2-[l8F]-Fluor-L-tyrosin (2-Amino-3-(4-hydroxy-phenyl)- propionsäure, nachfolgend als L-FTYR abgekürzt) ist eine In- dikatorsubstanz (Tracer), die in der Nuklearmedizin, insbe- sondere als Kontrastmittel bei der Positronenemissionstomo- graphie eingesetzt wird. Wesentliches Einsatzgebiet von 18F-markiertem L-FTYR ist dabei die Diagnostik und Bewertung von Hirntumoren.

Aufgrund der vergleichsweise hohen Halbwertszeit von 18F (110 min) können PET-Zentren mit derart markierten Positro- nenstrahlern durch das sogenannte Satellitenkonzept versorgt werden. Das Satellitenkonzept sieht vor, daß die radioaktiv- markierten Substanzen in einem Synthesezentrum, das über ein Cyclotron verfügt, nach Aufforderung durch das PET-Zentrum hergestellt werden und diese dann beispielsweise mittels Flugzeug in das PET-Zentrum transportiert werden. Die Ent- fernung zwischen dem Synthesezentrum und dem PET-Zentrum sollte dabei in einer Zeit bewältigt werden, die dem Zwei- bis Vierfachen der Halbwertszeit des eingesetzten Radionuk- lids entspricht.

Dieses Satellitenkonzept setzt jedoch ein unkompliziertes Verfahren zur Herstellung der Tracer voraus, mit dem bei- spielsweise L-FTYR in hohen Ausbeuten und in kurzer Zeit hergestellt werden kann. Überdies ist es erforderlich, das die Herstellung mittels vollautomatisierter Module erfolgen kann, die beim Einsatz hochradioaktiver Substanzen unbedingt notwendig sind, um eine Kontamination und Schädigung der Um- gebung zu vermeiden. Die bisher bekannten Herstellungsver- fahren für L-FTYR werden diesen Anforderungen nicht gerecht.

L-FTYR wird bisher überwiegend durch nicht-regioselektive elektrophile Fluorierung von o-Acetyltyrosin über [18F]- Acetylhypofluorid hergestellt (Coenen, H. H., Kling, P., Stocklin, G., Cerebral metabolism of L- [2-18F] fluoro- tyrosine : a new PET tracer of protein synthesis, J. Nucl.

Med. 1989,30, 1367-1372 ; Coenen, H. H., Franken, K., Kling, P., Stocklin, G., Direct electrophilic fluorination of phe- nylalanine, tyrosine and dopa., Appl. Rad. Isot., 1988, 12, 1243-1250). Dabei wird ein Gemisch aus dem 2-Isomer und 3-Isomer von L-FTYR erhalten, das durch Hochleistungsflüs- sigchromatographie (HPLC) getrennt wird. Es wird jedoch nur eine sehr geringe Ausbeute des gewünschten 2-Isomers erhal- ten.

Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung von L-LTYR be- kannt, bei dem ein chiraler Induktor in Gegenwart einer Hilfsbase verwendet wird (Lemaire, C., Damhaut, P., Plene- vaux, A., Comar, D., Enantioselective synthesis of 6- [fluorine-18]-fluoro-L-dopa from no-carrier-added fluorine- 18-fluoride, J. Nucl. Med. 1994,35, 1996-2002 ; Lemaire, C., Production of L-[l8F] Fluoro amino acids for protein syn-

thesis : overview and recent developments in nucleophilic synthesis. In : PET studies on Amnio Acids Metabolism and Protein Synthesis, Herausgeber B. M. Mazoyer, W. D. Heiss, D. Comar, Developments in Nuclear Medicine, 1996, Bd. 23, S.

89-108). Als chrialer Induktor wird bei der Herstellung des L-FTYR (S)- (-)-1-Boc-2-tert-butyl-3-methyl-4-imida- zolidinon eingesetzt, das extrem instabil und feuchtigkeits- empfindlich ist, was hohe apparative Anforderungen stellt und äußerste Sorgfalt bei der Herstellung erfordert. Darüber hinaus muß der chirale Alkylierungsschritt bei einer Tempe- ratur von-78 °C oder weniger durchgeführt werden. Eine Her- stellung in vollständig automatisierten Modulen, die für hochradioaktive Substanzen erforderlich sind, ist daher nicht möglich.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere ein ver- gleichsweise einfaches Verfahren zur Herstellung von l8F-fluorierten a-Aminosäuren und l8F-fluorierten a-Amino- säurederivaten, insbesondere von 2-[l8F]-Fluor-L-tyrosin an- gegeben werden, die in vollautomatisierten Modulen durchge- führt werden kann.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 und des Anspruchs 16 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Er- findungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 15 und 17 bis 20.

