Verfahren zur Herstellung von (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (1 R,3R,6R)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder (1S,3S,6S)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder Mischungen davon.

EP-A1-0753506 beschreibt 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy- oder 3-C _r C ₄ - alkoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diole, die als pharmakologisch wirksame Analgetika zur Behandlung von Schmerzzuständen geeignet sind. Diese Verbindungen sind chiral und besitzen drei asymmetrische C-Atome. Diese 6-Dimethylaminomethyl-1-(3- hydroxy- oder 3-Ci-C ₄ -alkoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diole werden in einem mehrstufigen Verfahren mittels Schutzgruppen-Strategie (Einführung und Spaltung von Ketal-Gruppen) und anschließender Hydrierung hergestellt.

Es ist gezeigt worden, dass sich bestimmte Stereoisomere durch eine besonders gute pharmakologische Wirksamkeit auszeichnen. Bei diesen Stereoisomeren handelt es sich um die (1 R,3R,6R)- und (1S,3S,6S)- Stereoisomeren der Formeln (Va) und (Vb) oder deren Gemische:

Die (1 R,3S,6R)- und (1S,3R,6S)- Stereoisomere der Formeln (Vc) und (Vd)

sind dagegen weniger erwünscht und ihre Bildung sollte daher bei Herstellverfahren weitestgehend unterdrückt werden.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren zu einer gezielten Herstellung der Stereoisomere der Formeln (Va) und (Vb) oder deren Gemischen zur Verfügung zu stellen, bei der die Bildung von Nebenprodukten einschließlich der unerwünschten Stereoisomere (Vc) und (Vd) und/oder von Zersetzungsprodukten weitgehend unterdrückt ist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere (Va) und (Vb) zur Verfügung zu stellen, welches ohne eine Verwendung von Schutzgruppen durchgeführt werden kann.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von (1 R,3R,6R)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder (1S,3S,6S)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder Mischungen davon, jeweils in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, umfassend zumindest umfassend die Schritte

(b) Umsetzen von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II)

zu 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III)

(c) Zyklisierung von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (lll) zu 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexa non (IV)

In einer weiteren Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren ferner den Schritt

(a) Umsetzen von 3-Methoxyacetophenon (I)

zu 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-on (II)

In einer weiteren Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren ferner den/die Schritt(e)

(d) Reduktion von 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanon (IV) zu (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1 S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder Mischungen davon

(e) ggf. Umsetzen von (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder einer Mischung davon zu dem entsprechenden Säureadditionssalz.

Somit kann sich in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die nachstehende Folge von Reaktionsschritten ergeben:

(a) Umsetzen von 3-Methoxyacetophenon (I)

zu 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) als freie Base oder Säureadditionssalz,

(b) Umsetzen von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) zu 2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III),

(C) Zyklisieren von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III) zu 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexa non

(IV),

(d) Reduktion von 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanon (IV) zu (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (IS.SS.eSJ-δ-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder Mischungen davon, und

(e) ggf. Umsetzen von (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1S,3S,6S)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder einer Mischung davon zu den jeweiligen Säureadditionssalzen.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass eine gezielte Herstellung von Stereo- isomeren der Formeln (Va) und (Vb) oder Mischungen davon möglich ist und bei guten bis hohen Umsätzen und Ausbeuten gute Selektivitäten und Reinheiten mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erzielt werden können, gemäß man die Zyklisierung von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III) zu 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexa non (IV) in Gegenwart von Basen durchführt.

Darüber hinaus hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Syntheseschritte (b) und (c) in einem Eintopfverfahren, d.h. vorzugsweise ohne Isolierung der Verbindung (IM), durchgeführt werden können, wodurch die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter verbessert wird.

Die einzelnen Verfahrensschritte sind in dem nachfolgenden Schema 1 dargestellt:

Schema 1 :

ssalz

(IV) (V)

Die absoluten und relativen Konfigurationen der asymmetrischen C-Atome der chira- len Verbindungen (IM), (IV) und (V) sind in Schema 1 nicht dargestellt.

In Schema 1 steht die dargestellte Strukturformel der chiralen Verbindung (III) für die enantiomerenreine Verbindung (R)-2-Dimethylaminomethyl)-1 -(3-methoxy- phenyl)hexan-1 ,5-dion der Formel (lila) oder für die enantiomerenreine Verbindung (S)-2-Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion der Formel (UIb) oder für eine Mischung der beiden Enantiomere (lila) und (MIb) in jedem beliebigen Verhältnis (Razemat, Enantiomerengemisch):

Insbesondere liegen die Verbindungen der Formeln (MIa) und (IMb) als im wesentlichen racemische Mischung vor.

Desweiteren steht die in Schema 1 dargestellte Strukturformel der chiralen Verbindung (IV) für die jeweils enantiomerenreinen Verbindungen (3R,4R)-4-Dimethyl- aminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IVa), (3S,4S)-4-Di- methylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IVb), (3R,4S)-4- Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexano n (IVc) oder (3S,4R)-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)c yclohexanon (IVd) oder für eine Mischung aus diesen chiralen Verbindungen in jedem beliebigen Verhältnis (Razemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische, Epimeren- gemische):

(IVa), (IVb)

Insbesondere liegen die Verbindungen der Formeln (IV) als im wesentlichen racemische Mischung der Verbindungen (IVa) und (IVb) vor.

