Vitamin A-Acetat ist ein wichtiges industrielles Produkt, das weitverbreitete Anwendung im pharmazeutischen und kosmetischen Bereich sowie in Nahrungs-bzw. Nahrungs- ergänzungsmittein und als Futterzusatz in der Tierernährung Anwendung findet.

Die DE-A 2729974 beschreibt eine technische Synthese von C15-Salz ausgehend von ß-Vinyl-lonol durch Reaktion mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Schwefelsäure.

Als Lösungsmittel werden niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, be- schrieben.

Curley et al. beschreiben in J. Org. Chem. 1984,49, 1941-44 die gleiche Umsetzung in methanolischer Lösung in Gegenwart von HBr.

Die DE-A 1279677 offenbart ein kontinuierliches Verfahren zur Durchführung der Wit- tig-Reaktion von C1 5-Salz mit C5-Acetat in methanolischer Lösung bei Temperaturen unterhalb von 5°C.

Eine Reaktionsführung in Zweiphasensystemen aus Wasser und halogenierten organi- schen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 60°C beschreibt die DE-A 2636879.

Die DE-A 2733231 beschreibt eine Ausgestaltung der Wittig-Reaktion von verschiede- nen C15-Salzen mit C5-Acetat in Wasser bei Temperaturen von 0 bis etwa 100°C. Als Base werden neben Alkalicarbonaten Ammoniak offenbart. Die Umsetzung der unter Verwendung von Schwefelsäure, einem Hydrogensulfat oder Phosphorsäure erhalte- nen C15-Salze erfolgt besonders zweckmäßig bei Raumtemperatur.

In Anbetracht der technischen Aufwendigkeit von Vitamin A-Acetat-Synthesen besteht nach wie vor die Notwendigkeit, die Einzelstufen des Gesamtverfahrens und somit den gesamten Herstellprozess zu optimieren und dadurch wirtschaftlicher zu gestalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach, ein Verfahren bereitzustellen, das es erlaubt, die Umsetzung von ß-Vinyl-lonol zu Vitamin A-Acetat in einem tech- nisch wie ökonomisch vorteilhaften Temperaturbereich bei hohem Umsatz und hoher Raum-Zeit-Ausbeute durchzuführen.

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Vitamin A-Acetat der Formel (I) durch Umsetzung von ß-Vinyl-lonol der Formel (II) mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Schwefelsäure zum C15-Salz der Formel (111) wobei X'für HSO4 und/oder CH3S04 steht, und anschließender Wittig-Reaktion mit C5-Acetat der Formel (Vl) in Wasser als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeich- net, dass man die Synthese von C15-Salz der Formel 111 ausgehend von ß-Vinyl- lonol bei einer Temperatur von 45 bis 55°C in einem Lösemittelgemisch bestehend aus - 60 bis 80 Gew.-% Methanol, - 10 bis 20 Gew.-% Wasser und - 10 bis 20 Gew.-% aliphatischer, cyclischer oder aromatischer Koh- lenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei sich die innerhalb der genannten Bereiche gewählten Angaben in Gew.-% zu 100 Gew. -% addieren müssen,

durchführt.

Zur Herstellung des C15-Salzes eignet sich auf jedwede Weise hergestelltes ß-Vinyl- lonol. Üblicherweise setzt man, ß-Vinyl-lonol mit einer Reinheit von etwa 90 bis etwa 99%, bevorzugt solches mit einer Reinheit von etwa 90 bis etwa 95% ein.

Alle im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten ein-oder mehrfach olefinisch ungesättigten Verbindungen können in Form ihrer jeweils möglichen Doppelbindungsi- somere oder in Form von Gemischen derselben vorliegen bzw. eingesetzt oder erhal- ten werden.

Für die Umsetzung des ß-Vinyl-lonols eignet sich beispielsweise handelsübliches Triphenylphosphin. Vorteilhaft setzt man Triphenylphosphin mit einer Reinheit von etwa 95 bis etwa 99,9%, bevorzugt von etwa 98 bis etwa 99, 9% im Rahmen des erfindungs- gemäßen Verfahrens ein. Üblicherweise setzt man eine, bezogen auf ß-Vinyl-lonol, etwa äquimolare Menge Triphenylphosphin, bevorzugt etwa 0,95 bis etwa 1,05 Äquiva- lente ein. Oft ist es vorteilhaft, Triphenylphosphin im leichten Unterschuss, d. h. in einer Menge von, bezogen auf ß-Vinyl-lonol, etwa 0,95 bis etwa 0,995 Äquivalenten einzu- setzen.

