Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zwitterionischen Monomeren und deren Verwendung.

Zwitterionische Polymerbeschichtungen sind dazu geeignet, Materialien mit ganz spezifischen Oberflächeneigenschaften zu generieren. Derart modifizierte Oberflächen wurden u.a. erfolgreich auf Antifouling-bzw. antibakterielle Eigenschaften, sowie als synthetische Zellkulturmatrizen für embryonale Stammzellen getestet. Dabei stellten sich vor allem (poly)Sulfobetain-Methacrylat-beschichtete Materialien als besonders geeignet heraus. Solche (Meth)acrylate sind kompatibel mit einer Vielzahl bekannter Polymerisationsmethoden, u.a. mit oberflächeninitiierten kontrolliert/lebend radikalischen Polymerisationen, welche zur Modifizierung von Oberflächeneigenschaften ganz besonders geeignet sind. Die Herstellung der zugrundeliegenden monomeren zwitterionischen (Meth)acrylate mit anionischer Sulfonatgruppe gestaltet sich jedoch schwierig. Bisher beschränkt sich die Synthese dieser Monomere lediglich auf eine Ringöffnungsreaktion von cyclischen Sultonen.

Die Synthese der Monomere ist aufgrund der Struktur der Sultone auf zwitterionische Sulfonate mit drei bzw. vier Methylengruppen zwischen positiver und negativer Ladung gerichtet. Ein Monomer mit zwei Methylengruppen zwischen den Ladungen ist nur in äußerst schlechten Ausbeuten zugänglich. Die Struktur der Monomere, insbesondere die Alkylkettenlänge zwischen den Ladungen, beeinflusst die Polymergeometrie der resultierenden Polymerketten erheblich und hat damit großen Einfluss auf deren Eigenschaften. Bis zum jetzigen Zeitpunkt sind keine Synthesen beschrieben worden, welche Zugang zu den (meth)acrylbasierenden Sulfonaten mit variablem Ladungsabstand - d. h. weniger als drei bzw. mehr als vier Methylengruppen zwischen positiver und negativer Ladung - liefern. Bei der Synthese entsprechender neuer Monomere erweist sich vor allen Dingen das Einführen der reaktiven (Meth)acrylgruppe sowie die starke Polarität und die damit einhergehende schlechte Löslichkeit einiger Edukte bzw. resultierender Produkte als besonderes Problem. Monomere (Meth)acryl-Sulfonate mit mehr als vier Methylengruppen zwischen positiver und negativer Ladung sind daher nicht bekannt.

Aufgrund der genannten Probleme bei der Synthese von Derivaten der zwitterionischen (Meth)acrylat-Monomere sind nur Verbindungen bekannt, die aus Ringöffnungen resultieren. Die umfangreichste Substanzbibliothek aus der Stoffklasse entsprechender Sulfonate ist in P. Köberle, A. Laschewsky, Macromolecules 1994, 27, 2165-2173 veröffentlicht. Diese Veröffentlichung beschränkt sich jedoch auf Verbindungen mit drei bzw. vier Methylengruppen zwischen positiver und negativer Ladung.

Aus Y. Terayama et al., Macromolecules 2011 , 44, 104-111 ist ein spezieller Syntheseweg bekannt, welcher zu einem Methacrylat mit alternativem inneren Ladungsabstand führt. Dabei wird das tyW-Dimethylaminoethylmethacrylat mit Vinylsulfonylchlorid zu einem Monomer mit zwei Methylengruppen zwischen positiver und negativer Ladung umgesetzt. Der Nachteil dieser Synthese ist deren schlechte Ausbeutung und ihre Beschränkung auf den Ladungszustand m=2.

In J.G. Weers et al., Langmuir 1991 , 7, 854-867 ist eine weitere Möglichkeit dargestellt, mit welcher Sulfobetaine mit variablen inneren Ladungsabstand hergestellt werden können. Die Synthese berücksichtigt allerdings nicht die Einführung einer (Methyl)acrylgruppe, sondern beschränkt sich auf unfunktionalisierte Sulfobetaine.

