Beschreibung

Verfahren zur Herstellung von 1 ,4-Benzothiepin- 1,1 -Dioxidderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,4-Benzothiepin- 1 , 1 -Dioxidderivaten, die mit Benzylresten substituiert sind.

Es sind bereits 1,4-Benzothiepin- 1,1 -Dioxidderivate beschrieben worden (US 5,994,391). Das in US 5,994,391 beschriebene Verfahren führt allerdings zu Racematen. Die Synthese der optisch reinen Verbindungen (Zwischenprodukte oder Endprodukte) erfordert aufwendige chromatographische Reinigungsschritte. Siehe zum Beispiel Position 3 der Verbindung I aus US 5,994,391 oder auch die Zwischenprodukte LI oder XLI aus US 5,994,391.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von bestimmten entantiomerenreinen 1 ,4-Benzothiepin- 1 , 1 -Dioxidderivaten zur Verfügung zu stellen. Insbesondere sollten die Stereozentren an Position 3, 4 und 5 des Thiepinsystems der Verbindung der Formel I optisch rein aufgebaut bzw. erhalten werden.

Die Erfindung betrifft daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I

worin bedeuten

R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' unabhängig voneinander H, Cl, Br, I, OH, -(CH ₂ )-OH, CF ₃ , NO ₂ , N ₃ , CN, S(0) _p -R6, O-S(O) _P -R6, (C ₁ -C ₆ )-Alkylen-S(O) _p -R6, (Ci-C ₆ )- Alkylen-0-S(0) _p -R6, COOH, COO(Ci -C ₆ ) Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci -C ₆ ) Alkyl, CON[(Ci-C ₆ )Alkyl] _2, (C _r C ₆ )-Alkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl, 0-(C ₁ - C ₆ )-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch

Fluor ersetzt sein können;

Phenyl, -(CH ₂ )-Phenyl, -(CH ₂ ) _n -Phenyl, O-Phenyl, O-(CH ₂ ) _m -Phenyl, -(CH ₂ )-O- (CH ₂ ) _m -Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , 0-(C !-C ₆ )- Alkyl, (C-C ₆ )- Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SO ₂ -CH ₃ , COOH, COO-(Ci -C ₆ )- Alkyl,

CONH ₂ ; wobei immer mindestens einer der Reste R2, R2\ R3, R3', R4, R4', R5, R5 ¹ die Bedeutung

-O-(CH ₂ ) _m -Phenyl oder -(CH ₂ )-O-(CH ₂ ) _m -Phenyl besitzt, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , O- (C _! -C ₆ )-Alkyl, (C ₁ -Ce)-AIlCyI, NH ₂ , NH(C ₁ -Co)-AIlCyI, NaC ₁ -Q)-AIlCyI) ₂ , SO ₂ -

CH ₃ , COOH, COO-(C,-C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ ;

R6 H, OH, (Ci-C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(C ₁ -Co)-AIlCyI,

n 2, 3, 4, 5, 6;

m 1, 2, 3, 4, 5, 6;

P 0, 1, 2;

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Erfindung betrifft weiterhin verbesserte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic

Ia

Ib

10 Ic

worin bedeuten

R2, R2 ¹ , R3, R3', R4, R4 ¹ , R5, R5' unabhängig voneinander H, Cl, Br, I, OH, -(CH ₂ )-OH, CF ₃ ,

NO ₂ , N ₃ , CN, S(0) _p -R6, O-S(O) _P -R6, (C ₁ -C ₆ )- Alkylen-0-S(0) _p -R6, COOH, COO(Ci -C ₆ ) Alkyl, CONH ₂ , CONH(C ₁ -C ₆ )AIlCyI,

CONt(C ₁ -C ₆ )AIlCyI] _2, (C ₁ -Ce)-AIlCyI, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl, 0-(C,- C ₆ )- Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch Fluor ersetzt sein können; Phenyl, -(CH ₂ )-Phenyl, -(CH ₂ ) _n -Phenyl, O-Phenyl, O-(CH ₂ ) _m -Phenyl, -(CH ₂ )-O- (CH ₂ ) _m -Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3 -fach substituiert sein kann mit F,

Cl, Br, I, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , 0-(C ₁ -Ce)-AIlCyI, (C ₁ -C ₆ )- Alkyl, NH ₂ , NH(C ₁ -Ce)-AIlCyI, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SO ₂ -CH ₃ , COOH, COO-(Ci -C ₆ )- Alkyl, CONH ₂ ; wobei immer mindestens einer der Reste R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' die Bedeutung -O-(CH ₂ ) _m -Phenyl oder -(CH ₂ )-O-(CH ₂ ) _m -Phenyl besitzt, wobei der Phenylring ein bis 3 -fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , O- (C ₁ -Ce)-AIlCyI, (C ,-C ₆ )- Alkyl, NH ₂ , NH(C ₁ -Ce)-AIlCyI, NOO ₁ -Ce)-AIlCyI) ₂ , SO ₂ - CH ₃ , COOH, COO-(C ₁ -Ce)-AIlCyI, CONH ₂ ;

R6 H, OH, (C _! -C ₆ )- Alkyl, NH ₂ , NH(C _J -C ₆ )- Alkyl, N((C _! -Ce)-AIlCyI) ₂ ;

n 2, 3, 4, 5, 6;

m 1, 2, 3, 4, 5, 6;

P 0, 1, 2;

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formeln I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebene Bedeutung haben und gleich oder

verschieden sein.