Als Lösemedium bei der erfindungsgemäßen Durchführung der C15-Synthese dienen Gemische von Methanol und Wasser, die zusätzlich noch weitere organische Lösemit- tel enthalten. Üblicherweise verwendet man wässriges Methanol, wobei normalerweise Methanol im Überschuss vorliegt. Dem Lösemittelgemisch wird noch eine weitere or- ganische Komponente, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff mit 5 bis 8 Kohlenstoff- atomen, der aliphatisch, cyclisch oder aromatisch sein kann wie z. B. Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Cyclohexan, Toluol, Cyclopentan, Methylcyclopentan, Di rnethylcyclo- pentan (1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-), Ethylcyclopentan, 2-Methylhexan, 3-Methylhexan, 2- Methylheptan, 3-Methylheptan, 4-Methylheptan, 2-Ethylhexan, 3-EthylheKan, Methyl- cyclohexan, Dimethylcyclohexane (1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-) und dergleichen rnehr oder Gemische derselben zugesetzt. Anstelle des Zusatzes der genannten Kohlenwasser- stoffe kann man auch Methanol verwenden, dass die Kohlenwasserstoffe bereits als Verunreinigung enthält. Als besonders vorteilhaft hat sich der Zusatz von Alkanen wie etwa Heptan, Cyclohexan, Octan, Isooctan oder Gemischen derselben erwiesen. Da- bei hat es sich gezeigt, dass der Verlauf der Reaktion von der Zusammensetzung des Lösemediums abhängt. Gute Ergebnisse erzielt man in der Regel unter Einsatz von ternären Lösemittelgemischen, die aus Methanol, Wasser und Heptan bestehen, wobei das verwendete Heptan auch bis zu etwa 40 Gew. -% weitere Kohlenwasserstoffe mit etwa 5 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen enthalten kann.

Bevorzugt setzt man bei der erfindungsgemäßen Herstellung von C15-Salz Lösemittel- gemische ein, die zu etwa 64 bis 72 Gew. -% aus Methanol, zu etwa 14 bis 18 Gew.-%

Wasser und zu etwa 14 bis 18 Gew. -% aus Heptan, welches bis zu 40 Gew. % weiterer Kohlenwasserstoffe enthalten kann, bestehen. Ganz besonders bevorzugt sind Löse- mittelgemische, die zu etwa 66,5 Gew. -% aus Methanol, zu etwa 16, 5 Gew. -% aus Wasser und zu etwa 17 Gew. -% aus Heptan bestehen, wobei anstelle von Heptan auch Heptan im Gemisch mit anderen Kohlenwasserstoffen, wie oben genannt, ver- wendet werden kann.

Die Konzentration der Reagenzien in dem gewählten Lösemittelgemisch kann prinzi- piell über einen weiten Bereich variiert werden. Unter Berücksichtigung des wirtschaft- lichen Aspektes ist es jedoch vorteilhaft, nicht unter zu starker Verdünnung zu arbeiten.

Als zweckmäßig haben sich auf die Menge des gesamten Reaktionsgemisches bezo- gene Konzentrationen von etwa 16 bis etwa 24 Gew. -%, bevorzugt etwa 18 bis etwa 22 Gew.-% ß-Vinyl-lonol und etwa 18 bis etwa 26 Gew.-%, bevorzugt etwa 20 bis etwa 24 Gew.-% Triphenylphosphin erwiesen.

Die eingesetzten Lösemittelgemische werden nach Abschluss der Reaktion von den Reaktionsprodukten abgetrennt und bevorzugt wiederverwertet, beispielsweise im Rahmen einer weiteren erfindungsgemäßen Umsetzung von ß-Vinyl-lonol mit Triphe- nylphosphin zum C15-Salz. Dadurch verursachte Änderungen der Zusammensetzung des Lösemittelgemisches können durch Zugabe zusätzliche Mengen der jeweiligen Komponenten ausgeglichen werden. Änderungen der Zusammensetzung der Alkan- komponente, beispielsweise durch An-bzw. Abreicherung einzelner Kohlenwasserstof- fe, sind unkritisch, solange sie den Verlauf der Reaktion nicht merklich in ungünstiger Weise beeinflussen.

