2 OH und abschließende Halogenierung mit PBr 3 (HaI = Br), PCI 5 oder SO 2 CI 2 (HaI = Cl) beziehungsweise Hl (HaI = I) hergestellt werden kann, erhält man durch Umsetzung mit einem geeigneten metallischen oder metallorganischen Reagenz die Verbindung B; darin steht "Met" in Abhängigkeit von dem verwendeten metallischen oder metallorganischen Reagenz für Cu, Bi(ReSt) 2 , In(ReSt) 2 , Sn(ReSt) 3 , Sn(Rest), Zn(Rest), Ge(Rest), wobei "Rest" für einen beziehungsweise mehrere geeignete Reste beziehungsweise Liganden an dem genannten Metall steht. Die weitere Umsetzung von B, die auch ohne vorherige Isolierung des intermediär gebildeten B erfolgen kann, mit Formaldehyd (oder einem Syntheseäquivalent) liefert nach entsprechender Aufarbeitung den gewünschten Homoallylalkohol der Formel II.

Ein weiterer Zugang zu Homoallylalkoholen der Formel Il erfolgt gemäß Schema 3; dabei hat "HaI" die gleiche Bedeutung wie oben in Schema 2; "Met" ist bevorzugt Cu(I) (vgl. A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 1982, 469):

K'+A A-Z^Hal *4-A L z4rh 2 -z 2 ->e«

Schema 3.

Das Halogenid C wird - entsprechend dem Vorgehen in Schema 2 - mit einem geeigneten Reagenz in das metallorganische Derivat D überführt, welches anschließend mit E zum Homoallylacetat F umgesetzt wird. Aus F ist dann mittels Verseifung der gewünschte Homoallylalkohol der Formel Il erhältlich.

Ferner sind Homoallylalkohole der Formel II, in denen R 1 -[A 1 -Z 1 ] a -[A 2 -Z 2 ] b - für einen Alkylrest steht, auch durch entsprechende Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R 1 -[A 1 -Z 1 ] a -[A 2 -Z 2 ] b -Hal des Dianions der Crotonsäure und anschließende Reduktion mit LiAIH 4 zugänglich. Dieses Dianion wird aus Crotonsäure z.B. durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Lithiumdi-iso- propylamid (LDA) erhalten (vgl. P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem. 36 (1971 ) 3290; R. H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 50 (1985) 342).

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck

"Alkyl" - sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist - in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatomen; dieser Rest ist unsub-

stituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxy, Nitro, -NH 2 , -N(Alkanyl) 2 und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasser- stoffkette selbst funktionalisiert sein.

Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte

Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH 2 -Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"),-SO 2 -, -CH=CH- ("Alkenyl"), -C≡C- ("Alkinyl"), -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, wobei -O-SO 2 -Verknüpfungen wiederum möglich sind. Vorzugsweise ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl; CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CF 2 CF 3 .

Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.

Da in einem Alkylrest eine oder mehrere CH 2 -Gruppen durch -O- ersetzt sein können, umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch "Alkoxy"- beziehungsweise "Oxaalkyl"-Reste. Unter Alkoxy ist ein O-Alkyl-Rest zu verstehen, in dem das Sauerstoffatom direkt mit der durch den Alkoxyrest substituierten Gruppe oder dem substituierten Ring verbunden ist und Alkyl wie oben definiert ist; vorzugsweise ist Alkyl dann Alkanyl oder Alkenyl. Bevorzugte Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy, wobei jeder dieser Reste auch substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise mit einem oder mehreren Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist Alkoxy -OCH 3 , -OC 2 H 5 , -O-n-C 3 H 7 , -O-n-C 4 H 9 , -O- t-C 4 H 9 , -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCHF oder -OCHFCHF 2 . Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Oxaalkyl" Alkylreste, in denen wenigstens eine nicht-terminale CH 2 -Gruppe durch -O- derart

ersetzt ist, dass keine benachbarten Heteroatome (O, S) vorliegen. Vorzugsweise umfasst Oxaalkyl geradkettige Reste der Formel C a H 2a+ i-O- (CH 2 ) b -, wobei a und b jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 1 oder 2.

Sofern in einem wie oben definierten Alkylrest eine oder mehrere CH 2 - Gruppen durch Schwefel ersetzt sind, liegt ein "Thioalkyl"-Rest vor. Vorzugsweise umfasst "Thioalkyl" einen geradkettigen Rest der Formel C a H2a + i-S-(CH 2 )b-, wobei a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und b 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 0, 1 oder 2. Der Thioalkylrest kann ebenfalls mit F, Cl, Br, I und/oder -CN substituiert sein und ist vorzugsweise unsubstituiert.

Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen wie oben definierten Alkylrest, in dem eine oder mehrere -CH=CH-Gruppen vorhanden sind. Sofern zwei -CH=CH-Gruppen in dem Rest vorhanden sind, kann dieser auch als "Alkadienyl" bezeichnet werden. Ein Alkenylrest kann 2 bis 15 (d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatome enthalten und ist verzweigtkettig oder vorzugsweise geradkettig. Der Rest ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN substituiert, d.h. ein oder beide Wasserstoffe der -CH=CH-Einheit und/oder ein oder mehrere Wasserstoffe der weiteren CH 2 - beziehungsweise CH 3 -Gruppen des Alkenylrestes können durch den oder die entsprechenden Substituenten ersetzt sein. Ferner können eine oder mehrere CH 2 -Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O- ("Alkenyloxy"), -S-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O- so ersetzt sein, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verbunden sind. Falls die CH=CH-Gruppe an beiden Kohlenstoffatomen einen anderen Rest als

Wasserstoff trägt, etwa wenn sie eine nicht-terminale Gruppe ist, kann die CH=CH-Gruppe in zwei Konfigurationen vorliegen, nämlich als E-Isomer und als Z-Isomer. Entsprechendes gilt für die mit Halogen und/oder -CN substituierten C=C-Doppelbindungsgruppen. Im allgemeinen ist das E- Isomer (trans) bevorzugt. Vorzugsweise enthält der Alkenylrest 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome und bedeutet Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2-

Propenyl, 1 E-Butenyl, 1 E-Pentenyl, 1 E-Hexenyl, 1 E-Heptenyl, 2-Propenyl, 2E-Butenyl, 2E-Pentenyl, 2E-Hexenyl, 2E-Heptenyl, 3-Butenyl, 3E- Pentenyl, 3E-Hexenyl, 3E-Heptenyl, 4-Pentenyl, 4Z-Hexenyl, 4E-Hexenyl, 4Z-Heptenyl, 5-Hexenyl und 6-Heptenyl. Besonders bevorzugte Alkenylreste sind Vinyl, AIIyI 1 1 E-Propenyl, 2-Propenyl und 3E-Butenyl.

Falls in einem Alkylrest eine oder mehrere CH 2 -Gruppen durch -C≡C- ersetzt sind, liegt ein Alkinylrest vor. Auch die Ersetzung von einer oder mehreren CH 2 -Gruppen durch -CO-O- oder -O-CO- ist möglich. Dabei sind die folgenden dieser Reste bevorzugt: Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pentanoyloxymethyl, 2-Acetyloxyethyl, 2- Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 3- Propionyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Methoxy- carbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxy- carbonylmethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2- (Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 3-(Ethoxycarbonyl)- propyl oder 4-(Methoxycarbonyl)butyl.

Falls in einem Alkylrest eine CH 2 -Gruppe durch unsubstituiertes oder substituiertes -CH=CH- und eine benachbarte CH 2 -Gruppe durch CO, -CO- O- oder -O-CO- ersetzt sind, so kann dieser Rest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 4 bis 12 C-Atome. Er bedeutet demnach besonders bevorzugt Acryloyloxymethyl, 2-Acryloyloxyethyl, 3-Acryloyloxypropyl, 4-Acryloyloxybutyl, 5-Acryloyloxypentyl, 6-Acryloyloxyhexyl, 7-Acryloyloxyheptyl, 8-Acryloyloxyoctyl, 9-Acryloyloxynonyl, Methacryloyloxymethyl, 2-Methacryloyloxyethyl, 3-Methacryloyloxypropyl, 4-Methacryloyloxybutyl, 5-Methacryloyloxypentyl, 6-Methacryloyloxyhexyl, 7-Methacryloyloxyheptyl oder 8-Methacryloyloxyoctyl.

Falls der Alkylrest, Alkanylrest, Alkenylrest beziehungsweise Alkoxyrest mit mindestens einem Halogen substituiert ist, so ist dieser Rest vorzugsweise geradkettig. Halogen ist vorzugsweise F oder Cl. Bei Mehrfachsubstitution ist Halogen vorzugsweise F. Die resultierenden Reste schließen auch

perfluorierte Reste ein. Bei Einfachsubstitution kann der Fluor- oder Chlorsubstituent in beliebiger Position sein, vorzugsweise jedoch in ω- Position.

Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" - sofern die Begriffe nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert sind - für einen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, der gegebenenfalls auch einfach oder mehrfach mit Halogen, CN, Carboxy, Nitro, Alkanyl, Alkoxy, - NH 2 oder mit -N(Alkanyl) 2 substituiert sein kann, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Bevorzugt steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" für einen geradkettigen, unsubstituierten oder mit Fluor einfach oder zweifach substituierten, gesättigten aliphatischen Rest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -(CH 2 ) 4 -, -CF 2 CF 2 - und -(CF 2 J 4 -.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Aralkyl" für einen Aryl-Alkyl-Rest, d.h. für einen Rest, in dem ein Aryl- Substituent über eine Alkylbrücke mit einem Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bei der Alkylbrücke handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest ("Alkylen"), insbesondere um Methylen (-CH 2 -) und Ethylen (-CH 2 -CH 2 -). Bevorzugte Beispiele eines Aralkylrestes sind Benzyl und Phenethyl. Ein "Aralkyl-O-Rest" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Aralkylrest, der über ein an die Alkylbrücke gebundenes Sauerstoffatom mit einem weiteren Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bevorzugte Beispiele eines Aralkyl-O-Restes sind O-Benzyl und O-CH 2 CH 2 Phenyl. Die