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenreste in den Resten R, Rl,

R2, R2 ¹ , R3, R3', R4, R4 ¹ , R5, R5' und R6 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein. Eine Ausfuhrungsform der Erfindung bezieht sich weiterhin auch auf einzelne Reaktionsschritte sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formeln 10 und 10a, das folgende Schritte aufweist:

Die Verbindung der Formel 10 oder 10a lässt sich beispielsweise herstellen indem man die

Verbindung der Formel 8 mit einem Thiol der Formel 5 oder 5a, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oderCaesiumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder

N-Methylpyrrolidon umsetzt.

Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von 20 ⁰ C bis 120 ⁰ C, bevorzugt von 40 °C bis 80 °C.

Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 0,5 bis 8 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches.

Die erhaltene Verbindung der Formel 10 oder 10a wird anschließend durch wässrige

Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol,

Ethylacetat oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

8 5/5a 10/10a

Der Stern an einem Kohlenstoffatom in der Verbindung der Formel 10/1Oa bedeutet, dass das jeweilige Kohlenstoffatom chiral ist und die Verbindung entweder als R- oder S-Enantiomer oder als Gemisch der beiden Enantiomeren vorliegt.

10

Bevorzugt wird die Verbindung 10 oder. 1 Oa in enantiomerenreiner Form wie zum Beispiel durch Umsetzung der Verbindung der Formel 8 mit der Verbindung der Formel 5 unter den angegebenen Reaktionsbedingungen hergestellt. Die Herstellung der Verbindung der Formel 10a gelingt analog durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel 5a.

Die Verbindung der Formel 8 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 7 mit 3-Nitrobenzoylchlorid, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Aluminium-(III)-chlorid, umsetzt.

Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von 40 °C bis 140 °C, bevorzugt von 80 °C bis 120 °C.

Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 24 Stunden, je nach Zusammensetzung des

Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches.

Die erhaltene Verbindung der Formel 8 wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan und anschließende Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

7 8

Die Verbindung der Formel 1 lässt sich beispielsweise herstellen indem man 2-butyl-2-ethyl- 1,3-propandiol mit geeigneten Oxidationsmitteln, wie zum Beispiel Kaliumpermanganat, umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von 0 °C bis 100°C, bevorzugt von 0 ⁰ C bis 40 °C. Die

Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 8 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindung der Formel 1 wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Eine Reinigung kann mit Hilfe einer Vakuumdestillation durchgeführt werden. Weiterhin kann die Verbindung der Formel 1 nach den literaturbekannten Verfahren gewonnen werden.

1

Boehm, Andreas; Petersen, Hermann; Stohrer, Juergen. Regioselective hydroxymethylation process for the preparation of α ,α -dialkyl-α -hydroxymethylcarboxylic acid derivatives. EP 1,666,447 Al

Nishii, Sadao. Preparation of 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)hexanoic acid. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1989), JP Ol 139544

Die Verbindung der Formel 2a lässt sich beispielsweise herstellen indem man racemisches 2- butyl-2-ethyl-l,3-propandiol mit chiralen Basen, wie zum Beispiel Chinin, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Toluol, n-Butylacetat oder Aceton/Wasser, umsetzt. Die Reaktionstemperatur der Racematspaltung beträgt dabei 0 ⁰ C bis 100°C, bevorzugt von 20 ⁰ C bis 60 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 24 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erzielten Enantiomerenüberschüsse (ee) liegen je nach gewählten Bedingungen zwischen 20 und 80% ee. Höhere ee Werte können erzielt werden, wenn die erhaltene Verbindung der Formel 2a anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Toluol, n-Butylacetat/Heptan oder Aceton/Wasser umkristallisert wird. Die erzielten Enantiomerenüberschüsse (ee) liegen je nach gewählten Bedingungen zwischen 80 und 99% ee.

Die Verbindung der Formel 2 wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Ethylacetat oder Dichlormethan aus der Verbindung der Formel 2a gewonnen.

Alternativ kann die Verbindung 2 durch Racematspaltung mit der Verbindung der Formel X2 hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 2 wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Ethylacetat oder Dichlormethan aus der Verbindung der Formel 2b gewonnen.

(2b ist das Salz aus 2 und X2)

Das Enantiomer (Formel 2c) der Verbindung 2 kann durch Racematspaltung mit dem Antipoden (Formel X3) der Verbindung X2 hergestellt werden.

X3 2c 2d X3

(2d ist das Salz aus 2c und X3)

Die Verbindungen der Formel 3 und 3 a lassen sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 2 oder 2c z. B. mit Bromwasserstoffsäure ohne oder mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Toluol, umsetzt. Die Reaktionstemperatur der beträgt dabei 40 °C bis 120°C, bevorzugt von 60 °C bis 100 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 24 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erzielten Ausbeuten liegen je nach gewählten Bedingungen zwischen 60 und 90%.

Die Herstellung des Racemates gelingt analog indem man die Verbindung der Formel 1 z. B. mit Bromwasserstoffsäure analog den oben genannten Bedingungen umsetzt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel 3 und 3 a bzw. deren Gemisch werden anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Eine

Reinigung kann mit Hilfe einer Vakuumdestillation durchgeführt werden.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel 3 und 3a bzw. deren Gemische nach den literaturbekannten Verfahren gewonnen werden.