Ferner wird eine Herstellung von zwitterionischen Sulfonate mit drei Methylengruppen zwischen positiver und negativer Ladung in der JP 10-087 601 A beschrieben.

Darüber hinaus wurde in einer Reihe von Publikationen über biologische Anwendungen zwitterionischer Polymere berichtet. Eine Auswahl zeigt die folgende Übersicht:

US 2010/0068810 A1 , US 2008/0181861 A1 , L. G. Villa-Diaz, H. Nandivada, J. Ding, N.C. Nogueira-de-Souza, P. H. Krebsbach, K. S. O ^' Shea, J. Lahann, G. D. Smith, Nat. Biotechnol. 2010, 28, 581-583, Z. Zhang, S. Chen, Y. Chang, S. Jiang, J. Phys. Chem. B. 2006, 1 10, 10799-10804, W. K. Cho, B. Kong, I. S. Choi, Langmuir, 2007, 23, 5678-5682, H. Kitano, H. Suzuki, K. Matsuura, K. Ohno, Langmuir 2010, 26, 6767-6774, W. Feng, S. Zhu, K. Ishihara, J. L. Brash, Langmuir 2005, 21 , 5980-2987, Z. Zhang, S. Chen, Y. Chang, S. Jiang, Biomacromolecules 2006, 7, 331 1 -3315.

Außerdem werden polymerisierte zwitterionische Monomere mit einer Propylgruppe zwischen positiver und negativer Ladung gemäß US 2010/0068810 A1 in der Zellkultur eingesetzt.

Zwitterionische (Meth)acrylate-Monomere mit einem Abstand von C1 -C6 zwischen positiver und negativer Ladung werden gemäß US 8,183,181 B1 nach einer Invertemulsion-polymerisation bei Bohrlöchern zur Erdölförderung eingesetzt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue effiziente Syntheseroute zur Herstellung zwitterionischer (Meth)acrylate mit variablem Ladungsabstand bzw. daraus resultierender Polymere und Copolymere zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung von zwitterionischen Monomeren mit variablen Ladungsabständen vorzugsweise mit m = 2 - 100, besonders bevorzugt m = 5 - 50, ganz besonders bevorzugt mit m = 5 - 20, höchst bevorzugt mit m = 5 - 16 zwischen anionischer und kationischer Gruppe gelöst, wobei

zwitterionische sulfonierte ty/V-alkylierten Aminalkohole mit Acrylsäure oder Methacrylsäure in Acrylsäure oder Methacrylsäure in Gegenwart einer weiteren Säure verestert werden.

Index m definiert darin die Anzahl der C-Atome zwischen den beiden Halogenatomen. Zur Herstellung der zwitterionischen Λ/,/V-alkylierten Aminalkoholen werden Halogenverbindungen mit Λ/,/V-alkylierten Aminoalkoholen zu halogenierten N,N- alkylierten Aminalkoholen umgesetzt.

Vorzugsweise werden Dihalogenverbindungen, insbesondere Dihalogenalkane eingesetzt.Zur Herstellung der zwitterionischen sulfonierten N,W-alkylierten Aminalkoholen werden die zwitterionischen /V,N-alkylierten Aminalkohole unter Zusatz von Metallsulfiten sulfoniert. In einer Ausführung werden zur Herstellung der zwitterionischen sulfonierten N,N- alkylierten Aminalkoholen Halogensulfonate mit ty/V-alkylierten Aminalkohole umgesetzt.

Finaler Schritt der Synthese ist eine säurekatalysierte Veresterung dieser zwitterionischen sulfonierten Alkohole, vorzugsweise Monoalkohole mit Meth- bzw. Acrylsäure in Acrylsäure oder Methacrylsäure zu dem zwitterionischen Monomer. Im Ergebnis wird ein Monomer der Formel I

rs s 2 ^» 10

m« 2 -lD 0

hergestellt.