Nach Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18F-fluorierten a-Aminosäuren und l8F-fluorierten a-Amino- säurederivaten vorgesehen, das die folgenden Schritte um- faßt : (a) Umsetzen einer l8F-fluorierten Verbindung der Formel 1

in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydro- xygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R1 und R2 gemeinsam eine-O-CH2-O-Gruppe bilden ; und X ein Halogen, eine Tosyl-, Mesyl-oder Trifluormethan- sulfonyl-Gruppe darstellt ; mit einem achiralen oder chiralen Ni (II) -Komplex einer Schiffchen Base einer Verbindung der Formel II in der R3 Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Ge- genwart eines chiralen Katalysators und einer Hilfsbase ; und (b) Spalten der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein stereoselektives nu- kleophiles asymmetrisches Syntheseverfahren, das auf der Phasen-Transfer-Katalyse beruht, wobei der chirale Katalysa- tor als Phasen-Transfer-Katalysator dient. Wesentlicher Vor- teil dieses Verfahrens ist, daß Schritt (a) und Schritt (b) bei bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann. Aufgrund dieser milden Reaktionsbedingungen wird die Automatisierung dieses Verfahrensschritts ermöglicht. Deshalb kann das er-

findungsgemäße Verfahren in vollautomatisierten Modulen ein- gesetzt werden, so daß erstmals die Herstellung von l8F-fluorierten a-Aminosäuren und l8F-fluorierten a-Amino- säurederivaten, insbesondere L-FTYR in Verbindung mit dem Satellitenkonzept ermöglicht wird.

Überdies sind die Ausbeuten des genannten Verfahrens in Ab- hängigkeit von der gewählten Schiffchen Base, dem Lösungs- mittel und der Aufarbeitung hoch. Das Verfahren ergibt in der Regel Reaktionsprodukte in einer Enantiomerenreinheit (e. e. ) von mehr als 90 %. Für diese hohen Ausbeuten ist es wesentlich, das das in Schritt (a) erhaltene Reaktionsge- misch abgeschreckt ("Quenching") wird. Dabei wird der in Schritt (a) erhaltene Komplex gespalten. Das Quenchen wird ebenfalls bei Raumtemperatur durchgeführt, in dem beispiels- weise eine Säure wie 57% ige Iodwasserstoffsäure (HI) dem in Schritt (a) erhaltenen Reaktionsgemisch zugesetzt wird.

Die l8F-fluorierten a-Aminosäuren und l8F-fluorierten a-Amino- säurederivate, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren er- halten werden können, haben die folgende allgemeine For- mel IV : wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann jeweils die L-oder die D-Form dieser l8F-fluorierten a-Aminosäuren und F-fluorierten a-Aminosäurederivate hergestellt werden.

Bevorzugte l8F-fluorierte a-Aminosäuren und l8F-fluorierte a-Aminosäurederivate sind in Tabelle 1 dargestellt. Auf Dar- stellung der enantiomeren Formen wurden dabei verzichtet. So bedeutet die Angabe 2-[18F]-Fluoro-p-tyrosin sowohl 2-[18F]- Fluor-p-L-tyrosin als auch 2-[18F]-Fluoro-p-D-tyrosin. l8F-luorierte Ausgangsvez bindungen a-Aminosäure Verbindung der Verbindung der Formel I Formel II 2-['UF]-Fluor-p-tyrosin R1 = H, R2 = OH : R3 = H : Glycin N HZ H X I/aH jH> F z 2-[F]-Fluor-m-tyrosin R1 = OH, R2 = H R3 = H : Glycin 2 H H H HO I H $F H/sF a-Methyl-2-[l8F]-fluor-R1 = H, R2 = OH : R3 = H : Alanin p-tyrosin H H3 H X « HO I/s /OH H F a-Methyl-2- [1°F]-fluor- R1 = OH, R2 = H R3 = H : Alanin m-tyrosin H H3 H H2N- I/s /OH H F 2-['6F]-Fluor-R1 = H, R2 = H R3 = H : Glycin Phenylalanin Hz H I \ X \ 18 H « l8F-luOrierte Ausgangsverbindungen a-Aminosäure Verbindung der Verbindung der Formel I Formel II 3, 4-Dihydroxy-6-[l8F]-R1 = OH, R2 = OH R3 = H : Glycin fluor-phenylalanin (DOPA) H NH2 H H X i H H I/, sF /sF a-Methyl-R1 = OH, R2 = OH R3 CH3 : Alanin 3- (3, 4-dihydroxy- 6-[l8F]-fluor- -phenylalanin phenylalanin (Methyl-DOPA) H3 I/18 H H F HOXtW OH H 2-Amino-3-(6-[l8F]-R1 und R2 bilden R3 = H : Glycin fluor-benzo [1, 3] dioxol- gemeinsam-O-CH2-0- 5-yl)-propionsäure H2 H \) ( I/sF 2 3-0-Methyl-6- ['ÖF]-Rl CH30, R2 = OH R3 = H : Glycin fluor-DOPA H C H2 H H3 X 3 1 HO