Methylengruppen dieses Aralkylrestes können wiederum durch Heterobrücken wie -O-, -SO 2 -, -(CO)- etc. ersetzt sein, so dass gebrächliche Abgangs- und Schutzgruppen erhalten werden.

im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck

"Aryl" für ein aromatisches oder teilaromatisches Ringsystem, im engeren

Sinn für einen Benzolring, der mit einfachen Gruppen wie z.B. 1-5 C Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, usw. einfach, zweifach oder dreifach substituiert sein kann, um seine elektronischen Eigenschaften zu modifizieren oder sterisch abzuschirmen (z.B. tert-Butyl). Bevorzugt handelt es sich bei der Gruppe Aryl um einen Phenylrest oder einen p-Tolylrest.

"Halogen" steht im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder lod.

Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ist unter einem "Acetal" das Produkt einer (formalen) Addition von einem Äquivalent eines Alkohols (zum Beispiel Ethanol) an die Carbonylfunktion eines Aldehyds (auch als "Halbacetal" bezeichnet) oder von zwei Äquivalenten eines Alkohols (oder zweier Alkohole) an die Carbonylfunktion eines Aldehyds zu verstehen. Ein "Hydrat" eines Aldehyds ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das Produkt einer (formalen) Addition von einem Äquivalent Wasser an die Carbonylfunktion eines Aldehyds (auch als "Halb-" oder "Semihydrat" bezeichnet) beziehungsweise von zwei Äquivalenten Wasser an die Carbonylfunktion eines Aldehyds zu verstehen. Dabei ist zu beachten, dass ein Aldehyd mit einem entsprechenden Acetal (und

Halbacetal) beziehungsweise mit seinem Hydrat (und Semihydrat) auch im Gleichgewicht vorliegen kann.

Sofern Reste oder Substituenten der erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beziehungsweise die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen selbst als optisch aktive oder stereoisomere Reste, Substituenten beziehungsweise Verbindungen vorliegen können, weil sie beispielsweise ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, so sind diese von der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Dabei ist es selbstverständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in isomerenreiner Form, zum Beispiel als reine Enantiomeren, Diastereomeren, E- beziehungsweise Z- Isomeren, trans- beziehungsweise cis-lsomeren, oder als Gemisch mehrerer Isomeren in jedem beliebigen Verhältnis, zum Beispiel als Racemat, E-/Z-Isomerengemisch oder als cis/trans-lsomerengemisch, vorliegen können.

Zum Schutz von gegebenenfalls in den in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen enthaltenen, gegebenenfalls reaktiven funktionellen Gruppen beziehungsweise Substituenten vor unerwünschten Reaktionen bei der erfindungsgemäßen Reaktion und/oder vorausgehenden oder nachfolgenden Reaktions- und/oder Aufarbeitungsschritten können Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden können. Methoden zur Verwendung von geeigneten Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und zum Beispiel in T.W. Green, P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999), beschrieben.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.

Beispiele

AAV 1 (Allgemeine Arbeitsvorschrift 1)

0,1 mol des Aldehyds der Formel III und 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel Il werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt. Zu dieser Mischung werden 0,05 mol bis 0,06 mol einer Lewis-Säure in fester Form zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder wässrig aufgearbeitet. In diesem Fall werden 100 ml Wasser zur Mischung zugetropft und dann mit 30 ml konz. Salzsäure versetzt. Es wird bis zur vollständigen Phasentrennung gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, Salzsäure und Heptan versetzt und nach dem Absetzen der wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird weiter durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 1 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

AAV 2

0,05 mol bis 0,055 mol einer Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Rühren suspendiert. Dann wird der Aldehyd der

Formel III (0,1 mol) portionsweise eingetragen. Anschließend wird der Homoallylalkohol der Formel Il (0,1-0,11 mol) zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder - wie unter AAV 1 oben beschrieben - wässrig aufgearbeitet.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 2 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

AAV 3

0,1 mol des Aldehyds der Formel III, 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel Il und 0,5 bis 5 mol% der Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 0 0 C bis Raumtemperatur vorgelegt. Dann wird unter externer Kühlung gasförmige Hälogenwasser- stoffsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 3 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

AAV 4

1 ,5 Moläquivalente an gesättigter Halogenwasserstoffsäurelösung in Wasser oder Eisessig werden unter Rühren zu einer 0,1 M Lösung des Aldehyds der Formel III und des Homoallylalkohols der Formel Il in

Dichlormethan gegeben unter optionaler Zugabe von 0,5 bis 5 mol% Lewis-Säure. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch wie in AAV 1 beschrieben aufgearbeitet.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach

AAV 4 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Herstellung von Verbindungen der Formel IV aus halogenierten Tetrahydropyran-Dervlaten der Formel I