Der Index n ist vorzugsweise zwischen 1-10, bevorzugt 2-8, besonderes bevorzugt 1-5, insbesondere 2, 3 oder 4. Für Ri kommen als Alkyle vorzugsweise CH ₃ (Me), CH ₃ CH2 (Et) in Betracht. Die Reaktion würde aber auch mit iängerkettigen Acrylsäuren funktionieren.

Der Ladungsabstand m beträgt 2 - 100,

7-100, 8-100, 10-100, 12-100, 10-90, 12-80, besonders bevorzugt m = 5 - 50, 7-50,8-50, 10-50. 12-50 ganz besonders bevorzugt mit m = 5 - 20,7-20, 8-20, 10-20, 12-20 höchst bevorzugt mit m = 5 - 16, 7-16, 8-16, 10-16, 12-16 .

Die Reste R ₂ ,3 können Methyl, Ethyl, Propyl, /soPropyl, Butyl, Pentyl sein. Alle Alkylreste können auch gemischt sein, z.B.: 1 x Methyl und 1 x Ethyl am Stickstoff oder 1 x Ethyl und 1 x Butyl.

Erfindungsgemäß können alle anorganischen Sulfite zum Einsatz kommen. Als Metallsulfite kommen vorzugsweise Alkalisulfite, insbesondere Kaliumsulfit und Natriumsulfit in Betracht. Besonders bevorzugt ist Natriumsulfit. In einer Alternative kommen Calciumsulfit, Magnesiumsulfit, Bariumsulfit, Berylliumsulfit und Übergangsmetallsulfite in Betracht.

Der in dem beschriebenen Verfahren erhaltene zwitterionische sulfonierte Alkohol wird in einem weiteren Aspekt der Erfindung in Acrylsaure unter Säurekatalyse verestert. Die Veresterung kann auch mit Methyl- oder Etylacrylsäuren durchgeführt werden. Die beschriebenen beiden Verfahrensschritte können derart geführt werden, dass durch Veresterung ein für die weitere Polymerisation geeignetes zwitterionisches Monomer entsteht. Im Ergebnis wird durch das Verfahren ein zwitterionisches Sulfonat mit endständiger Alkoholfunktionalität in der zweiten Stufe erreicht und in der dritten Stufe die finale Veresterung der Alkohole mit Acrylsäure zum fertigen Monomer erzielt:

n - 2, 3, 4.

m = 2 - 100

R ¹ = H, Alkyl

R ² -^ Alkyl

Y= S0 ₃

Für Ri kommen Alkyle die oben genannte Reste zum Einsatz. Als Alkylreste kommen für R2, 3 ebenfalls die o. g. Reste in Betracht.

Der Ladungsabstand ist bei 2 - 100, vorzugsweise bei 5 - 50, besonders bevorzugt bei 5 - 20, ganz besonders bevorzugt bei 5 - 16.

Als Halogenverbindungen werden vorzugsweise Halogenalkane, bevorzugt Dihalogenalkane eingesetzt.

Als Halogenkomponenten HAL werden vorzugsweise Brom, Chlor, Jod oder Gemische eines oder mehrerer dieser Stoffe eingesetzt. Z. B. sind Dibromalkane, Dichloralkane, Diiodalkane von m = 5 - 20, auch entsprechende gemischte Halogenalkane, also Chlor- Bromalkane oder Brom-Iodalkane, zyklische Dihalogene wie 1 ,4-Dibromcyclohexan und entsprechende gemischt-halogenisierte cyclische Halogene sowie aromatische Dihalogene einsetzbar. Ansteile von Halogenen sind auch Di-Tosylate oder Di-Triflate oder Kombinationen hiervon verwendbar.

Ebenso sind Halogenen-Alkyl-Tosylate oder -Triflate oder Kombinationen hiervon verwendbar.