Desweiteren steht die in Schema 1 dargestellte Strukturformel der chiralen Verbindung (V) für die jeweils enantiomerenreinen Verbindungen (1 R,3R,6R)-6-Dimethyl- aminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va), (1 S,3S,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb), (1 R,3S,6R)-6-Dimethyl- aminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vc), (1 S,3R,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vd), (1 R,3R,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Ve), (1S,3S,6R)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vf), (1 R,3S,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vg) oder (1S,3R,6R)-6-Di- methylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vh) oder für eine Mischung aus diesen chiralen Verbindungen in jedem beliebigen Verhältnis (Raze- mate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische, Epimerengemische):

Das hierin beschriebene Verfahren dient insbesondere der Herstellung der chiralen Verbindungen (Va) oder (Vb) oder einer Mischung davon, welche ein günstiges analgetisches Wirkprofil aufweisen. Insbesondere liegen die Verbindungen (Va) oder (Vb) als im wesentlichen racemische Mischung vor.

Vorzugsweise wird Syntheseschritt (a) als Mannichreaktion durchgeführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Mannichreaktion kann 3- Methoxyacetophenon (I) mit Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid umgesetzt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Mannichreaktion kann 3- Methoxyacetophenon (I) mit Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid umgesetzt werden.

Dem Fachmann ist bekannt, dass die eingesetzten Komponenten Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid bzw. die Komponenten Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid zunächst ein Iminiumsalz bilden, welches dann mit 3-Methoxyacetophenon (I) reagiert. Im Folgenden werden diese I miniumsalze als Eschenmosersalz bezeichnet.

Vorzugsweise wird unter Eschenmosersalz das durch die Umsetzung von Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid erhaltene Iminiumsalz verstanden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann zunächst das Eschenmosersalz hergestellt werden und anschließend entweder ungelöstes oder gelöstes 3-Methoxyacetophenon (I) zur Lösung oder Suspension des Eschenmosersalzes oder die Lösung oder Suspension des Eschenmosersalzes zu ungelöstem oder gelöstem 3-Methoxyphenon (I) zugegeben werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann ungelöstes oder gelöstes 3- Methoxyacetophenon (I) zu einer Lösung oder Suspension des Eschenmosersalzes gegeben werden.

Das Eschenmosersalz kann in einem üblichen, dem Fachmann bekannten Lösungsmittel (Reaktionsmedium) hergestellt werden, wobei insbesondere Dimethylformamid, Acetonitril, Isopropanol oder Mischungen aus wenigstens zwei dieser Lösungsmittel verwendet werden können. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung des Eschenmosersalzes in Acetonitril.

Falls das Eschenmosersalz aus Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid hergestellt wird, beträgt das Stoffmengenverhältnis Tetramethyldiaminomethan zu Acetylchlorid vorzugsweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugter em bis 1 :8, noch bevorzugter 6:1 bis 1 :6, am bevorzugtesten 4:1 bis 1 :4 und insbesondere 2:1 bis 1 :2. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid in im wesentlichen äquimolaren Stoffmengen eingesetzt (Stoffmengenverhältnis = 1 :1 ).

Falls das Eschenmosersalz aus Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid hergestellt wird, beträgt das Stoffmengenverhältnis Paraformaldehyd zu Dimethylamin-Hydrochlorid vorzugsweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugter 8:1 bis 1 :8, noch bevorzugter 6:1 bis 1 :6, am bevorzugtesten 4:1 bis 1 :4 und insbesondere 2:1 bis 1 :2. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Paraformaldehyd und Dimethylamin- Hydrochlorid in im wesentlichen äquimolaren Stoffmengen eingesetzt (Stoffmengenverhältnis = 1 :1 ).

Dem Fachmann ist ferner bekannt, dass zur Herstellung des Eschenmosersalzes auch Paraformaldehyd, Dimethylamin und Salzsäure eingesetzt werden können. Dies entspricht der Reaktion zwischen Paraformaldehyd und Dimethylamin- Hydrochlorid. Hierbei kann das Stoffmengenverhältnis von Salzsäure zu Dimethylamin vorzugsweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugter 6:1 bis 1 :6, noch bevorzugter 4:1 bis 1 :4, besonders bevorzugt 3:1 bis 1 :3, am bevorzugtesten 2:1 bis 1 :2 und insbesondere 1 :1 betragen.

In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Synthese des Eschenmosersalzes unabhängig von den gewählten Komponenten, die zur Herstellung des Eschenmosersalzes gewählt werden, unter Rückfluss. Dem Fachmann ist dabei bekannt, dass die Rückflusstemperatur von der Wahl des Lösungsmittels und den Umgebungsvariablen (z.B. Druck) abhängt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Herstellung des Eschenmosersalzes bei einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise -10 bis 100 ⁰ C, bevorzugter von 0 bis 80 °C, noch bevorzugter von 10 bis 60 ⁰ C, am bevorzugtesten von 20 bis 30 ⁰ C und insbesondere von 20 bis 25 ⁰ C erfolgen.