X hat die oben, für die Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung. Ausdrücklich sei erwähnt, daß X in der Verbin- dung I für eine Abgangsgruppe steht, so daß auch weitere ge- eignete Gruppen zusätzlich zu den bereits angegebenen als X verwendet werden können.

Es ist für den Fachmann ohne weiteres verständlich, daß be- stimmte funktionelle Gruppen, die Ri oder R2 darstellen, vor

der Umsetzung in Schritt (a) mit geeigneten Schutzgruppen versehen werden müssen, wobei die Schutzgruppen nach der Durchführung des Verfahrens wiederum abgetrennt werden müs- sen.

Vorzugsweise wird als Ni (II) -Komplex ein achiraler Ni (II)- Komplex einer Schiffchen Base von N- (2-Benzoyl- phenyl) pyridin-2-carbamid und einer Verbindung der Formel II in der R3 Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, verwen- det. Die Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise Glycin oder Alanin.

Der Ni (II) -Komplex aus einer Schiffchen Base von N- (2-Benzoylphenyl) pyridin-2-carbamid und Glycin oder Alanin hat somit folgende Struktur : wobei R3 Wasserstoff ist, wenn Glycin verwendet wurde, und CH3 ist, wenn Alanin verwendet wurde.

Alternativ kann ein chiraler Ni (II) -Komplex einer Schiff- chen Base von (S)-o- [ (N-benzylprolyl) amino] benzophenon und einer Verbindung der Formel II

in der R3 Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, verwen- det werden. Die Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise Glycin oder Alanin.

Der chirale Ni (II) -Komplex aus einer Schiffchen Base von (S)-o- [ (N-benzylprolyl) amino] benzophenon und Glycin oder Alanin hat somit folgende Struktur : wobei R3 Wasserstoff ist, wenn Glycin verwendet wurde, und CH3 ist, wenn Alanin verwendet wurde.

Als chiraler Katalysator wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel III verwendet in der R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine un- verzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen- stoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Adamantylgruppe oder eine- (CH2) nOH-Gruppe darstellen, wobei n 1 bis 3 darstellt.

Besonders bevorzugt wird als chiraler Katalysator (S)-2'-Amino-2-hydroxy-1, 1'-binaphthyl (= (S) -NOBIN). In diesem Falle sind R4 und R5 in Formel III jeweils Wasser- stoff.

Alternativ kann der chirale Katalysator eine Verbindung der Formel IV sein in der R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Benzylgruppe oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R8 Wasserstoff, eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe ist. Ein solcher chi- raler Katalysator ist beispielsweise (4R, 5R) -2, 2-Dimethyl- 1, 3-dioxolan-4,5-bis (diphenylmethanol) (= 4R, 5R-TADDOL). In diesem Falle sind in Formel IV R6 und R7 jeweils Wasserstoff und R8 eine Phenylgruppe.

Als Hilfsbase kann ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetall- hydrid oder Alkalimetall-tert-butyrat verwendet werden. Be- vorzugt werden dabei LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NaH und Kalium- tert-butyrat. Besonders bevorzugt ist NaOH.