AAV 5 - Reduktive Eliminierung in Gegenwart eines heterogenen Katalysators und eines Trialkylamins

Das bromierte Substrat der Formel I wird in einer ausreichenden Menge an Tetrahydrofuran gelöst (zwischen etwa dem Vier- bis Zwölffachen des Volumens oder der Masse der Verbindung der Formel II) mit 10 bis 30 Gew.-% (bezogen auf I) 5% Palladium-auf-Kohle, enthaltend 54,7% Wasser, 2,5 Mol-Äquivalenten Triethylamin und der zweifachen Menge an Wasser (bezogen auf das Substrat) versetzt und in einem Druckautoklaven bei einem Druck von 4 bis 6 bar mit Wasserstoff bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abkühlen filtiert man die Reaktionsmischung, gießt das Filtrat auf Eis und stellt mit konz. Salzsäure den pH-Wert auf 1 ein. Man extrahiert zweimal mit Heptan beziehungsweise Heptan/Toluol-Gemisch. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser viermal gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt - in Abhängigkeit von der Natur des Produkts - mittels Kristallisation, Chromatographie und/oder Destillation.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 5 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel IV sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

Reduktive Eliminierung mit Tributylzinnhydrid

Nr. 9 - Tab. 2 IV-a

18,5 g (0,05 mol) des 4-Chlortetrahydropyrans Nr. 9 aus Tabelle 2 werden zusammen mit 32 g (0,11 mol) Tributylzinnhydrid und 0,81 g (5 mmol) Azodiisobutyronitril in 500 ml Benzol 24 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Methyl-tert-butylether (MTBE) aufgenommen. Man gibt 232 ml 10%ige wässrige KF-Lösung (0,4 mol KF) und 1 ,08 g (2,5 mmol) 18-Krone- 6 hinzu und durchmischt kräftig. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, mit Heptan/Toluol (9:1 ) über Kieselgel filtriert und der nach dem erneuten Eindampfen erhaltene Rückstand aus Heptan umkristallisiert. Ausbeute (nicht optimiert) an IV-a: 8,7 g (52%).

Reduktive Eliminierung mit Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS)

Nr. 16 - Tab. 1 IV-b

20,75 g (0,05 mol) des 4-Bromtetrahydropyrans Nr. 16 aus Tabelle 1 in 600 ml 1 ,2-Dimethoxyethan werden mit 1 ,24 g (5 mmol) TTMSS und 9,5 g (0,25 mol) NaBH 4 nach Zugabe von 60 mg (2 mmol) p-Methoxybenzoyl- peroxid unter Rühren in einer Quarzapparatur mit Licht der Wellenlänge 254 nrrv12 Stunden bestrahlt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Heptan/Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Heptan wird IV-b erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 8,1 g (48%).

Dehydrohalogenierung von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel Va und/oder Vb Beispiel A

Nr. 3a, b - Tab. 1 AI HQ.

156 g (0,487 mol) 4-Brom-2-(4-bromphenyl)tetrahydropyran Nr. 3a,b aus Tabelle 1 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 84:16) werden mit 87,2 ml (0,73 mol) 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN in 330 ml Toluol 3 Stunden am Rückfluss unter Rühren erwärmt, wobei sich eine Suspension ausbildet. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser und verdünnter Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt und kräftig vermischt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und NaHCO 3 -Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert und eingedampft. Es werden 105 g eines Produktgemischs erhalten, das A1 und A2 im Verhältnis 65:35 enthält.

Beispiel B

N-. 2 - Tab. 3 B 1

49,7 g (015 mol) des isomerenreinen 4-Brom-2-(4-bromphenyl)-5- methyltetrahydropyrans Nr. 2 aus Tabelle 3 werden mit 27,8 g (0,225 mol) DBN in 200 ml Toluol 4 h unter Rückfluss gerührt. Darauf wird auf 0°C abgekühlt, der Salzniederschlag abfiltriert und das Filtrat nach dem Eindampfen über Kieselgel mit Toluol/Heptan (1 :1) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Es wird als einziges Isomer das 4,5-Dihydro-5-methyltetrahydropyran B1 erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 15,6 g (73%).

Beispiel C

Nr. 3 - Tab. 3 C1

Analog zu Beispiel B wird aus dem Tetrahydropyran-Derivat Nr. 3 aus Tabelle 3 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 85:15; 32,9 g, 0,107 mol) C1 erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 89%.

Beispiel D

Analog Beispiel B wird aus dem Tetrahydropyran-Derivat Nr. 4 aus Tabelle 3 (Isomerenreines 2,4-cis) D1 erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 93%.

Beispiel E

Nr.6 -Tab.3 E1

E2

23,0 g (0,0556 mol) des 4-Bromtetrahydropyrans Nr. 6 aus Tabelle 3 (Isomerengemisch) wird mit 10,36 g (0,0834 mol) DBN in 60 ml Toluol 3 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit

400 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure unter Rühren angesäuert. Die abgetrennte organische Phase liefert nach dem Eindampfen und Filtrieren über Kieselgel mit einem Toluol/Heptan- Gemisch (1 :1 ) 17,8 g (96%) eines Isomerengemischs aus E1 und E2, wobei E1 das Hauptisomere ist.