Die Umsetzung von ß-Vinyl-lonol mit Triphenylphosphin zum C15-Salz wird erfin- dungsgemäß in Gegenwart von Schwefelsäure durchgeführt. Die Konzentration der Schwefelsäure kann über einen breiten Bereich variiert werden und beträgt üblicher- weise etwa 50 bis etwa 96 Gew.-%. Bevorzugt setzt man Schwefelsäure mit einer Kon- zentration von etwa 60 bis etwa 90 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa 70 bis etwa 80 Gew.-% ein. Ganz besonders bevorzugt setzt man etwa 73 bis etwa 77 Gew. %-ige Schwefelsäure ein. Sie wird in, bezogen auf das umzusetzende ß-Vinyl- lonol etwa äquimolarer Menge, d. h. in einer Menge von etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquiva- lenten eingesetzt. Mit Vorteil setzt man einen leichten Überschuss an Schwefelsäure, d. h. etwa 1,01 bis etwa 1,1 Äquivalente, ein.

Zur erfindungsgemäßen Durchführung der C15-Salz-Synthese legt man in der Regel Triphenylphosphin in dem gewählten Lösemittelgemisch vor und setzt die nötige Men- ge Schwefelsäure bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 50°C zu. Vorteilhaft wird die Schwefelsäure portionsweise bzw. kontinuierlich über einen längeren Zeitraum (etwa 1 bis etwa 10 h) zugegeben. Anschließend setzt man die gewählte Menge ß-Vinyl-lonol zu und stellt vorteilhafterweise eine Temperatur von etwa 45 bis etwa 55°C ein. Die

Reaktion ist in der Regel nach etwa 2 bis etwa 20 h abgeschlossen. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann in dem Fachmann an sich bekannterWeise aufgearbeitet werden.

Das so erhaltene C15-Salz der Formel 111 fällt üblicherweise in Form eines Gemisches bestehend aus dem Hydrogensulfat (X = HSO4) und dem Methylsulfat (X = CH3SO4) an. Bevorzugte Reaktionsprodukte enthalten neben dem vorwiegend gebildeten Hydrogensulfat möglichst wenig, beispielsweise etwa 0,1 bis etwa 15 mol-% des Me- thylsulfats. Besonders bevorzugt, vor allem im Rahmen der weiteren erfindungsgemä- ßen Umsetzung zum Vitamin A-Acetat ist C15-Salz, das nur etwa 0,1 bis etwa 5 mol-% des Methylsulfats enthält.

Das erhaltene C15-Salz wird erfindungsgemäß durch Umsetzung mit dem als C5- Acetat bezeichneten Aldehyd der Formel IV (4-Acetoxy-2-methyl-but-2-en-al) in Vita- min A-Acetat überführt. An das einzusetzende C5-Acetat sind keine besonderen An- forderungen zu stellen. In der Regel wird es in einer Reinheit, die üblicherweise von chemischen Zwischenprodukten erwartet wird, d. h. einer Reinheit von etwa 90 bis etwa 99 %, eingesetzt. Die Umsetzung mit dem erfindungsgemäß erhaltenem C1 5-Salz wird in Wasser oder wässrigen Lösemittelgemischen, die beispielsweise Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol ent- halten können, durchgeführt. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Wasser durch.

Zur Durchführung der Wittig-Reaktion legt man vorteilhafterweise eine Lösung bzw. ein Gemisch des C15-Salzes in dem gewählten Lösemedium bei etwa 45 bis etwa 55°C, bevorzugt bei etwa 48 bis etwa 52°C vor und setzt eine geeignete Base wie z. B. Nat- ronlauge, Kalilauge, Alkali-bzw. Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide wie z. B. MgO oder BaO, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder andere basische Carbonate, Alkoholate oder Amine wie z. B. Triethylamin oder Gemische der genannten Verbindungen zu.

Eine im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugte Base ist Ammoniak, das vorteilhaft in einer, auf die Menge an umzusetzendem C15-Salz bezogenen Menge von etwa 2 bis etwa 2,3 Äquivalenten eingesetzt wird. Besonders bevorzugt setzt man Ammoniak in einer Menge von 2,1 bis etwa 2,2 Äquivalenten ein.

Die gewählte Menge Ammoniak kann in verschiedenen Formen in das Reaktionsge- misch bzw. die Reaktionslösung eingetragen werden. So kann man beispielsweise gasförmiges oder flüssiges Ammoniak in das Reaktionsgemisch einleiten oder auf dessen Oberfläche aufdampfen bzw. auftropfen. Bevorzugt setzt man Ammoniak in Form wässriger Lösungen, die beispielsweise etwa 5 bis etwa 20 Gew. -% Ammoniak enthalten können, zu. Bevorzugte Lösungen enthalten etwa 9 bis etwa 15 Gew.-% Ammoniak.