Das resultierende Eschenmosersalz kann im Lösungsmittel vorzugsweise gelöst oder suspendiert vorliegen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das Eschenmosersalz als Suspension in Acetonitril vor.

Die Reaktionszeit zur Herstellung des Eschenmosersalzes beträgt vorzugsweise 1 Minute bis 16 Stunden, bevorzugter 5 Minuten bis 10 Stunden, noch bevorzugter 10 Minuten bis 5 Stunden, am bevorzugtesten 15 Minuten bis 1 Stunde und insbesondere 20 bis 40 Minuten.

Vor der Vereinigung der Reaktionskomponenten zur Herstellung des Eschenmosersalzes, kann 3-Methoxyacetophenon (I) vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, wobei als Lösungsmittel insbesondere Dimethylformamid, Acetonitril oder Isopropanol oder Mischungen aus wenigstens zwei dieser Lösungsmittel eingesetzt werden können. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Acetonitril zum Lösen des 3-Methoxyacetophenons eingesetzt.

Das Lösungsmittel, welches zum Lösen des 3-Methoxyacetophenon (I) verwendet wird, ist vorzugsweise das gleiche Lösungsmittel, in dem das Eschenmosersalz hergestellt wird, kann jedoch auch von diesem verschieden sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Vereinigung der Reaktionskomponenten zur Durchführung der Mannichreaktion, d.h. das Zusammenbringen des Eschenmosersalzes und des 3-Methoxyacetophenons (I), bei Rückfluss erfolgen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Mannichreaktion bei einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise -10 bis 100 ⁰ C, bevorzugter von 0 bis 80 ⁰ C, noch bevorzugter von 10 bis 60 ⁰ C, am bevorzugtesten von 20 bis 30 ⁰ C und insbesondere von 20 bis 25 ⁰ C erfolgen.

In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Mannichreaktion bei Rückfluss begonnen werden und nach bestimmter Zeit, bevorzugt nach 1 bis 16 Stunden, noch bevorzugter nach 2 bis 14 Stunden, am bevorzugtesten nach 4 bis 10 Stunden und insbesondere nach 6 bis 8 Stunden das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von vorzugsweise 20 bis 25 ⁰ C (Raumtemperatur) abgekühlt und für eine bestimmte Zeit, bevorzugt für 1 bis 30 Stunden, noch bevorzugter für 2 bis 24 Stunden, am bevorzugtesten für 4 bis 20 Stunden und insbesondere für 8 bis 16 Stunden oder 10 bis 14 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt werden.

Die Gesamtreaktionszeit nach Vereinigung der Reaktionskomponenten beträgt vorzugsweise 1 bis 48 Stunden, bevorzugter 4 bis 40 Stunden, noch bevorzugter 8 bis 32 Stunden, am bevorzugtesten 12 bis 24 Stunden und insbesondere 16 bis 18 Stunden.

Die Reaktionskomponenten der Mannichreaktion können in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt und zur Reaktion gebracht werden. Hierbei wird das Eschenmoser Salz in situ gebildet, welches dann mit 3-Methoxyacetophenon (I) unter Mannichbedingungen reagieren kann.

Diese in s/ϊι/-Mannichreaktion kann ebenfalls unter den vorstehend genannten Bedingungen und unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die Reaktionsmischung kann vorzugsweise nach Beendigung der Mannichreaktion, bevorzugt auf 15 ⁰ C, bevorzugter auf 10 ⁰ C, noch bevorzugter auf 5 ⁰ C und am bevorzugtesten auf 0 ⁰ C abgekühlt werden. Dabei kann das Hydrochloridsalz des 3- Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ons (II) aus der Reaktionsmischung präzipitieren, welches vorzugsweise durch Filtration isoliert werden kann. Das Hydrochloridsalz von Verbindung (II) kann daraufhin vorzugsweise in einer wässrigen Base suspendiert bzw. gelöst werden, um die freie Base der Verbindung (II) zu erhalten. Als Basen können vorzugsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydro- gencarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Calciumhydroxid oder Calciumcarbonat oder Mischungen aus wenigstens zwei dieser Basen eingesetzt werden. Vorzugsweise wird wässrige Natronlauge eingesetzt. Der pH-Wert wird dabei vorzugsweise auf 8 bis 14, bevorzugter auf 9 bis 13, noch bevorzugter auf 10 bis 12 und am bevorzugtesten auf 11 bis 12 eingestellt.

Die freigesetzte Base des 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ons (II) kann anschließend vorzugsweise mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels aus der basischen, wässrigen Lösung extrahiert werden. Die Extraktion kann mit üblichen, dem Fachmann bekannten organischen Lösungsmitteln erfolgen (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Ethylacetat, tert.-Butylmethylether oder Toluol). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Extraktion mit Toluol.