3/3a

Mitsuda, Masaru; Oguro, Kazumi; Watabe, Kazuhiko; Hayano, Tetsuji. Preparation of 2- substituted-2-(hydroxymethyl)carboxylic acids (esters) and their intermediates. ; Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2006), JP 2006219404

Crocq, Veronique; Roussel, Patrick. Process for preparation of new chiral Compounds derived from esters of hexanoic acid, and their use in the synthesis of the chiral 2-(bromomethyl)-2- ethylhexanoic acid. ; FR 2849024

Alternativ kann die Verbindung der Formel 3 oder 3a direkt aus den Salzen, wie z.B. 2a, 2b und 2d analog den beschriebenen Bedingungen gewonnen werden.

2a

Die Verbindung der Formel 5 lässt sich beispielsweise herstellen indem man das Bromid der Verbindung der Formel 3 z. B. mit Kaliumthioacetat in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Toluol oder Aceton umsetzt. Die Reaktionstemperatur der beträgt dabei 0 °C bis 100°C, bevorzugt von 20 °C bis 40 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 24 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltenen Verbindungen der Formel 4 werden anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Bevorzugterweis wird das Reaktionsprodukt nicht isoliert, sondern direkt in einem geeigneten Lösungsmittel oder

Lösungsmittlegemisch, wie z.B. THF/Toluol mit einem Reduktionsmittel wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid (LAH) zur Verbindung der Formel 5 reduziert. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 0 °C bis 100°C, bevorzugt 0 °C bis 40 °C. Nach wässriger Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, Toluol oder Dichlormethan wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Eine Reinigung kann mit Hilfe einer Vakuumdestillation durchgeführt werden.

Die Darstellung der Verbindung der Formel 5 a gelingt analog.

3a 4a 5a

Eine Ausführungsform der Erfindung bezieht sich weiterhin auch auf einzelne Reaktionsschritte sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel 10, das folgende Schritte aufweist:

Die Verbindung der Formel 10 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 8 mit einem Thiol der Formel 35, in Gegenwart einer geeigneten, wässrigen Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von 40 °C bis 140 °C, bevorzugt von 60 °C bis 120°C.

Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 3 bis 24 Stundende nach Zusammensetzung des

Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches.

Die erhaltene Gemisch der Verbindungen der Formel 30/3Oa und 10/1Oa wird durch alkalische Hydrolyse der Verbindung der Formel 30/30a, z.B. mit Natriummethylat in Methanol oder methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung, vollständig in die Verbindung der Formel 10/1Oa überfuhrt und anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Ethylacetat oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

35/35a (mit R gleich CH ₃ ) 30/3Oa 10/10a

Der Stern an einem Kohlenstoffatom in der Verbindung der Formel 10 bedeutet, dass das jeweilige Kohlenstoffatom chiral ist und die Verbindung entweder als R- oder S-Enantiomer oder als Gemisch der beiden Enantiomeren vorliegt.

35 (mit R gleich CH ₃ ) 30 10

Bevorzugt wird die Verbindung 10 oder. 10a in enantiomerenreiner Form wie zum Beispiel durch Umsetzung der Verbindung der Formel 8 mit der Verbindung der Formel 35 unter den angegebenen Reaktionsbedingungen hergestellt. Die Herstellung der Verbindung der Formel 10a gelingt analog durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel 5 a.

Die Verbindung der Formel 35 lässt sich beispielsweise herstellen indem man das Bromid der Verbindung der Formel 3 z. B. mit Kaliumthioacetat in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Toluol oder Aceton umsetzt. Die Reaktionstemperatur der beträgt dabei 0 °C bis 100°C, bevorzugt von 20 °C bis 40 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 24 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltenen Verbindungen der Formel 4 werden anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Bevorzugterweis wird das Reaktionsprodukt nicht isoliert, sondern direkt in einem geeigneten Lösungsmittel oder0 Lösungsmittlegemisch, wie z.B. THF/Toluol mit einem Reduktionsmittel wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid zur Verbindung der Formel 5 reduziert. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 0 °C bis 100°C, bevorzugt 0 °C bis 40 °C. Nach wässriger Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, Toluol oder Dichlormethan wird das Produkt mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid unter 5 literaturbekannten Bedingungen umgesetzt. Bevorzugterweise wird das Reaktionsgemisch nach erfolgter Reduktion direkt mit einem Säurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid, wie z. B. Acetylchlorid bzw. Acetanhydrid, hydrolysiert und anschließend wässrig aufgearbeitet. Eine Reinigung kann mit Hilfe einer Vakuumdestillation durchgeführt werden.

Q 3 4 35 (mit R gleich CH ₃ )

Die Herstellung der Verbindung der Formel 35a bzw. des Gemisches von 35/35a gelingt analog den für die Verbindung der Formel 35 genannten Bedingungen.

Eine Ausführungsform der Erfindung bezieht sich weiterhin auch auf einzelne Reaktionsschritte5 sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel 15, 15a, 15b und 15c, das folgende Schritte aufweist:

Die Verbindung der Formel 11/1 Ia lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 10/1Oa mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Hydrophosphorigesäure/Iod, Natriumborhydrid/ Aluminium-(III)-chlorid, Triethylsilan/Trifluoressigsäure, Isobutylaluminiumdichlorid, Butylsilan/Bortrifluorid, Polyhydroxymethylsilan (PHMS) oder Triethylsilan/Bortrifluorid ohne oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, THF, Methyl-THF oder Dimethoxyethan umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 20 °C bis 120 °C, bevorzugt von 40 °C bis 80 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 12 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindunge der Formel 11/1 Ia wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Ethylacetat, Methyl-tert.-butylether oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

10/10a 1 1/1 1 a

Der Stern an einem Kohlenstoffatom in den Verbindungen der Formel 10/1Oa und 11/1 Ia bedeutet, dass das jeweilige Kohlenstoffatom chiral ist und die Verbindungen entweder als R- oder S-Enantiomer oder als Gemisch der beiden Enantiomeren vorliegt. Die Herstellung der Verbindung der Formel 11 gelingt analog den für die Verbindungen der Formel 11/1 Ia genannten Bedingungen.