Parallel zur Zugabe der Base oder auch mit zeitlicher Versetzung dazu wird dem Reak- tionsgemisch eine der Menge an umzusetzendem C15-Salz ungefähr entsprechende molare Menge, d. h. etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalente, an C5-Acetat zugesetzt. Die Reagenzien werden vorteilhafterweise portionsweise bzw. kontinuierlich zugegeben. In der Regel werden sie über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 h zudosiert. Im An- schluss daran kann das Reaktionsgemisch noch im angegebenen Temperaturbereich oder gegebenenfalls auch bei tieferen oder höheren Temperaturen nachgerührt wer- den. Das Reaktionsgemisch kann durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden, beispielsweise extraktiv, aufgearbeitet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich für Umsetzungen in jedem Maßstab. Es kann chargenweise, semi-oder vollkontinuierlich mit gutem Erfolg durchgeführt wer- den. Die besondere Leistungsfähigkeit des Verfahren kommt vor allem bei Umsetzun- gen in technischem Maßstab zum tragen. In diesem Fall bietet die semi-bzw. vollkon- tinuierliche Ausgestaltung der Verfahrensschritte deutliche Vorteile in verfahrenstech- nischer wie auch in wirtschaftlicher Hinsicht. Bei kontinuierlicher bzw. semikontinuierli- cher Ausgestaltung des Verfahrens verstehen sich alle dadurch beeinflussten Zeitan- gaben wie z. B. Reaktionszeiten, Dosierzeiten und dergleichen als mittlere Zeitanga- ben.

Besonders bei semi-bzw. vollkontinuierlicher Prozessführung, aber auch bei chargen- weiser Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt es sich, dass die ange- geben Verfahrensparameter oft nicht unabhängig voneinander variiert werden können.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden demzufolge 0,98 Äquivalente Triphenylphosphin in einem Lösemittelgemisch bestehend aus 66,5 Gew. -% Methanol, 16,5 Gew. -% Wasser und 17 Gew.-% Heptan in einer Konzentration von 32 Gew. -% bei 40°C unter Rühren vorgelegt und 1,02 Äqui- valente einer etwa 75 gew. -% igen Schwefelsäure innerhalb von etwa 1 h zugetropft.

Anschließend werden bei etwa 50°C 1, 0 Äquivalente ß-Vinyl-lonol zugegeben und bis zum Abschluss der Reaktion bei etwa 50°C nachgerührt. Die Aufarbeitung sowie Isolie- rung des als Reaktionsprodukt erhaltenen C15-Salzes kann in dem Fachmann an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Im Anschluss daran wird bevorzugt 1 Äquivalent des so erhaltenen C15-Salzes bei einer Temperatur von etwa 50°C vorgelegt und unter Rühren 2,1 bis 2,2 Äquivalente einer etwa 12 Gew.-% igen wässrigen Ammoniak-Lösung sowie 1,0 bis 1,1 Äquivalente C5-Acetat zudosiert. Nach Abschluss der Reaktion wird das Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet bzw. gereinigt.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung ohne sie jedoch in irgend einer Weise einzuschränken :

Beispiel 1 : Herstellung von C15-Salz 139,7 g Triphenylphosphin wurden in einem Lösemitelgemisch bestehend aus 206,8 g Methanol, 44,46 g Wasser und 40,68 g Heptan bei 40°C unter Rühren vorgelegt. In- nerhalb von1 h wurden 72,7 g 75% ige Schwefelsäure zugetropft. Anschließend wurden 130 g ß-Vinyl-lonol mit einer Reinheit von 92, 1% innerhalb von 2 h zudosiert, die Tem- peratur auf 50°C angehoben und 4 h nachgerührt. Nach extraktiver Aufarbeitung erhielt man C15-Salz in einer Ausbeute von 99,9% (bezogen auf eingesetztes Triphe- nylphosphin).

Beispiele 2 bis 5 : Herstellung von Vitamin A-Acetat Eine Lösung von 100 g C15-Salz in 150 g Wasser wurde bei 50°C vorgelegt und die in Tabelle 1 angegebene Menge Ammoniak sowie 1,0 bis 1,1 Äquivalente C5-Acetat zu- dosiert und nach beendeter Zugabe noch 30 min bei der gewählten Reaktionstempera- tur (siehe Tabelle 1) nachgerührt. Nach extraktiver Aufarbeitung des Reaktionsgemi- sches erhielt man Vitamin A-Acetat in Ausbeuten von 82 bis 89%.

Tabelle 1 Beispiel T Äquiv. NH3 Reaktionstemp. [°C] Ausbeute [%] 2 2, 0 50 82 3 2, 1 50 89 4 2, 2 50 88 5 2, 0-2, 2 34 77-82