Die so erhaltene organische Phase kann anschließend insbesondere über wasserfreiem Magnesium- oder Natriumsulfat oder einer Mischung davon getrocknet und anschließend filtriert werden. Das organische Lösungsmittel kann vorzugsweise mit Hilfe eines Rotationsverdampfers, beispielsweise bei erniedrigtem Druck und erhöhter Temperatur, abgetrennt werden.

Das resultierende 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) kann daraufhin weiter aufgereinigt werden, beispielsweise durch Flashchromatographie oder Rekristallisation. Das nach dem Entfernen der organischen Phase erhaltene 3-Di- methylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) kann jedoch auch vorzugsweise ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.

Bei Reaktionsschritt (b) handelt es sich vorzugsweise um eine Michaeladdition. Reaktionsschritt (c) stellt eine Zyklisierungsreaktion, vorzugsweise eine intramolekulare Aldolreaktion dar.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen die Reaktionsschritte (b) und (c) in einem Eintopfverfahren (Eintopfreaktion), bei der das Produkt der Mannichreaktion 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) zum 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexa non (IV) umgewandelt wird. Dies bedeutet, dass hierbei vorzugsweise nur das 4-Dimethyl- aminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) nach Abschluss der Reaktion gewonnen wird. Das während der Eintopfreaktion entstehende Intermediat 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (IM) muss also vorzugsweise nicht isoliert und aufgereinigt werden. Der Nachweis für das Entstehen des nicht-isolierten Intermediats (III) kann beispielsweise mit Hilfe von LC-MS (Flüssig- chromatographie-Massenspektrometrie) erfolgen.

Die Eintopfreaktion kann nach dem Lösen des Edukts 3-Dimethylamino-1-(3-meth- oxyphenyl)propan-1-on (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel vorzugsweise in Anwesenheit einer Base und eines α,ß-ungesättigten Ketons erfolgen. Für diese Reaktion typische Reaktionsbedingungen sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise in Turnbull et al., Tetrahedron Lett. 1984 (25) 5449-5452 und DeBoer, J. Org. Chem. 1974 (39) 2426-2427.

Die Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien kann bei der Eintopfreaktion variieren. Sowohl 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II), die Base als auch das α,ß-ungesättigte Keton können in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden. Zu dieser Lösung können dann die weiteren zwei Reagenzien beispielsweise gleichzeitig oder sukzessive gegeben werden.

Als Lösungsmittel können vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Toluol oder eine Mischung davon in jedem beliebigen Verhältnis verwendet werden. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Lösungsmittel können sowohl in wasserfreier Form eingesetzt werden. Alternativ kann das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch 0,10 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 0,50 bis 7,5 Gew.-%, noch bevorzugter 1 ,0 bis 5,0 Gew.-%, am bevorzugtesten 1 ,5 bis 4,0 Gew.-% und insbesondere 2,0 bis 3,0 Gew.-% Wasser enthalten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch 2,5±0,4 Gew.-% Wasser enthalten.

Die Reaktion kann auch unter Schutzgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffgas oder Argongas durchgeführt werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird zu einer vorgelegten Lösung von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) in Tetrahydrofuran zunächst die Base gegeben. Die Lösung wird daraufhin vorzugsweise für wenigstens 1 Minute, bevorzugter für wenigstens 5 Minuten, noch bevorzugter für wenigstens 10 Minuten, am bevorzugtesten für wenigstens 15 Minuten und insbesondere für wenigstens 20 Minuten gerührt. Anschließend wird vorzugsweise das α,ß- ungesättigte Keton zur Reaktionsmischung über einen Zeitraum von vorzugsweise ≥10 Minuten, bevorzugter >30 Minuten, noch bevorzugter >1 Stunde, am bevorzugtesten >1 ,5 Stunden und insbesondere ≥2 Stunden langsam eingebracht, beispielsweise durch Eintropfen. Das α,ß-ungesättigte Keton kann vor der Zugabe vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Toluol oder einer Mischung der beiden Lösungsmittel in jedem beliebigen Verhältnis. Vorzugsweise wird das α,ß-ungesättigte Keton im gleichen Lösungsmittel gelöst, welches auch für das Lösen des Edukts 3-Dimethylamino-1-(3- methoxyphenyl)propan-1-on (II) verwendet wird.

Die Stoffmenge an eingesetzter Base für die Reaktionsschritte (b) und (c) kann variieren. Hierzu können 0,01 bis 2,0 äquivalente, bevorzugter 0,05 bis 1 ,5 äquivalente, noch bevorzugter 0,10 bis 1 ,0 äquivalente, am bevorzugtesten 0,15 bis 0,75 äquivalente und insbesondere 0,2 bis 0,5 äquivalente bezogen auf die vorgelegte Stoffmenge an 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) eingesetzt werden.