Die Spaltung ("Quenching") der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung in Schritt (b) kann durch Zusetzen einer Säure erfolgen. Geeignete Säuren sind Alkansäuren mit 2 bis 5 Koh- lenwasserstoffatomen oder Halogensäuren. Vorzugsweise ist Säure Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff oder Iodwasser-

stoff, wobei Essigsäure und Iodwasserstoff besonders bevor- zugt werden. Dieser Schritt kann ebenfalls bei Raumtempera- tur ausgeführt werden.

Verfahrensschritt (a) wird vorzugsweise in einem polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Methylenchlorid oder Dichlorethan als Lösungsmittel beson- ders bevorzugt wird.

Zur Herstellung von 2-[l8F]-Fluor-L-tyrosin hat sich folgende Verfahrensweise als zweckmäßig erwiesen, die folgende Schritte umfaßt : (a) Umsetzen von l-Brommethyl-2-[l8F]-fluor-4-methoxy- benzol mit einem achiralen Nickel (II) -Komplex einer Schiff- chen Base von (S)-2'-Amino-2-hydroxy-1, 1'-binaphthyl und Glycin in Gegenwart von (S)-2'-Amino-2-hydroxy- 1, l'-binaphthyl als chiralem Katalysator und festem NaOH als Hilfsbase ; (b) Quenchen der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung un- ter Bildung von 2-Amino-3-(2-[l8F]-fluor-4-metoxy-phenyl)- propionsäure und (c) Umsetzen der in Schritt (b) erhaltenen 2-Amino- 3-(2-[l8F]-fluor-4-methoxy-phenyl)-propionsäure zu 2- [18F]- Fluor-L-tyrosin.

Vorzugsweise wird in Schritt (b) 57% ige Iodwasserstoffsäure zur Spaltung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung ver- wendet. Schritt (a) und Schritt (b) können bei Raumtempera- tur durchgeführt werden. In Schritt (c) wird vorzugsweise 57% ige Iodwasserstoffsäure der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung zugesetzt und das Reaktionsgemisch zum Sieden ge-

bracht, um die Methoxygruppe in die OH-Gruppe zu überführen (Entschützen). Als Lösungsmittel für Schritt (a) wird vor- zugsweise Methylenchlorid oder Dichlorethan verwendet.

Wenn bereits zum Spalten des Komplexes in Schritt (b) Iod- wasserstoffsäure verwendet wurde, ist eine erneute Zugabe von Iodwasserstoffsäure zur Durchführung von Schritt (c) nicht erforderlich. Vielmehr ist es dann ausreichend, das Lösungsmittel aus dem in Schritt (b) erhaltene Reaktionsge- misch zu entfernen und das resultierende Reaktionsgemisch bei ca. 170 °C unter Rückfluß in einem geschlossenem Reakti- onsgefäß zu behandeln. Dieses Ausführungsform der Erfindung ist besonders bevorzugt.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Ausführungsbei- spiels näher erläutert. Das Ausführungsbeispiel zeigt die Herstellung von 2-[l8F]-Fluor-L-tyrosin gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung.

A. Herstellung von l-Brommethyl-2-[l8F]-fluor-4-methoxy- benzol IV l-Brommethyl-2-[l8F]-fluor-4-methoxy-benzol dient als Präkur- sor für die Herstellung von 2-[l8F]-Fluor-L-tyrosin.

A1. Herstellung des Radionuklids 18F Das Radionuklid 18F wurde in bekannter Weise in einem Wasser- Zyklotron-Target mittels 180 (p, n) l8F-Kernreaktion erzeugt und auf QMC-Harz (QMC =... ) in Carbonatform gesammelt. Das Radio- nuklid wurde aus dem QMC-Harz gewonnen, indem 2 ml eines

Eluats (K2CO3, MeCN, Kryptofix und Wasser ; der Wasseranteil betrug 4 Vol.-%) über das QMC-Harz geführt wurden. Anschlie- ßend wurde das Lösungsmittel bei 130 °C unter einem Stick- stoffstrom bis zur Trockene abgedampft.

A2. Herstellung von 2-[l8F]-Fluor-4-methoxy-benzaldehyd 1 2-[l8F]-Fluor-4-methoxy-benzaldehyd 1 wird durch nukleophile Substitution aus 4-Methoxy-2-nitro-benzaldehyd 2 in Gegen- wart eines Kronenethers als Ionenfänger hergestellt. Die Herstellung von 4-Methoxy-2-nitro-benzaldehyd 2 ist bekannt (siehe C. Lemaire et al., Synthesis of fluorine-18 Substi- tuted Aromatic Aldehydes and Benzyl Bromides, New Intermedi- ates for n. c. a. [l8F] Fluorination. Applied Radiation and Iso- topes, Bd. 43, Nr. 4, S. 485-494,1992).