10 11

Die Verbindung der Formel 12 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 11 mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie zum Beispiel Natriumperborat,

Wasserstoffperoxid/Natriumwolframat, Wasserstoffperoxid/Molybdän-(IV)-oxiddichlorid, Oxone oder Wasserstoffperoxid/ Acetonitril/Ethanol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, THF, Methyl-THF oder Dimethoxyethan umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 0 ⁰ C bis 120 °C, bevorzugt von 20 °C bis 80 °C.

11 12

Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 2 bis 12 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindunge der Formel 12 wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Ethylacetat, Methyl-tert.-butylether oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und kristallisiert.

Die Herstellung der Verbindung der Formel 12a gelingt analog den für die Verbindung der Formel 12 genannten Bedingungen.

11a 12a

Die Verbindung der Formel 13 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 12 mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie zum Beispiel Oxaylchlorid/DMSO, Schwefeltrioxid-Pyridin Komplex/DMSO, Pyridiniumdichromat, Periodan oder Natriumhypochlorid/TEMPO in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z.B. Toluol, THF, Methyl-THF, Wasser oder Dimethoxyethan umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 0 ⁰ C bis 100 °C, bevorzugt von 0 °C bis 40 °C.

12 13

Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 1 bis 4 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindunge der Formel 13 wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Ethylacetat, Methyl-tert.-butylether oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und kristallisiert.

Die Herstellung der Verbindung der Formel 13a gelingt analog den für die Verbindung der Formel 13 genannten Bedingungen.

12a 13a

Die Verbindung der Formel 15 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 13 mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, DBU, Natrium bzw. Kaliumethylat oder Natrium bzw. Kalium-tert.butylat einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. 2-Propanol, Toluol, THF, Methyl-THF oder Dimethoxyethan umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei -70 °C bis 80 °C, bevorzugt von -20 ⁰ C bis 25 °C. Das entstandene Isomerengemisch kann anschließend über chromatographische Verfahren, wie z.B. Chromatographie auf Kieselgel und Toluol/Ethylacetat als mobile Phase, oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

13 15 15a

Die Herstellung der Verbindungen der Formel 15b und 15c gelingt analog den für die Verbindung der Formel 15 und 15a genannten Bedingungen.

13a 15b 15c

Eine Ausführungsform der Erfindung bezieht sich weiterhin auch auf einzelne Reaktionsschritte sowie Zwischenprodukte desVerfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formeln 17, 17a, 17b und 17c.

Die Verbindung der Formel 16 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 15 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Dichlormethan, Toluol, THF, Methyl-THF oder Dimethoxyethan umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 0 °C bis 80 °C, bevorzugt von 20 °C bis 50 °C. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 2 bis 12 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches.

15 16

Die Herstellung der Verbindungen der Formel 16a, 16b und 16c bzw. deren Gemische gelingt analog den für die Verbindung der Formel 16 genannten Bedingungen.

16a 16b 16c

Die Verbindung der Formel 17 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 16 mit Dimethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Toluol, THF, Methyl-THF oder Dimethoxyethan umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 60°C bis 140 ⁰ C, bevorzugt von 80 ⁰ C bis 120 ⁰ C. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 4 bis 24 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindunge der Formel 17 wird anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Methyl-tert.-butylether oder Diisopropylether aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel 17a, 17b und 17c bzw. deren Gemische gelingt analog den für die Verbindung der Formel 17 genannten Bedingungen.

17a 17b 17c

Alternativ kann das Verfahren bis zur Verbindung 17 bzw. 17a/ 17b und 17c wie folgt geführt werden:

Die Verbindung der Formel 31 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 15 mit Dimethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol,

Ethanol, 2-Propanol, Toluol, THF, Methyl-THF oder Dimethoxyethan umsetzt. Die

Reaktionstemperatur beträgt dabei 60°C bis 140 °C, bevorzugt von 80 °C bis 120 °C.

Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 4 bis 24 Stunden, je nach Zusammensetzung des

Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindunge der Formel 31 wird anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Methyl-tert.-butylether oder Diisopropylether aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert oder ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel 31a, 31b und 31c bzw. deren Gemische gelingt analog den für die Verbindung der Formel 31 genannten Bedingungen.

31a 31b 31c

Die Verbindung der Formel 17 lässt sich beispielsweise herstellen indem man die Verbindung der Formel 31 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Dichlormethan, Toluol, THF, Methyl-THF oder Dimethoxyethan umsetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei 0 ⁰ C bis 80 ⁰ C, bevorzugt von 20 °C bis 50 °C. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 2 bis 12 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindunge der Formel 17 wird anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Methyl-tert.-buty lether oder Diisopropylether aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert.

Verbindung 17 kann weiter wie folgt zur Herstellung der Verbindungen der Formel I genutzt werden.

Verbindung 17a kann weiter wie folgt zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia genutzt werden.

Verbindung 17b kann weiter wie folgt zur Herstellung der Verbindung der Formel Ib genutzt werden.