Auch die Stoffmenge an eingesetztem α,ß-ungesättigten Keton für die Reaktionsschritte (b) und (c) kann variieren. Hierbei können vorzugsweise 1 bis 5 äquivalente, bevorzugter 1 bis 4 äquivalente, noch bevorzugter 1 bis 3 äquivalente, am bevorzugtesten 1 bis 2 und insbesondere 1 bis 1 ,5 äquivalente bezogen auf die vorgelegte Stoffmenge an 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) eingesetzt werden. Das α,ß-ungesättigte Keton und 3-Dimethylamino-1-(3- methoxyphenyl)propan-1-on (II) können auch in im wesentlichen äquimolaren Stoffmengen verwendet werden (Stoffmengenverhältnis = 1 :1 ).

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das α,ß-ungesättigte Keton Methylvinylketon.

Für die Reaktionsschritte (b) und (c) können als Base vorzugsweise 1 ,8-Diazabi- cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Natriumhydrid (NaH), NaOH, KOH, Amine, insbesondere Tri-Ci- ₄ -Alkylamine wie Triethylamin, Natriummethanolat oder Kalium- tert-butylat (KOtBu) oder Mischungen aus wenigstens zwei der genannten Basen verwendet werden. Besonders bevorzugt wird als Base Natriumhydrid, KOH, Kalium- tert-butylat oder eine Mischung aus wenigstens zwei dieser Basen, insbesondere Kalium-tert-butylat in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur für die Eintopfreaktion beträgt vorzugsweise -70 bis +70 ⁰ C ₁ bevorzugter -60 bis 60 ⁰ C, noch bevorzugter -50 bis 50 ⁰ C, am bevorzugtesten -40 bis 40 ⁰ C und insbesondere -30 bis 20 ⁰ C.

Bei der Eintopfreaktion können in Abhängigkeit der Reaktionstemperatur, des verwendeten Lösungsmittels und der eingesetzten Base, ggf. zwei Nebenreaktionen auftreten. Hierbei handelt es sich einerseits um die Eliminie-rung des Dimethylaminosubstituenten aus 3-Dimethylamino-1 -(3-methoxyphenyl)propan-1 -on (II), wobei 1-(3-Methoxyphenyl)prop-2-en-1-on als Nebenprodukt entsteht, und andererseits um die Eliminierung von Wasser aus 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy- 3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV), wobei 4-Dimethylaminomethyl-3-(3- methoxyphenyl)cyclohex-2-enon als Nebenprodukt entsteht.

überraschenderweise wurde gefunden, dass bei Einsatz von vorzugsweise ≤0,8 äquivalenten, bevorzugter <0,6 äquivalenten, noch bevorzugter ≤0,4 äquivalenten und insbesondere ≤0,3 äquivalenten an Base, insbesondere Kalium-tert-butylat, jeweils bezogen auf die Stoffmenge an eingesetztem 3-Dimethylamino-1-(3- methoxyphenyl)propan-1-on (II), vorzugsweise in Tetrahydrofuran und bei einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise ≤ 0 ⁰ C, bevorzugter von < -5 ⁰ C oder < -10 ⁰ C, noch bevorzugter von < -15 ⁰ C oder < -20 ⁰ C, am bevorzugtesten von ≤ -25 ⁰ C und insbesondere von < -30 ⁰ C die Entstehung von Nebenprodukten minimiert oder sogar praktisch vollständig unterbunden werden kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Eintopfreaktion werden zu einer Lösung von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) in Tetrahydrofuran zunächst bevorzugt 0,1 bis < 0,25, bevorzugter 0,15 bis 0,24, noch bevorzugter 0,15 bis 0,23, am bevorzugtesten 0,15 bis 0,2 äquivalente Kalium-tert-butylat bezogen auf die eingesetzte Stoffmenge an 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) gegeben, und anschließend wird eine verdünnte Lösung an Methylvinylketon in Tetrahydrofuran langsam über 1 ,2 bis 1 ,4 Stunden zur Reaktionslösung bei einer Temperatur von höchstens -30 ⁰ C eingebracht.

Nach der Zugabe des Methylvinylketons kann die Reaktionsmischung für vorzugsweise bis zu 12 Stunden, bevorzugter für bis zu 10 Stunden, noch bevorzugter für bis zu 8 Stunden, am bevorzugtesten für bis zu 6 Stunden und insbesondere für bis zu 4 Stunden nachgerührt werden. Die Temperatur kann hierbei vorzugsweise ≤O ⁰ C, bevorzugter ≤-5 ⁰ C, noch bevorzugter <-15 ⁰ C, am bevorzugtesten <-25 ⁰ C und insbesondere ≤ -30 °C betragen. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Temperatur zwischen -30 ⁰ C und -35 ⁰ C.

Das Quenchen der Reaktion kann beispielsweise mittels der Zugabe einer wässrigen Säure zur Reaktionslösung, bevorzugt durch Zugabe wässriger Phosphorsäure erreicht werden, worauf hin das entsprechende Säureadditionssalz aus der Lösung präzipitiert. Danach kann das entstandene Salz beispielsweise durch Filtration abgetrennt und durch Behandlung mit einer wässrigen, alkalischen Lösung, beispielsweise Natronlauge, die freie Base der Verbindung (IV) erhalten werden.