Beispiel F

Nr. 18 Tab. 1 F1

Unter Stickstoff werden 100 g (219 mmol) der Bromtetrahydropyrans Nr.

18 aus Tabelle 1 in 165 ml Toluol gelöst, mit 38,5 ml DBN versetzt und 5 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der abgekühlte Ansatz mit 200 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit 300 ml Heptan verdünnt, abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben (Toluol). Es werden 57,1 g der Verbindung F1 (Gehalt: 60 %; Ausbeute: 41 %) isoliert.

Hydrierung von Verbindungen der Formel V zu Tetrahydropyranen der Formel IV

E1 E2

IV-C

0,2 mol (66,4 g) des Isomerengemischs E1 und E2 aus Beispiel E werden in einem Gemisch aus 600 ml Ethanol und 200 ml Toluol mit 1 mol%

Tris(triphenylphosphin)rhodium(l)-chlorid versetzt. Durch dreimailges Aufpressen von Stickstoff bis zu 50 bar und jeweils anschließendes Entspannen wird das in einem geschlossenen Autoklaven befindliche Gemisch entlüftet. Nach dem Aufdrücken von 10 bar Wasserstoff wird 24 h auf 100 0 C erwärmt. Nach dem Abkühlen und Entspannen wird das

Reaktionsgemisch eingedampft und mit Heptan/Toluol (8:2) über Kieselgel filtriert. Darauf werden durch Umkristallisieren aus Ethanol und Heptan 24,8 g (37 % d. Th.) 99,5 %iges Hydierprodukt IV-c in all-trans Konfiguration erhalten (Schmp. 62°C; K 62 SmB 218 I 1 extrapolierter Klärpunkt aus 10% in der nematischen Mischung ZLI-4792: 231 °C).

Tabelle 1

ch

ch

Portionen 2 h

aus

* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung (I) zu allen anderen Stereoisomeren

Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung (I) zu allen anderen Stereoisomeren

Tabelle 3

lh- Verbinua- ng

* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung (I) zu allen anderen Stereoisomeren

Tabelle 4

* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren

Tabelle 5

"bezogen auf die Substituenten in 2- und 5-Position

Substanzcharakterisierung

Die Charakterisierung der in den Tabellen 1-5 angegebenen Substanzen durch Kernresonanzspektren (NMR) bzw. Massenspektren oder

Phasenangaben erfolgt nachstehend. Die Protonenzuordnung gemäß NMR-Spektren für die aufgeführten Beispiele der all-äquatorialen Hauptisomeren 2 H-3,4,5,6-Tetrahydropyranderivate, die in der Sesselkonformation vorliegen, wird anhand der unten stehenden Formel durchgeführt.

H = H 4e oder Halogen R z= H 5e oder Substituent R' = Substituent

Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 1

1 a) 250 MHz 1 H-NMR-Spektrum in CDCI 3

Die Angabe der Signalposition erfolgt in ppm bezogen auf

Tetramethylsilan, die Größe der Kopplungskonstante J wird in Hertz (Hz) angegeben. Die Abkürzungen m stehen für Multiplett, s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett. Diese Angaben gelten auch für alle anderen aufgeführten NMR-Spektren.

H 43 : m 4,13; H 6e : ddd 3,96 J = 12, 4, 2; H 6a : dt 3,37 • J = 12, 2; H 23 : m 3,25; H 3e und H 5e : m 2,08 - 2,3; H 5a : dq 2,05 • J = 12, 4; H 3a : q 1 ,73 • J = 12; 4 H der beiden Methylengruppen in der Seitenkette: m 1 ,25 - 1 ,6; CH 3 -Gruppe: t 0,9 • J = 7.

1 b) NMR-Spektrum ist identisch mit 1a.

2) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

H 43 : m 4,1 ; H 6e : ddd 3,95 • J = 12, 4, 2; H 6a : dt 3,35 • J = 12, 2; H 2a : m 3,0; 16 H m 0,9 - 2,3 bestehend aus den restlichen Tetrahydropyran-, den Cyclohexylen- und den Seitenketten- methylenprotonen; CH 3 : 1 0,85 • J = 7.

3a) 500 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 7,33, zwei o-H zur Bromsubstitution: d 7,46 J = 8; zwei o-H zur Tetrahydropyränlysubstitution: d 7,19 J = 8;

H 2a , H 4a , H 6e : m 4,08 - 4,33; H 6a : dt 3,57 • J = 12, 2; H 3e : ddd 2,44 • J = 12, 4, 2; H 5e , H 5a : m 2,05 - 2,28; H 3a : q 1 ,98 (J = 12).