Verbindung 17c kann weiter wie folgt zur Herstellung der Verbindung der Formel Ic genutzt werden.

Ic

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird Verbindung 17 zur Herstellung der Verbindung 53 genutzt.

52

53

Die Herstellung der Verbindung 53a gelingt z. B. in analoger Form:

52a

53a

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken, die in der Tabelle angegebenen Verbindungen können nach dem obigen Verfahren hergestellt werden.

Tabelle 1 :

Et = Ethyl, Bu = n-Butyl, Bn = Benzyl

Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispieles detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I, Ia, Ib und Ic wurden analog erhalten: Experimenteller Teil:

Beispiel 1 (Formel 52)

Synthese von Beispiel 1 :

Verfahrensschritt A

Verfahrensschritt B

35.5g (204mmol) der Carbonsäure der Formel 1 und 63g (194mmol; 0.95äq.) Chinin werden in.

440ml n-Butylacetat und 220ml of n-Heptan suspendiert. Die Mischung wird auf 90°C erhitzt und für 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird auf 55°C, dann innerhalb von 12 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und vom kristallisierten Chininsalz der Formel 1 2a abfiltriert. Ausbeute: 62g (52%) ee: 58% (RT: 6 Minuten; Chiralpak AD 250 x 4,6; n-Heptan/Ethanol 25:1; 30°C)

62g des Chininsalzes der Formel 2a werden in 400ml n-butylacetat und 400ml n-Heptan bei 100 bis 110°C gelöst und langsam über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird vom ausgefallenen Feststoff der Formel 2a abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 43g (70%) ee: 94% (RT: 6 Minuten; Chiralpak AD 250 x 4,6; n-Heptan/Ethanol 25:1; 30°C)

Verfahrensschritt C:

2a

26g des Chininsalzes der Formel 2a werden in 110ml 62%iger HBr für 12 Stunden bei 100°C gerührt. Dannach ist die Umsetzung vollständig (DC Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1). Die Lösung wird abgekühlt und mit 100ml Wasser und 100ml Toluol versetzt. Die wässrige Phase abgetrennt und die Toluolphase getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Die Carbonsäure der Formel 3 wird über eine Kurzwegdestillation bei 2mbar und 140°C Manteltemperatur gereinigt. Ausbeute: 11,1g (90%)

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3,83 (s, 2H); 2,98 (s, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,6 - 1,8 (m, 4H); 1,1 - 1,4 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,8 (t, 3H)

Alternatiwerfahrensschritt zu Verbindung 35a mit R gleich Methyl.

35a

64g (0.56mol; 1.12eq.) Kaliumthioacetat werden in 400ml Aceton suspendiert. 118.57g (0.5mol) des Bromides der Formel 3, gelöst in 100ml Aceton warden zugegeben und die Lösung für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit 1500ml Toluol verdünnt und über 100g Silicagel filtriert. Das Filtrat wird bis auf ein Volumen von 1000ml im Vakuum eingeengt, auf 0°C abgekühlt und langsam mit 750ml (0.75mol) einer IM LAH Lösung in THF versetzt. Die Lösung wird für 1-2 Stunden bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wird auf 10°C abgekühlt und langsam mit 225ml Acetylchlorid versetzt. Es wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend mit 250ml Toluol und 500ml Wasser versetzt. Die Phasen warden separiert und die wässrige Phase noch einmal mit 200ml Toluol extrahiert. Die vereingten Toluolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurde die Verbindung der Formel 35a (R gleich Methyl) erhalten. Ausbeute: 123g (90%)

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3,83 (s, 2H); 2,98 (s, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,6 - 1,8 (m, 4H); 1,1 - 1,4 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,8 (t, 3H)

Verfahrensschritte D und E:

64g (0.56mol; 1.12eq.) Kaliumthioacetat werden in 400ml Aceton suspendiert. 118.57g (0.5mol) des Bromides der Formel 3, gelöst in 100ml Aceton wurden zugegeben und die Lösung für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit 1500ml Toluol verdünnt und über 100g Silicagel filtriert. Das Filtrat wird bis auf ein Volumen von 1000ml im Vakuum eingeengt, auf 0°C abgekühlt und langsam mit 750ml (0.75mol) einer IM LAH Lösung in THF versetzt. Die Lösung wird für 1 -2 Stunden bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wird auf 10°C abgekühlt und langsam mit 700ml 2N Salzsäure versetzt. Es wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend mit 250ml Toluol verdünnt. Die Phasen warden separiert und die wässrige Phase noch einmal mit 200ml Toluol extrahiert. Die vereingten Toluolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurde die Verbindung der Formel 5 erhalten. Ausbeute: 103g (90%)

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3,83 (s, 2H); 2,98 (s, 2H); 1,6 - 1,8 (m, 4H); 1,1 - 1,4 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,8 (t, 3H)

Verfahrensschritt F:

7 8

Zu einer Mischung aus 20g 3-Nitrobenzoylchlorid und 54ml 1,4 -Difluorbenzol werden innerhalb von 30 Minuten bei 20°C Innentemperatur 38,4g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben, die Temperatur steigt dabei auf 30°C. Die Reaktionsmischung wird für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dannach ist die Reaktion vollständig (DC Kontrolle mit Toluol/AcOEt/CH3CO2H 95:5:3). Die Reaktionsmischung wird im auf 50°C abgekühlt und mit 40ml Essigsäureethylester versetzt. Die Suspension wird auf eine Mischung von 180ml Wasser und 30ml 2N-Salzsäure gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester

nachextrahiert. Die vereingten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das 2,4-Difluoro-3'-nitrobenzophenon der Formel

8 wird aus dem verbleibenden Rückstand mit 2-Propanol kristallisiert.