Die freigesetzte Base der Verbindung (IV) kann anschließend mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels aus der basischen, wässrigen Lösung extrahiert werden. Die Extraktion kann mit üblichen, dem Fachmann bekannten organischen Lösungsmitteln erfolgen (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, tert.-Butyl- methylether, Toluol oder Ethylacetat). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Extraktion mit Ethylacetat.

Das organische Lösungsmittel kann anschließend über wasserfreiem Magnesiumoder Natriumsulfat oder einer Mischung davon getrocknet und anschließend filtriert werden. Das organische Lösungsmittel kann anschließend mit Hilfe eines Rotationsverdampfers, beispielsweise bei erniedrigtem Druck und erhöhter Temperatur, abgetrennt werden.

Das resultierende Rohprodukt des 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)cyclohexanons (IV) kann daraufhin weiter aufgereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Rekristallisation. Das nach dem Entfernen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt kann jedoch aufgrund der hohen Reaktionsselektivität und der hohen Ausbeute vorzugsweise ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.

Bei Reaktionsschritt (d) handelt es sich bevorzugt um eine Reduktion, bevorzugter um eine diastereoselektive Reduktion.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Edukt 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexa non (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und anschließend wird das Reduktionsmittel zu dieser Lösung gegeben. Das Reduktionsmittel kann vor der Zugabe vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert oder auch unmittelbar dazugegeben werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und anschließend wird das Edukt 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)cyclohexanon (IV), welches vorzugsweise entweder in einem geeigneten Lö-

sungsmittel gelöst oder in Reinform ungelöst vorliegt, zur Lösung oder Suspension des Reduktionsmittel gegeben.

Als geeignete Lösungsmittel für 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)cyclohexanon (IV) können beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran verwendet werden. Auch beliebige Mischungen der genannten Lösungsmittel in jedem beliebigen Verhältnis sind möglich.

Als geeignete Lösungsmittel für das Reduktionsmittel können insbesondere niedermolekulare Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol verwendet werden. Vorzugsweise werden Ethanol oder Methanol, bevorzugter Ethanol zum Lösen oder Suspendieren des Reduktionsmittels verwendet. Auch beliebige Mischungen der genannten Lösungsmittel in jedem beliebigen Verhältnis können verwendet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird als Reduktionsmittel ein Metallhydrid, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, eingesetzt. Besonders bevorzugt kann Natriumborhydrid zum Einsatz kommen.

überraschenderweise wurde gefunden, dass insbesondere die Verwendung des achiralen Reduktionsmittels Natriumborhydrid zu einer diastereoselektiven Reduktion führt, welches eine hohe Stereoisomereneinheit das gewünschte Produkts (I RS.SRS.eRSJ-θ-Dimethylaminomethyl-I^S-methoxyphenyO-cyclohe xan-i .a-diol (Va und Vb) gewährleistet.

Das Diastereomerenverhältnis beträgt hierbei vorzugsweise >55:45, bevorzugter >60:40, noch bevorzugter ≥65:35 oder >70:30, am bevorzugtesten ≥75:25 und insbesondere >80:20.

Das Diastereomerenverhältnis (diastereomeric ratio, dr) ist hierbei vorzugsweise definiert als der Prozentanteil der Diastereomere (Va) und (Vb) zum Prozentanteil unerwünschter Diastereomere wie (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) und (Vh), jeweils bezogen auf die Gesamtproduktmischung (vgl. hierzu IUPAC Compendium of

Chemical Terminology, Zweite Auflage, 1997). Im Sinne der Beschreibung bedeutet ein Diastereomerenverhältnis von beispielsweise 80:20, dass 80% der Gesamtproduktmischung aus den Diastereomeren (Va) und (Vb) besteht.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexa non (IV) in Tetra- hydrofuran gelöst und zu dieser Lösung wird anschließend eine Lösung an Natriumborhydrid in Ethanol zugegeben.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reduktionsmittel Natriumborhydrid in Ethanol vorgelegt und zu dieser ethanolischen Mischung wird anschließend eine Lösung von 4-Dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) in Tetra hydrofu ran zugegeben. Auch wasserfreies Tetrahydrofuran kann verwendet werden, welches beispielsweise durch Destillation des Tetrahydrofurans über Benzophenon/ Natrium in einer geeigneten wasserfreien Apparatur unter trockener Schutzgasatmosphäre erhalten werden kann.

Die Temperatur der Reaktionslösung kann unabhängig davon, ob das Edukt oder das Reduktionsmittel vorgelegt wird, bevorzugt ≤30 ⁰ C, bevorzugter <20 °C, noch bevorzugter <10 ⁰ C, am bevorzugtesten <0 ⁰ C und insbesondere ≤ -10 ⁰ C betragen.