2 1 Der in Schritt AI erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung aus 15 mg Verbindung 1 in 1 ml DMSO behandelt. Das Reakti- onsgemisch wurde anschließend 5 min auf 180 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 8, 5 ml Wasser verdünnt.

Eine Probe des Reaktionsproduktes wurde durch Radio- Dünnschichtchromatographie (Radio-TLC) unter Verwendung ei- ner Silikagelplatte und Methylenchlorid analysiert. Die Re- tentionszeit (Rf) für l8F-Fluorid war 0, für Verbindung 1

0,45. Basierend auf den Radio-TLC-Werten wurde eine Einbau- rate von 18F-Fluor in die Aldehydstruktur von durchschnitt- lich 86,9 % 0,9 % (Zahl der Versuche (n) = 4) errechnet.

Um Verbindung 2 von nicht-umgesetztenm l8F-Fluorid zu tren- nen, wurde das verdünnte Reaktionsgemisch über einer C18- Supelco-Säule (600 mg C18, gepackt in eine 6-ml-Säule) ge- führt, die zuvor mit 10 ml Methanol und 15 ml Wasser kondi- tioniert worden war. Die C18-Säule wurde zweimal mit 5 ml Wasser gereinigt.

A3. Herstellung von (2-[l8F]-Fluor-4-methoxy-phenyl)- methanol 3 Verbindung 2 wird durch On-line-Reduktion zu (2-[l8F]-Fluor- 4-methoxy-phenyl)-methanol 3 umgesetzt : 1 3 Die in der C18-Säule zurückgehaltene Verbindung 1 wurde langsam mit 3,5 ml Ether (alternativ Methylenchlorid) ausge- spült und das Eluat in eine kombinierte Säule geführt, die mit NaBH4/Al203 und K2CO3 (80 : 20) gepackt war. Eine 1-ml- Standard-Supelco-Säule wurde zum Packen verwendet. Die Um- setzungsrate wurde durch Radio-TLC und/oder HPLC bestimmt und betrug 76 bis 97 % (n = 4).

A4. Herstellung von l-Brommethyl-2-[l8F]-fluoro-4-methoxy- benzol 4 Verbindung 3 wird anschließend zu l-Brommethyl-2-[l8F]- fluoro-4-methoxy-benzol 4 umgesetzt gemäß : 3 4 Die Bromierung wurde in Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter Verwendung von 60 bis 80 mg Ph3PBr2 (erhältlich von Al- drich) als Bormierungsmittel durchgeführt. Die Verwendung dieses Bromierungsmittels ist aus R. Iwata et al., A new convenient method for the preparation of 4-[18F] fluorobenzyl halides, Applied Radiation Isotopes, 2000,52, S. 87-92 be- kannt. Die Umsetzungsrate, die mittles Radio-TLC und/oder HPLC gemessen wurde, betruge zwischen 65 und 93 %. Das er- haltene Reaktionsprodukt wurde gereinigt, indem es durch ei- ne kommerziell erhältliche Basic-Alumina-Supleco-Säule (1 g AlB) geführt wurde. Die gereinigte Lösung wurde direkt in dem Gefäß zur chiralen Alkylierung gesammelt.

B. Herstellung des Katalysators Verfahren zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Komplexe sind aus Belokon, Y. N., et al., J. Am.

Chem. Soc. 1983,105, 2010 ; Belokon, Y. N., et al., J. Chem.

Soc., Perkin. Trans. 1986, 1, 1865 ; und Belokon, Y. N., et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1988, 1, 305-312 ; bekannt.

Im folgenden wird die Herstellung eines chiralen Ni (II)- Komplexes einer Schiffchen Base von (S)-o- [ (N-benzyl- prolyl) amino] benzophenon und Glycin beschrieben. Der Ligand von (S)-o- [ (N-benzylprolyl) amino] benzophenon ist von der Fa. Merk erhältlich.

In einen 100-ml-Zweihalskolben mit Rückflußkühler wurden 2,996 g (7,9 mmol) (S)-o-[(N-benzylprolyl) amino] benzophenon und 4,45 g Ni (N03) 2 6 H20, gelöst in 40 ml absolutem Metha- nol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 °C erwärmt.