In dem folgenden Beispiel wird als Dihalogenalkan eine bromenthaltende Verbindung eingesetzt:

Im Ergebnis handelt es sich vorzugsweise um die Erzeugung zwitterionischer (Meth)acrylate.

Zu den bevorzugten katalytischen Säuren gehören alle Schwefelsäurederivate. Ebenso sind organische Sulfonsäuren verwendbar. D. h. neben der Schwefelsäure kommen z. B. auch para-Toluolsulfonsäuren in Betracht. Weitere Beispiele sind: Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, und/oder 2-(Cyclohexylamino)ethansulfonsäure.

Bei der säurekatalytischen Veresterung fungieren Carbonsäuren sowohl als Lösungsmittel als auch als Reagenz. Z. B. Lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nach dem folgenden Schema zwitterionische (meth)acryl-basierende Monomere herstellen.

8

8a Im Folgenden sind weitere erzielbare mit de erfindungsgemässen Verfahren erzielbare Verbindungen aufgeführt.

m * 2, 5 - 20 m - 2, 5 - 20

R = Alkyrf (Me. et r...) R = Alkyl

m _a 2 5 - 20 m = 2. 5 - 20

R = AHeyl R = AIky!

m = 2 - 20 _R , _Ai m » 2 · 20

R « Alkyl

Als Alkane kommen die 0. g. Reste in Betracht. In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte (Meth)acryl-basierende Monomere beansprucht. Es handelt sich hierbei um Monomere der allgemeinen Formel II

n = 2 - 10

m = 7 - 100

Ri « H, Atfc f

Y* SÖ ₃

Der Index n ist vorzugsweise zwischen 1-10, bevorzugt 2-8, besonderes bevorzugt 1-5, insbesondere 2, 3 oder 4. Für R< kommen als Alkyle vorzugsweise CH ₃ (Me), CH ₃ CH2 (Et) in Betracht.

Der Ladungsabstand beträgt erfindungsgemäß - m=7-100, 8-100, 10-100, 12-100, 10-90, 12-80, besonders bevorzugt m = 5 - 50, 7-50,8- 50, 10-50. 12-50 ganz besonders bevorzugt mit m = 5 - 20,7-20, 8-20, 10-20, 12-20 höchst bevorzugt mit m = 5 - 16, 7-16, 8-16, 10-16, 12-16.

In einer weiteren Alternative der Erfindung werden auch zwitterionische Alkohole der Formel:

10 beansprucht. Die Reste haben die o.g. Bedeutung. Gleiches gilt für n und m. Weiterhin umfasst die Erfindung in einer Alternative zwei Methacrylate der Formel

Erfindungsgemäß kann mit geringem Aufwand erreicht werden, (meth)acrylfunktionalisierte Zwitterionen herzustellen. Einsetzbar sind eine Vielzahl von Ausgangsverbindungen sowie eine Vielzahl von Variationen von Dihalogenverbindungen. Erfindungsgemäß wichtig in Zwischenstufen sind die Ammonium-Alkylsulfonate mit Alkohoifunktionalität. Durch die Einführung der (Meth)acrylgruppen können sodann polymerisierbare Produkte erhalten werden.

Aus den beschriebenen Monomeren lassen sich Polymere und Copolymere herstellen. Diese eignen sich zur Entwicklung neuer Biomaterialien. Damit werden erfindungsgemäß neue Biomaterialien mit spezifischen Eigenschaften geliefert, welche sich u. a. als synthetische Matrix für Stammzellenkulturen eignen. Die erfindungsgemäßen zwitterionischen Materialien ergeben Biomaterialien mit völlig neuen Eigenschaften. Biomaterialien sind durch ihre Biokompatibilität gekennzeichnet Die erfindungsgemäßen zwitterionenischen Monomere und Monomere hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise zur Herstellung von Biomaterialien mit verbesserter Biokompatibilität verwendet.