Ausbeute: 24,6g (86,6%)

IH-NMR (CDC13): 8,63 (s, IH); 8,49 (d, IH); 8,15 (d, IH); 7,71 (t, IH); 7,15 - 7,45 (m, 3H)

Alternatiwerfahrensschritt mit Verbindung 35a (R gleich Methyl)

14,4g (1.15eq.) der Verbindung der Formel 8 und 1.9g Tetrabutylammoniumbromid werden in 80ml Toluol und 70ml einer 2M K ₂ CO ₃ Lösung gelöst. Die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt und innerhalb von 24 Stunden mit 14,5g der Verbindung der Formel 35a, gelöst in 30ml Toluol, versetzt. Die Reaktionsmischung wird noch für weitere 12 Stunden erhitzt. Anschließend wird auf RT abgekühlt, die Phasen getrennt und die organische Phase kurz andestilliert um Restmengen Wasser zu entfernen. Es werden 10ml Methanol und 2,5ml

30%iger Natriummethylat Lösung zugesetzt und 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wird die Lösung aufkonzentriert und das Produkt chromatographisch (Eluent: Dichlormethan) gereingt. Es wurde die Verbindung der Formel 10 erhalten. Ausbeute: 10,1g (57% bezogen auf Verbindung 35a) IH-NMR (CDCl ₃ ): 8,53 (s, IH); 8,49 (d, IH); 8,15 (d, IH); 7,71 (t, IH); 7,60 -7,68 (m, IH); 3,45 (d, 2H); 2,83 (s, 2H); 1,05 - 1,35 (m, 8H); 0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)

Verfahrensschritt G:

8 5 10

12,2g (1.15eq.) der Verbindung der Formel 8, 1.6g Tetrabutylammoniumbromid und 2g K ₂ CO ₃ werden in 120ml Toluol 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird auf RT abgekühlt, die Phasen getrennt, die Lösung aufkonzentriert und das Produkt chromatographisch (Eluent: Dichlormethan) gereingt. Es wurde die Verbindung der Formel 10 erhalten. Ausbeute: 6,9 g (46% bezogen auf Verbindung 35a, hellgelbes öl)

IH-NMR (CDCl ₃ ): 8,53 (s, IH); 8,49 (d, IH); 8,15 (d, IH); 7,71 (t, IH); 7,60 -7,68 (m, IH); 3,45 (d, 2H); 2,83 (s, 2H); 1,05 - 1,35 (m, 8H); 0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)

Verfahrensschritt H:

10 11

1 Ig der Verbindung der Formel 11, 20g Triethylsilan und 25g Bortrifluorid-Diethylether Komplex werden für 8 Stunden bei 65 °C Innentemperatur gerührt. Danach ist die Reduktion vollständig (DC: Toluol/Ethylacetat 10:1). Die Reaktionslösung wird auf RT abgekühlt und langsam mit 50ml einer 2M Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 100ml Ethylacetat zugegeben, die organische Phase im Vakuum eingeengt und das Produkt, dieVerbindung der Formel 11, chromatographisch (Eluent: Toluol/Ethylacetat 10:1) gereingt. Ausbeute: 9,6 g (90,5%, hellgelbes öl) Rf= 0.4. C ₂₂ H ₂₈ FNO ₃ S (405,54). MS (M + H)+ = 406,54

Verfahrensschritt I:

11 12

4g Kaliumcarbonat und 12g der Verbindung der Formel 11 werden in 80ml Ethanol, 20ml Acetonitril und 20ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 5 ⁰ C abgekühlt und mit 24ml 30%igem H ₂ O ₂ innerhalb von 1 Stunde versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt und zur Fällung des Rohproduktes mit 100ml Wasser versetzt. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Diisopropylether kristallisiert. Die Verbindung der Formel 12 wurde erhalten.

Ausbeute: 11.65g (90%)

IH-NMR (CDC13): 8,05 - 8,15 (m, 3H); 7,55 -7,65 (m, 2H); 7,08 - 7,15 (m, IH); 6,90 - 7,00 (m, IH); 4,60 (s, 2H); 3,60 - 3,75 (m, 2H); 2,95 (s, 2H); 1,05 - 1,45 (m, 8H); 0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)

Verfahrensschritt J:

12 13

11.75g (27mmol) der Verbindung der Formel 12 und 0.128g (0.022eq.) 4-Acetamido-TEMPO (4-Acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxyl) werden in 160ml Dichloromethan gelöst. 1.5g of NaBr (0.54eq.) gelöst in 25ml Wasser und 4.45kg (2eq.) NaHCO _3, gelöst in 100ml Wasser, werden zugegeben. 20.1g (1.32eq.) einer 12.9%igenNaOCl werden kontinuierlich innerhalb von 2 Stunden zudosiert. Die Reaktionsmischung wird noch 15 Minuten nachgerührt

und die vollständige Umsetzung über DC kontrolliert (Hepatan/Ethylacetat 2:1). Nach wässriger

Aufarbeitung wird der Aldehyd der Formel 13 mit Diisopropylether kristallisiert.