3b) NMR identisch mit 3a

4) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

2 Aromaten-H: m 6,95; H 4a , H 6e , H 2a : m 4,08 - 4,32; H 6a : dt 3,56 J = 12, 2; H 3e : ddd 2,44 J = 12, 4, 2; H 5a , H 5e : m 2,06 - 2,32; H 3a : q 1 ,93 • J = 12.

5) 500 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,27 - 7,45; 4 Aromaten-H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,09 davon 2 o-H zu der Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,27 J = 8; 2 o-H zu der

Benzyloxysubstitution: d 6,94 • J = 8; 2 H der benzylischen CH 2 - Gruppe: s 5,06; H 23 , H 43 : m 4,27; H 6e : d,d,d 4,13 • J = 12, 4, 2; H 6a : dt 3,56 • J = 12, 2; H 3e : ddd 2,44 • J = 12, 4, 2; H 5e , H 5a : m 2 I 0 - 2 ) 5; H 3a : q 2,10 - J = 12.

6) 500 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten H: AB-q, Zentrum 7,09; 2 o-H zur Estergruppe: d 8,02 J = 8; 2 o-H zur Tetrahydropyransubstitution: d 7,40 • J = 8; H 23 : dd 440 ■ J = 12, 2; H 6e : dd 4,21 • J = 12, 4; H 43 : m 3,92; OCH 3 : s 3,92; H 63 : t 3,25 • J = 12; H 3e : ddd 2,53 J = 12, 4, 2;

H 33 : q 2,13 J = 12; H 5a : m 2,1 ; CH 3 : d 1 ,05 J = 7.

7) 500 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten H: AB-q, Zentrum 7,09; 2 o-H zur Tetrahydropyran- substitution: d 7,15 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 J = 8; H 2a : dd 4,25 J = 12, 2; H 6e : dd 4,18 • J = 12, 4;

H 4a : dt 4,02 J = 12,4; H 6a : t 3,27 • J = 12; H 3e : ddd 2,47 • J = 12, 4, 2; H 3a : q 2,22 J = 12; H 5a und 1 H der CH 2 -Seitenkette: m 1 ,93; ein weiteres H der Seitenkette m 1 ,23; CH 3 : t 0,93 • J = 7.

8) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95; 2 o-H zur Tetrahydropyran- substitution d 7,15 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 • J = 8; H 23 : dd 4,27 J = 12, 2; H 4a : dt 4,15 J = 12,4; H 6e : dd 4,08 • J = 12,2; H 6a : t 3,26 - J = 12; H 3e : ddd 2,45 • J = 12, 4, 2; H 3a : q 2,10 J = 12; H 53 und 1 H einer CH 2 -Seitenkette: m 1 ,68 - 1 ,98; weitere 3 H der beiden CH 2 der Seitenkette: m 1 ,10 - 1 ,53; CH 3 ; t 0,90 J = 7. Schmelzpunkt: 104 0 C

9) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3 4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,99; 2 o-H zur Tetrahydropyran- substitution d 7,20 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,78 ■ J = 8; H 2a : dd 4,30 J = 12, 2; H 6e und H 43 ; m 4,10 - 4,25; H 6a : t 3,28 - J = 12; H 3e : ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H 3a : q 2,17 - J = 12; H 53 und 1 H einer CH 2 -Seitenkette: m 1 ,72 - 2,00; weitere 5 H der drei CH 2 der Seitenkette: m 1 , 15 - 1 ,5; CH 3 : t 0,95 • J = 7.

11 ) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,28 - 7,45

4 Aromaten-H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,10 davon

2 o-H zu der Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,26 ■ J = 8; 2 o-H zur O-Benzylgruppe: d 6,94 • J = 8; 2 H der benzylischen CH 2 -Gruppe: s 5,06; H 2a : dd 4,28 • J = 12, 2; H 66 : dd 4,07 • J = 12, 4; H 4a : dt 3,98 • J = 12, 4; H 63 : t 3,22 • J = 12; H 3e : ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H 3a : q 2,18 •

J = 12; H 5a : m 2,07; CH 3 : d 1 ,03 • J = 7.

12) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,30 - 7,47 0 4 Aromaten-H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,09 davon

2 o-H zu der Tetrahydropyransubstitution: d 7,25 • J = 8; 2 o-H zur o-Benzylgruppe: d 6,93 • J = 8; 2 H der benzylischen CH 2 -Gruppe: s 5,05; H 2a dd 4,27 • J = 12, 2; H : dd 4,19 • J = 12, 4; H 43 : dt 4,03 • J = 12, 4; H 63 : t 3,26 • J = 12; H 3e : ddd 2,50 • J = 12, 4, 2; H 3a : q 2,18 • 5 J = 12; H 53 und 1 H der CH 2 -Seitenkette: m 1 ,83 - 2,0; zweites H der

CH 2 -Seitenkette: m 1 ,12 - 1 ,38; CH 3 : 1 0,93 • J = 7.

13) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

5 Aromaten H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,29 - 7,44 0 4 Aromaten H des zweiten Phenylringes: AB-q, Zentrum 7,09 davon

2 o-H zu der Tetrahydropyransubstitution: d 7,25 ■ J = 8; 2 o-H zur o-

Benzylgruppe: d 6,93 • J = 8; 2 H der bezylischen CH 2 -Gruppe: s 5,05;

H 23 : dd 4,26 J = 12, 2; H 6e : dd 4,17 • J = 12; H 43 : dt 4,02 • J = 12, 4;

H 63 : t 3,25 - J = 12; H 3e : ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H 3a : q 2,20 • J = 12; H 53 5 und 1 H der CH 2 -Seitenkette: m 1 ,78 - 2,05 5 H der drei CH 2 -Gruppen in der Seitenkette: m 1 ,10 - 1 ,45 CH 3 : t 0,90 • J = 7.

14) 250 MHz 1 H-Spektrum in CDCI 3

F Q Aromaten-H 2 —fo )— : t 7,35 J = 8 (o-H-Kopplung und m-F-

H 2

Kopplung); die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,09 - 7,26; H 23 : dd 4,40 • J = 12, 2; H 6e : dd 4,10 • J = 12, 4; H 43 : dt 3,78 • J = 12, 4; H 63 : t 3,25 • J = 12; H 3e : ddd 2,43 • J = 12, 4, 2; H 3a und H 53 : m 1 ,83 - 2,20; CH 3 : 5 d 1 ,07 J = 7.

15) 400 MHz- 1 H-Spektrum in CDCI 3

F

Aromaten-H 2 — ( ~ θ)— • t 7,38 J = 8 (o-H-Kopplung und m-F-

H 2 Kopplung); die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,10 - 7,23; H 2a : dd 4,37 J = 12, 2; H 6e : dd 4,12 • J = 12, 4; H 4a : dt 3,93 • J = 12, 4; H 63 : t 3,25 • J = 12; H 3e : ddd 2,55 • J = 12, 4, 2; H 3a : q 2,14 • J = 12; H 53 : m 2,08; CH 3 : d 1 ,07 • J = 7.

16) 500 MHz- 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: m 6,95; H 2a : dd 4,35 • J = 12, 2 H : dd 4,12 • J = 12, 4; H 4a : m 3,91 ; H 6a : t 3,23 • J = 12; H 3a und H 5a : m = 2,05; CH 3 d 1 ,06 • J = 7.

17) 500 MHz- 1 H-Spektrum in De-Dimethylsulfoxid

2 Aromaten-H: m 7,26; H 4a : dt 4,10 • J = 12, 4; H : dd 3,87 • J = 12, 4; H 2a : m 3,10; H 6a : t 3,03 • J = 12; H 3e : ddd 2,25 • J = 12, 4, 2; H 5a : m 2,10; H 3a und 10 Cyclohexylen-H: m 1 ,00 - 2,04; CH 3 d 0,93 • J = 7.

20) Massenspektrum

Molpeaks M θ 460, 462: nicht erkennbar; 369, 371 : (M-91 ) ® -Benzyl; 290: 369, 371 - Br; 289: 369, 371 - HBr; 91 : PhCH 2 ® (Basepeak).

21 ) 250 MHz- 1 H-Spektrum in CDCI 3

2 Aromaten -H: m 2,95; 5 H von OCH 2 , H 4a , H 2a , H 6e : m 4,2 - 4,5; H 6a : t 3,59 • J = 12; H 5a : dt 3,04 • J = 12, 4; H 3e : ddd 2,54 J 12, 4,2; H 3a : q 1 ,99 J = 12; CH 3 : t 1 ,30 J = 7.

Massenspektrum: Br; 286: 366, 368 - H Br; 241 :

aus Retrodienzerfall von 286:

126 = H 5 C 2 O 2 C^" (C 7 H 10 O 2 ); 98: 126 - Ethylen - McLafferty,

Basepeak.

Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 2

1 ) NMR identisch mit 3a der Tabelle 1

2) Identisch mit NMR von Nr. 7, Tabelle 1

3) NMR identisch mit Nr. 8 von Tabelle 1 Schmelzpunkt: 104 0 C

4) NMR identisch mit Nr. 9 von Tabelle 1

9) NMR identisch mit Nr. 14 von Tabelle 1

Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 3

1a), 1 b) NMR identisch mit Nr. 3a von Tabelle 1

2) 250 MHz- 1 H-NMR-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 7,34; zwei o-H zur Bromsubstitution: d 7,48 J = 8; 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,19 J = 8; H 6e : ddd 4,04 J = 12, 2, 1 ; H 43 : dt 3,96 J = 12, 4; H 2a : d 3,89 J = 12; H 68 : dt 3,55 J = 12, 2; H 3a und H 5e : m 2,77 - 2,38; H 5a : m 1 ,98;

CH 3 : d 0,86 J = 7.