11 Beispiele

12-Bromo-N-(2-Hvdroxvethvl)-NN-Dimethvldodecan-1 -Amoniumbromid e Me

1 ,12 Dibromododecan (30.0 mmol, 9,84 g, 4,00 eqiv.,) wurden in 40 mm Aceton gelöst und auf 45°C erhitzt. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 2-(Dimethylamino)- Ethanol-7.50 mml, 0.75 ml, 1 .00 eqiv.) langsam über einen Zeitraum von 6 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 18 Stunden bei 45°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das dunkelbraune Öl durch Dekantieren und anschließenden Filtrieren des Lösungsmittels abgetrennt. Aus der flüssigen Phase wurde Aceton durch Verdundsten abgetrennt. Der Ölrest wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst. Aus dieser Mischung wurde das Produkt mittels Wassers extrahiert (3 x 50 ml). Die wassrigen Phasen wurden zusammengeführt und unter Verdunsten getrocknet, so dass das Produkt als braune, wachsartige Substanz vorlag. Ausbeute: 2.60 g (83%).

- Hf = 0.08 (methanol). - ¹ H-NMR (500 MHz, MeOD): 4.00 -3.97 (m, 2 H, OCH ₂ ), 3.49 - 3.38 (m, 6 H, 2 x NCH _2l BrCH ₂ ), 3.16 (s, 6 H, 2 * NCH ₃ ), 1 .87-1 .76 (m, 4 H, 2 x CH ₂ ), 1 .46-1.33 (m, 16 H, 8 x CH ₂ ) ppm. - ¹³ C-NMR (125 MHz, MeOD): 66.87 (- CH ₂ ), 66.55 (- , CH ₂ ), 56.92 (-, CH ₂ ), 52.22 (+, 2 NCH ₃ ), 34.50 {-, CH ₂ ), 34.04 (- CH ₂ ), 30.63 (-, CH ₂ ), 30.61 {-, 2 x CH ₂ ), 30.56 (- CH ₂ ), 30.25 (-, CH ₂ ), 29.88 (-, CH ₂ ), 29.20 (-, CH ₂ ), 27.45 (-, CH ₂ ), 23.69 (-, CH ₂ ) ppm.

12 12-r(2-Hvdroxvethvl) Dimethvlamoniol dodecansulfonat

12-Bromo-N-(2-Hvdroxyethyl)-NN-Dimethyldodecan-1 -Amoniumbromid (4) (4.94 mmol, 2.06 g, 1.00 eqiv.) wurden in 15 ml Wasser gelöst und unter Rückfluss erhitzt. Nach 10 Minuten wurde Natriumsulfit (5.93 mmol, 747 mg, 1.20 eqiv.) zu dieser Lösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann für weitere 72 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bei Unterdruck entfernt. Der weiße Rest wurde in 100 ml Methanol gelöst und gefiltert. Anschließend wurde das Methanol bei Unterdruck entfernt und das Rohprodukt an Silica absorbiert und einer Flash-Chromatographie (Silica, Methanol) unterworfen. So wurde das Produkt als weißer Feststoff erhalten.

Ausbeute:1.17 g (70%).

- R _f = 0.23 (methanoll 0.14 (dichloromethane/methanol 2/1 - ¹ H-NMR (500 MHz.

MeOD): 4.00-3.97 im. 2 H. OCHA 3.47-3.45 im. 2 H. NCH 3.41-3.38 fm. 2 H. NCHA 3.15 (s, 6 H, 2 x NCH ₂ ), 2.79-2.76 (m, 2H, CH _1? S0 ₃ ), 1 .83-1.75 (m, 4 H, 2 x O fc 1.33 (m, 16 H. 8 CH _? ) ppm. - ¹³ C-N R (125 MHz. MeOD): 66.87 (-, CH _? ). 66.52 (-. CH,i. 56.92 CH 52.73 (-. CHA 52. 9 2 x NCHA 30.23 (-. 2 ^χ CHA 30.20 (-. CHA 30.08 (-. 2 x CHA 30.00 CHA 29.58 (-. CHA 27.34 (-. CHA 25.89 (-, CHA 23.59 (-, CH ₂ ) ppm. - FT-IR (ATR): v = 3420 (w), 3298 (w), 2961 (vw), 2914 (w), 2846 (w), 1638 (vw), 1482 (w), 1463 (w), 1354 (vw), 1215 (w), 1 171 (m), 1096 (m), 1072 (w), 1039 (m), 1004 (w), 986 (w), 970 (w), 924 (w), 791 (w), 601 (m), 540 (w), 521 fm), 450 (w) cnf ¹ . - MS (FAB). m/z (%): 338.2 (100) ΓΜΓ. 256.4 (1 1 ). 154.3 (9). 89.4 (10). - HR-MS (FAB) calcd for CmHagNO^S: 338.2365. found 338.2368 [Mf .