Ausbeute: 10.5g (90%)

IH-NMR (400MHz, CDC13): 9,45 (s, IH); 8,05 - 8,15 (m, 3H); 7,55 -7,65 (m, 2H); 7,08 - 7,15

(m, IH); 6,90 - 7,00 (m, IH); 4,60 (s, 2H); 3,20 (s, 2H); 1,55 - 2,05 (m, 4H); 1,05 - 1,35 (m,

4H);0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)

Verfahrensschritt K und L:

13 15 15A

Eine Lösung von 9,3. g (21,4mmol) des Aldehydes der Formel 13 in 80ml THF wird bei 0°C mit 4,1ml (0.18eq.) einer IM KOtBu in THF versetzt und für 1 Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 0,25g Essigsäure (4,1 mmol, 0.18eq.) neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Die beiden Isomere (die Verbindungen der Formeln 15 und 15A) werden chromatographisch über Kieselgel getrennt (Eluent: Toluol/Ethylacetat 5:1). Ausbeute Verbindung der Formel 15:4,1g (45%, hellgelber Feststoff) Rf= 0.38. C ₂₂ H ₂₆ FNO ₅ S (435,52). MS (M + H)+ = 436,52 Ausbeute Verbindung der Formel 15 A: 3,8g (41%, hellgelber Feststoff) Rf= 0.49. C ₂₂ H ₂₆ FNO ₅ S (435,52). MS (M + H)+ = 436,52

Verbindungen der Formeln 17 und 17A Methode A:

Verfahrensschritt M: Herstellung der Verbindung der Formel 16:

15 16

4g der Verbindung der Formel 15 werden in 40ml Dichlormethan/Ethanol 1 : 1 gelöst, mit 400mg Pd/C 5% versetzt und bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme (3 - 4 Stunden) bei 3bar hydriert (DC Kontrolle: Ethylacetat/n-Heptan 2:1). Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurde die Verbindung der Formel 16 erhalten. Ausbeute: 3,7g (98%) Rf= 0.48. C ₂₂ H ₂₆ FNO ₃ S (405,54). MS (M + H)+ = 406,54

Verfahrensschritt N:

Herstellung der Verbindung der Formel 17:

8g der Verbindung 16 werden in einem Druckbehälter vorgelegt und mit 50ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol versetzt. Der Druckbehälter wird Gasdicht verschlossen und die Lösung für mind. 8 Stunden auf 120 ⁰ C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bis zur Kristallsiation langsam mit Wasser versetzt (10ml). Nach erfolgter Kristallisation werden zur vollständigen Fällung noch 50ml Wasser zugesetzt und die Suspension für 1 Stunde gerührt. Das Anilin (Verbindung 17) wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 7,8g (91%, farbloser Feststoff)

¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ): 7,90 (d, IH); 7,18 (t, IH); 6,92 (d, IH, b); 6,80 (s, IH, b); 6,63 - 6,67 (m, IH); 6,45 - 6,53 (m, IH); 6,10 (s, IH, b); 5,43 (s, IH); 4,13 (s, IH); 3,12 (d, IH); 2,98 (d, IH); 2,82 (s, 6H); 2,15 - 2,25 (m, IH); 1,10 - 1,65 (m, 8H); 0,90 (t, 3H); 0,85 (t, 3H) C ₂₄ H ₃₄ N ₂ O ₃ S (437,54). MS (M + H)+ = 438,54

Methode B:

15 21

5 g der Verbindung 15 werden in einem Druckbehälter vorgelegt und mit 50ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol versetzt. Der Druckbehälter wird Gasdicht verschlossen und die Lösung für mind. 8 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand über Kieselgel (Eluent: Ethylacetat/n-Heptan 2:1) chromatographiert. Ausbeute: 4,76g (90%) C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₅ S (460,6). MS (M + H)+ = 461 ,6

21 17

4g der Verbindung 21 werden in 40ml Ethanol gelöst, mit 400mg Pd/C 5% versetzt und bis zum Ende der Wasserstoffaufhahme (3 - 4 Stunden) bei 3bar hydriert (DC Kontrolle: Ethylacetat/n-

Heptan 2:1). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat portionsweise, bis zur einsetztenden Kristallisation, mit Wasser versetzt. Es wird noch 30 Minuten nachgerührt und weitere 40ml Wasser nachgegeben. Der farblose Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute der Verbindung 17: 3,8g (91%, farbloser Feststoff)

¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ): 7,90 (d, IH); 7,18 (t, IH); 6,92 (d, IH, b); 6,80 (s, IH, b); 6,63 - 6,67 (m, IH); 6,45 - 6,53 (m, IH); 6,10 (s, IH, b); 5,43 (s, IH); 4,13 (s, IH); 3,12 (d, IH); 2,98 (d, IH); 2,82 (s, 6H); 2,15 - 2,25 (m, IH); 1,10 - 1,65 (m, 8H); 0,90 (t, 3H); 0,85 (t, 3H) C ₂₄ H ₃₄ N ₂ O ₃ S (437,54). MS (M + H)+ = 438,54

Verfahrensschritt P:

Herstellung der Verbindungen der Formeln 51 und 52:

Triphosgen

52

51

900 mg Triphosgen werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung aus 3.0 g (7.6 mmol) Amin der Formel 18a und 3 ml N- Ethylmorpholin in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur zu. Danach wird noch 1 Stunde gerührt und dann eine Lösung von 3.0 g (7.0 mmol) Anilin der Formel 17 (US 5,994,391), in 20 ml Methylenchlorid gelöst, langsam zugetropft.. Nach weiteren 30 Minuten ist die Reaktion

beendet (DC-Kontrolle). Es wird zweimal mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Kieselgel filtriert und eingeengt und man erhält 7 g Rohprodukt der Formel 51. Dieses wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 2 ml 1 M Natriummethanolat/Methanol Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit 4 ml 0.5 M HCL/Methanol Lösung neutrallisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 4.72 g (93 %) der Verbindung der Formel 52 als farbloser Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). R _f = 0.7. C ₃₈ H ₅₁ N ₃ O ₉ S (725.91). MS (M + Ff) ⁺ = 726.38.