Die Zugabe des Edukts oder des Reduktionsmittels kann derart erfolgen, dass sich aufgrund der exothermen Reduktionsreaktion das Reaktionsgemisch nicht übermäßig erwärmt. Dies kann vorzugsweise durch adäquate Kühlung der Reaktionsmischung erreicht werden. Durch die Kühlung wird vorzugsweise gewährleistet, dass sich die Temperatur der Reaktionsmischung bei der Vereinigung der Reaktionspartner vorzugsweise um maximal +20 ⁰ C, bevorzugter um maximal +15 ⁰ C, noch bevorzugter um maximal +10 °C und am bevorzugtesten um maximal +5 ⁰ C erhöht. Die Vereinigung der Reaktionspartner kann auch derart erfolgen, dass die Reaktionstemperatur während der Zugabe nicht ansteigt.

Nach vollständiger Vereinigung der Reaktionspartner, d.h. des Edukts (IV) und des Reduktionsmittels, kann die Reaktion vorzugsweise für <24 Stunden, bevorzugter für ≤18 Stunden, noch bevorzugter für <12 Stunden, am bevorzugtesten für ≤8 Stunden und insbesondere für <4 Stunden nachgerührt werden.

Im Vergleich zur Temperatur, die während der Vereinigung der Reaktionspartner gewählt wurde, kann das Nachrühren vorzugsweise bei einer höheren Temperatur erfolgen. Hierbei kann die Temperatur auf vorzugsweise -10 ⁰ C bis 50 ⁰ C, bevorzugter auf -5°C bis 30 ⁰ C, noch bevorzugter auf -2 ⁰ C bis 20 °C, am bevorzugtesten auf 0 ⁰ C bis 10 ⁰ C und insbesondere auf 3 ⁰ C bis 6 °C eingestellt werden.

Das Quenchen der Reduktionsreaktion, bei der beispielsweise auch überschüssiges Reduktionsmittel zerstört wird, wird vorzugsweise durch Zugabe einer wässrigen Säure zur Reaktionslösung, beispielsweise von wässriger Ammoniumchloridlösung, durchgeführt. Das Quenchen kann unter gleichzeitiger Kühlung der Reaktionsmischung auf vorzugsweise ≤10 ⁰ C, bevorzugter ≤O ⁰ C und noch bevorzugter auf < -10 ⁰ C erfolgen.

Die Produktlösung kann nach dem Quenchen zunächst mit wässriger alkalischer Lösung, beispielsweise wässriger Natronlauge versetzt und vorzugsweise auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt werden, um die Lösungsmittelextraktion der freien Base der Verbindung (V) zu ermöglichen. Nach erfolgter Extraktion kann die organische Phase vorzugsweise über wasserfreiem Magnesium- oder Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft (z.B. im Rotationsverdampfer) werden. Der erhaltene Rückstand nach Entfernen des Lösungsmittels kann anschließend beispielsweise durch Säulenchromatographie aufgereinigt werden.

Eine Abtrennung der unerwünschten Stereoisomere (Vc) bis (Vh) kann beispielsweise durch präparative Flüssigchromatographie, vorzugsweise durch präparative HPLC erfolgen (Hochleistungsflüssigchromatographie). Desweiteren kann vorzugsweise eine fraktionierte Kristallisation der Produktmischung durchgeführt werden, um die unerwünschten Stereoisomere der Verbindung (V) abzutrennen. Weitere Methoden zur Aufreinigung chiraler Verbindungen sind dem Fachmann bekannt.

Desweiteren können die gewünschten Enantiomere (1 R,3R,6R)-6-Dimethylamino- methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) und (1S,3S,6S)-6-Dimethylami- nomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) nach der Aufreinigung als Enantiomerengemisch in jedem beliebigen Verhältnis vorliegen. Jedoch können die beiden Enantiomere auch voneinander getrennt werden, so dass nach erfolgter Trennung der Enantiomere, sowohl das Enantiomer (Va) als auch das Enantiomer (Vb) jeweils für sich vorzugsweise enantiomerenrein vorliegt. Methoden zur Auftrennung von Enantiomeren sind dem Fachmann bekannt. Insbesondere werden die Verbindungen (I R.SR.eRJ-θ-Dimethylaminomethyl-I^S-methoxyphenyOcyclohexan- 1 ,3-diol (Va) und (1S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) in Form ihrer im wesentlichen racemischen Mischung erhalten.

Der optionale Reaktionsschritt (e) entspricht der Herstellung eines Säureadditionssalzes, welches vorzugsweise durch die Zugabe einer geeigneten Säure zur freien Base der enantiomerenreinen Verbindungen (Va) oder (Vb) oder der Mischung davon erfolgt.

Für diesen Reaktionsschritt kann die besagte freie Base der enantiomerenreinen Verbindungen (Va) oder (Vb) oder der Mischung davon vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst vorliegen.

Als geeignete Lösungsmittel können übliche, dem Fachmann bekannte Lösungsmittel eingesetzt werden, in welcher die freie Base löslich, das entsprechende Säureadditionssalz jedoch nur eingeschränkt löslich bis unlöslich ist. Insbesondere eignen sich die Lösungsmittel Aceton, Benzol, n-Butanol, tert- Butylmethylether, Chloroform, Cyclohexan, Diethylether, 1 ,4-Dioxan, Ethylacetat, Ethanol, Hexan, Heptan, Isopropanol, Methanol, Methylenchlorid, Pentan, Petrolether, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Toluol. Auch beliebige Mischungen der hier genannten Lösungsmittel können in jedem beliebigen Verhältnis eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethylacetat.