Unter Rühren wurden dann 2,89 g (0,038 mmol) Glycin, gelöst in 30 ml 1,2 N MeONa in Methanol, zugegeben. Das Reaktions- gemisch wurde 2 h bei 50 °C gehalten, wobei sich während dieser Zeit die Farbe des Gemisches von blau zu dunkelrot änderte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser ver- dünnt und das Reaktionsprodukt, Ni-BPB, mit Chloroform ex- trahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand anschließend durch Säulenchromatographie (Säule 50 x 3,5 cm ; Silikagel 40/100 Mikron ; Chloroform : Aceton 5 : 1 : Fließgeschwindigkeit 5 ml/min) gereinigt.

Das Reaktionsprodukt Ni-BPB hatte einen Schmelzpunkt von 207 bis 210 °C und eine dunkelrote Farbe. Das Reaktionsprodukt war bei Raumtemperatur stabil.

Die Herstellung des achiralen Nickel (II) -Komplexes einer Schiffchen Base von (S)-2'-Amino-2-hydroxy-1, 1'-binaphthyl und Glycin (im folgendem als Ni-PBP bezeichnet) wird in Be- lekon, Y., et al, Angew. Chemie 2001,113, Nr. 10, S. 2004 beschrieben. Dabei wird folgenes Reaktionsprodukt erhalten : C. Herstellung von 2-[l8F]-Fluor-L-tyrosin Nachfolgend wird die Herstellung von 2-[l8F]-Fluor-L-tyrosin durch Umsetzen von l-Brommethyl-2-[l8F]-fluor-4-methoxy- benzol 4 mit Ni-PBP in Gegenwart von (S)-2'-Amino- 2-hydroxy-1, 1'-binaphthyl ((S)-NOBIN) als chiralem Katalysa- tor und festem NaOH als Hilfsbase beschrieben.

Cl. Umsetzung von Ni-PBP mit l-Brommethyl-2-[l8F]-fluor- 4-methoxy-benzol 4 l-Brommethyl-2-[l8F]-fluor-4-methoxy-benzol 4 wird mit Ni-BPB unter Bildung eines diastereomeren Komplexes 5 umgesetzt :

Die asymmetrische Alkylierung wurde unter Phasen-Transfer- Katalyse-Bedingungen durchgeführt. Dazu wurde festes, frisch feinpulverisiertes NaOH (20 mg) mit Ni-PBP (22 mg) und (S) -NOBIN (2 mg) in wasserfreiem CH2C12 (1 ml ; das Lösungs- mittel stammt aus der Herstellung von Verbindung 4), das un- ter Argon 3 min bei Raumtemperatur mittels Vortex gerührt wurde. Dann wurde Verbindung 4 unter Argon zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 bis 5 min mittels Vortex gerührt. Die Re- aktion wurde dann durch Zugabe von 0,5 ml 57% indem HI ohne

Erwärmen gelöscht ("Quenchen"). Das Lösungsmittel wurde bei 40 °C unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt 5 min unter Rückfluß bei 170 °C in einem geschlossenen Reaktionsgefäß behandelt (Entschützung), wodurch die Zielverbindung erhal- ten wurde. L-FTYR 7 wurde dann durch Umkehrphasen-HPLC ge- wonnen.

Die Alkylierung des achiralen Nickel (II) -Komplexes unter Phasen-Transfer-Katalysebedingungen in Methylenchlorid ergab L-FTYR 7 mit einer Enantiomerenreinheit von 90 % bei einer radiochemischen Ausbeute von 25 bis 30 % (EOB).

Das Quenchen der Reaktion vor der Entfernung des Lösungsmit- tels durch Verdampfen ist wesentlich, um eine wärmeinduzier- te Racemisierung des (S) -Komplexes zu verhindern, wie sich aus Tabelle 2 ergibt : Tabelle 2 Lösungs-Temperatur, Zeit, min Löschen der L-Isomer, % mittel °C Reaktion Aceton RT* 3 Nein 50 (CH2) 2Cl2 6 Ja 89, 7 CH2C12 Ja 98 CH2Cl2 RT 5-10 Ja 95, 3 n 0,5 (n = 7) CH2Cl2 RT 3 Nein 89,7 * RT = Raumtemperatur