Beispiel 2 und 3

53 23

50.0 g (68.9 mmol) Beispiel 52 wird in 500 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 17 g Pyridin-Sschwefeltrioxid-komplex 30 Minuten bei 60 ° C gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Methanol wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird noch einmal mit 300 ml Methanol abgeraucht und dann mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 38.4 g (68 %) der Verbindung der formel Ia als Ammoniumsalz. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). R _f = 0.4. C ₃₈ H _5I N ₃ Oi ₂ S ₂ x NH ₃ (823.00). MS (M + H) ⁺ = 804.21. Als Nebenprodukt erhält man 4.0 g (7 %) des Disulfats der Formel 23 als doppeltes Ammoniumsalz. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). R _f = 0.1. C ₃₈ H ₅ IN ₃ O ₁₅ S ₃ x 2NH ₃ (920.09). MS (M + H) ⁺ = 886.45.

Dieses Disulfat kann auch als Hauptprodukt erhalten werden, wenn man die doppelte Menge an Schwefeltrioxid-Komplex verwendet.

Beispiel 4 (Formel 52a)

Verfahrensschritt M:

Herstellung der Verbindung der Formel 16 A:

15A 16A

Die Verbindung 16A wurde analog Verbindung 16 hergestellt. Ausbeute: 3,7g (98%)

¹ H-NMR (400MHz, DMSO): 7,95 (m, IH); 7,25 (t, IH); 7,10 (t, IH); 6,72 (d, IH, b); 6,50 - 6,58 (m, 3H); 5,22 (d, IH); 5,05 - 5,10 (m, 3H); 3,98 (d, IH); 3,18 (d, IH); 3,08 (d, IH); 2,08 2,15 (m, IH); 1,60 - 1,65 (m, IH); 1..05- 1,40 (m, 6H); 0,84 (t, 3H); 0,82 (t, 3H)

Verfahrensschritt N:

Herstellung der Verbindung der Formel 17A:

16A 17A

Die Verbindung 17 A wurde analog Verbindung 17 hergestellt. Ausbeute: 7,6g (88%, farbloser Feststoff) 1H-NMR (400MHz, DMSO): 7,62 (d, IH); 7,18 (t, IH); 6,73 (d, IH, b); 6,50 - 6,58 (m, 2H); 6,48 (d, IH, b); 6,10 (s, IH, b); 5,00 - 5,05 (m, 3H); 4,85 (d, IH); 3,92 (d, IH); 3,40 -3,50 (m, IH); 3,00 (d, IH); 3,03 (d,lH); 2,75 (s, 6H); 2,05 - 2,15 (m, IH); 1,60 - 1,68 (m, 1H);1,32 - 1,40 (m, IH); 1,00 - 1,25 (m, 6H);0,85 (t, 3H); 0,80 (t, 3H)

Verfahrensschritt P:

Herstellung der Verbindung der Formel 52a:

Triphosgen

51 a 52a

2.7 g Triphosgen werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung aus 9.0 g (22.8 mmol) Amin der Formel 18a und 9 ml N-Ethylmorpholin in 60 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur zu. Danach wird noch 1 Stunde gerührt und dann eine Lösung von 9.0 g (21.0 mmol) Anilin der Formel 17a, in 50 ml Methylenchlorid gelöst, langsam zugetropft.. Nach weiteren 30 Minuten ist die Reaktion beendet (DC-Kontrolle). Es wird zweimal mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Kieselgel filtriert und eingeengt und man erhält 21 g Rohprodukt der Formel 51a. Dieses wird in 100 ml Methanol gelöst und mit 5 ml 1 M Natriummethanolat/Methanol Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit 10 ml 0.5 M HCL/Methanol Lösung neutrallisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 14 g (92 %) der Verbindung der Formel 52a als farbloser Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). R _f = 0.65. C ₃₈ H ₅₁ N ₃ O ₉ S (725.91). MS (M + H) ⁺ = 726.38.

Beispiel 5 und 6

53a 23a

10.0 g (13.8 mmol) Beispiel 52a wird in 100 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 3.5 g Pyridin-Sschwefeltrioxid-komplex 30 Minuten bei 60 ° C gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Methanol wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird noch einmal mit 100 ml Methanol abgeraucht und dann mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 7 g (64 %) der Verbindung der Formel 53a als Ammoniumsalz. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). R _f = 0.35. C ₃₈ H _5I N ₃ Oi ₂ S ₂ x NH ₃ (823.00). MS (M + H) ⁺ = 804.21. Als Nebenprodukt erhält man 0.8 g (7 %) des Disulfats der Formel 23a als doppeltes Ammoniumsalz. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). R _f = 0.1.

C ₃₈ H ₅ ]N ₃ O ₁₅ S ₃ x 2NH ₃ (920.09). MS (M + H) ⁺ = 886.45.

Dieses Disulfat kann auch als Hauptprodukt erhalten werden, wenn man die doppelte Menge an Schwefeltrioxid-Komplex verwendet.