13 12-[[2-f ethacrvlovloxv)ehtvll (Dimethv0Amonio1-1 -Dodecansulfonat (I und II)

Ein ofengetrockneter, 25 ml Zweihalskolben mit Kondensor wurde evakuiert und mit Argon befüllt und anschließend mit 6 ml Metacrylsäure beladen. Nach Erhitzen auf 70°C wurde 12-[(2-Hydroxyethyl) Dimethylamonio] dodecansulfonat (5) (0.90 mmol, 304 mg) und Hydroquinon (20 mg) unter Rühren dazugegeben. Nach 30 Minuten wurden 5 Tropfen Schwefelsäure mit einer 1 ml-Spritze zu dieser Suspension hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 72 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die flüssige Phase von dem braunen Öl durch Dekantieren getrennt. Der ölige Rest wurde anschließend in Vakuum getrocknet, während die flüssige Phase bis zur Trocknung verdunstet wurde. Nach einer Stunde wurden beide Reste in Methanol gelöst (50 ml), zusammegeführt und an Silica absorbiert. Aus der anschließenden Flash-Chromotographie (Silica, Diclomethan/Methanol 2/3) wurde das Produkt als weiter Feststoff erhalten.

Ausbeute: 226 g (62%). - R _f = 0.35 (methanol). - ¹ H-NMR (500 MHz, MeOD): 6.16-6.15 (m, 1 H, C=CH ₂ ), 5.74-5.72 (m, 1 H, C=CH ₂ ), 4.62-4.60 (m, 2 H, OCH ₂ ), 3.76-3.74 (m, 2 H, NCH ₂ ), 3.43-3.39 (m, 2 H, NCH ₂ ), 3.17 (s, 6 H, 2 * NCH ₃ ), 2.79-2.76 (m, 2H, CH ₂ SO ₃ ), 1.97 (s, 3H, H ₂ C=CCH ₃ ), 1.83-1.76 (m, 4 H, 2 x CH ₂ ), 1.44-1.33 (m, 16 H, 2 x CH ₂ ) ppm. - ¹³ C-NMR (125 MHz, MeOD): 167.69 (C _qU art, C=O), 137.15 (C _qua rt, C=CH ₂ ), 127.26 (-, C=CH ₂ ), 66.66 (-, CH ₂ ), 63.79 (-, CH ₂ ), 59.12 (-, CH ₂ ), 52.74 (-, CH ₂ ), 51.92 (+, 2 ^χ NCH ₃ ), 30.26 (-, 2 CH ₂ ), 30.11 (-, 2 x CH ₂ ), 30.08 (-, CH ₂ ), 29.61 (-, 2 x CH ₂ ), 27.36 (- , CH ₂ ), 25.90 (-, CH ₂ ), 23.61 (-, CH ₂ ), 18.43 (+, H ₂ C=CCH ₃ ) ppm. - MS (FAB), m/z (%): 406.1 (100) [M] ⁺ , 324.2 (8), 154.3 (9), 113.4 (34). - HR- S (FAB) calcd for C ₂₀ H ₄ oNO ₅ S: 406.2627, found 406.2629 [M] ⁺ .

14