3) 250 MHz- 1 H-NMR-Spektrum in CDCI 3

Aromaten-H Ortho zu Cl: t 7,36 • J = 8 (o-H Kopplung und m-F Kopplung); restliche zwei Aromaten-H: m 7,10 - 7,25;

H 23 : dd 4,30 J = 12, 2; H 68 : dd 4,08 • J = 12, 4; H 4a : dt 3,88 • J = 12, 4; H 6a : t 3,20 • J = 12; H 3e : ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H 3a und H 5a : m 1 ,95 - 2,17; CH 3 : d 1 ,04 J = 7.

5) Massenspektrum

338, 336: Molpeaks; 319, 317: M - 19 (F) 257: M ® - Br; 97: C 7 H 13 ?, 55: C 4 H 7 ?-Basepeak.

7) Massenspektrum 414, 412: Molpeaks; 333: M-Br; 332: M-HBr

289, 287: (M-C 9 H 17 /125)

207: 55: Basepeak.

9) Massenspektrum

598, 596: Molpeaks; 579, 577: M-19 (F);

517: 598, 596 - Br; 516: 598, 596 - HBr;

451, 449: Molpeaks -

(C 2 iH 26 BrF 4 O), Basepeaks.

Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 4

Die NMR-Spektren der Verbindungen Nr. 1a, 1b, 1e sind identisch mit dem der Verbindung Nr. 3a aus Tabelle 1.

Tetrahydropyranderivate IV der Tabelle 5

1 a/b) 250 MHz- 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,89, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,10 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,52 J = 8; H 2a : dd 4,28 • J = 12, 2; H 6e : dm 3,97 • J = 12, 4; H 6a : t 3,15 J = 12; H 3e , H 4e , H 5a und H 3a : m 1 ,57 - 1 ,94; H 4a : dq 1 ,22 • J = 12, 4; CH 3 : d 0,75 • J = 7.

Schmelzpunkt: 91 0 C

2a/b)300 MHz- 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,88, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- Substitution: d 7,15 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,60 • J = 8; H 2a : dd 4,20 • J = 12, 2; H 6e : dm 4,07 • J = 12, 4; H 6a : t 3,20 J = 12; H 38 : dm 1 ,99 J = 12, ?; H 4e : dm 1 ,80 ■ J = 12; H 3a , H 53 : m 1 ,50 - 1 ,75; Seitenketten -CH 2 und H 4a : m 1 ,1 - 1 ,3; CH 3 : 10,92 J = 7. Schmelzpunkt: 92°C

3) 250 MHz- 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 • J = 8; H 2a : dd 4,20 • J = 12, 2; H 6e : dm 4,07 • J = 12, 4; H 6a : t 3,20 J = 12; H 3e : dm 1 ,99 J = 12, ?; H 4e : dm 1 ,80 • J = 12, ?; H 3a , H 5a : m 1 ,50 - 1 ,75; 4 H der 2 Seitenketten-CH 2 und H 4a : m 1 ,10 - 1 ,30; CH 3 : t 0,92 - J = 7. Schmelzpunkt: 94 0 C

4a/b)250 MHz- 1 H-Spektrum in CDCI 3

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 • J = 8; H 2a : dd 4,20 J = 12, 2; H 6e : dm 4,06 • J = 12, 4; H 6a : t 3,18 • J = 12; H 3e : dm 1 ,97 • J = 12; H : dm 1 ,82 • J = 12; H 5a und

H 53 : m 1 ,53 - 1 ,74; 6 Seitenketten-H der drei CH 2 -Gruppen und H 4a : m 1 ,05 - 1 ,45; CH 3 : 10,90 J = 7. Schmelzpunkt: 87 0 C

6) 250 MHz 1 H-NMR-Spektrum in CDCI 3

F

Aromaten-H 2 — ( ~ cn— '■ 1 7,32 • J = 8 (o-H Kopplung und

H 2 m-F Kopplung); die restlichen 4 Aromaten H: m 7,18; H 2a : dd 4,28 • J = 12, 2; H 6e : dm 4,09 - J = 12, 4; H 6a : 1 3,20 • J = 12; H 3e und

H 4e : m 1 ,83 - 2,12; H 3a und H 5a : m 1 ,47 - 1 ,80; 6 H der drei Seitenketten -CH 2 -Gruppen und H 4a : m 1 ,05 - 1 ,40; CH 3 : 1 0,87 J = 7.

Schmelzpunkt: 58 0 C (K 58 I)

7) 400 MHz-HrNMR-Spektrum in CDCI 3

: t 7,32 • J = 8 (o-H Kopplung und m-F-

Kopplung); die restlichen 4 Aromaten H: m 7,18; H 2a : dd 4,28 • J = 12, 2; H 66 : dm 4,04 J = 12, ?; H 6a : t 3,18 J = 12; H 3e und H 4e : m 1 ,86 - 2,0; H 53 : m 1 ,78; H 3a : dq 1 ,60 • J = 12, 4; H 4a : dq 1 ,32 • J = 12, 4; CH 3 : d θ,86 - J = 7. " • 0 Schmelzpunkt: 55 0 C (K 55 I)

15

0

5

30

35