Die Präzipitation bzw. Kristallisation des Säureadditionssalzes kann vorzugsweise durch Kühlung der Reaktionslösung und ggf. durch zusätzliches Einengen der Reaktionslösung, beispielsweise durch Verdampfen eines Teils des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer, initiiert oder verbessert werden. Das entstandene Präzipitat kann daraufhin abfiltriert und ggf. mit Hilfe einer geeigneten Flüssigkeit, in der der Rückstand wenig oder sogar unlöslich ist, gewaschen werden. Eine weitere Aufreinigung kann vorzugsweise mittels Rekristallisation erfolgen.

Zur Herstellung der geeigneten pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können vorzugsweise die folgenden anorganischen und/oder organischen Säuren angewendet werden, z.B. Essigsäure, 2,2-Dichloressigsäure, acylierte Aminosäuren, vorzugsweise acetylierte Aminosäuren, wie z.B. N-Acetylalanin, N-Acetylcystein, N- Acetylglycin, N-Acetylisoleucin, N-Acetylleucin, N-Acetylmethionin, N-Acetylphenyl- alanin, N-Acetylprolin, N-Acetylserin, N-Acetylthreonin, N-Acetyltyrosin, N-Acetyl- valin, Adipinsäure, Alginsäure, Ascorbinsäure, L-Asparaginsäure, Benzensulfonsäu- re, Benzoesäure, 4-Acetamidobenzoesäure, (+)-Camphersäure, (-)-Camphersäure, (+)-Camphersulfonsäure, (-)-Camphersulfonsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure, (-)- Campher-10-sulfonsäure, (±)-Campher-10-sulfonsäure, Caprinsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Kationenaustauscher-Harze, Zimtsäure, Zitronensäure, Cyclohexylsulf- aminsäure, Schwefelsäuremonododecylester, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Ethansulfon- säure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Schleimsäure (Mu- cinsäure, Galactarsäure), Gentisinsäure, Glucosemonocarbonsäure (Glucohepton- säure), D-Gluconsäure, D-Glucuronsäure, L-Glutaminsäure, α-Oxoglutarsäure (α-Ke- toglutarsäure), Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), Hippursäure (N-Benzoylglycin), Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, (+)-L-Milchsäure, (±)-DL-Milchsäure, Lactobion- säure (4-O-ß-D-Galactopyranosyl-D-gluconsäure), Maleinsäure, (-)-L-äpfelsäure, Malonsäure, (±)-DL-Mandelsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Naphthalin-2,5-disulfonsäure, 1 -Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure, Nikotinsäure, Salpetersäure, ölsäure (Oleinsäure), Molkensäure (Orotsäure, Uracil-6-carbonsäu- re), Oxalsäure, Palmitinsäure, Pamoasäure (Embonsäure), Phosphorsäure, L-Pyro- glutaminsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, Sebacinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Gerbsäure (Tanninsäure), (+)-L-Wein- säure, (±)-DL-Weinsäure, Thiocyansäure, p-Toluensulfonsäure und Undecylensäure. Bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid, das Saccharinat, das Dihydrogenphosphat,

das Hydrogenphosphat und das Phosphat. Besonders bevorzugt ist das Phosphatsalz des (1 RS, 3RS, 6RS )-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 ,3-diols.

Das erfindungsgemäße Produkt kann vorzugsweise auch als Mischung der Salze der vorstehend genannten organischen und anorganischen Säuren in jedem beliebigen Verhältnis vorliegen.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, die jedoch hinsichtlich der Offenbarung als nicht einschränkend aufzufassen sind.

Beispiele

3-Dimethylamino-1 -(3-methoxyphenvπ-Dropan-i -on (II)

Das Eschenmosersalz wurde hergestellt durch die Reaktion von 232 g (2,27 mol, 1 äquivalent) Tetramethyldiaminomethan mit 187 g (2,14 mol, 0,95 äquivalente) Acetylchlorid in 1200 mL Acetonitril. Anschließend wurden 328 g (2,17 mol, 0,96 äquivalente) 3-Methoxyacetophenon innerhalb von 115 Minuten bei einer Temperatur von + 3 ⁰ C bis + 11 ⁰ C zugegeben und anschließend bei +20 ⁰ C bis + 25 ⁰ C für 20 bis 21 Stunden nachgerührt. Das entstandene Hydrochloridsalz des 3- Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-ons (II) wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde in 1600 mL Wasser und 190 mL Natronlauge (36 Gew .-%) suspendiert (pH 11-12) und mit 1000 mL Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über 50 g Natriumsulfat getrocknet. Nach dem einengen des organischen Lösungsmittels wurde die freie Base des 3- Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-on (II) als farbloses öl erhalten (93% Ausbeute, 96% Reinheit ermittelt durch HPLC).

¹³ C NMR (I OO MHZ, CDCI ₃ ): δ _ppm 199,0, 159,8, 138,3, 120,7, 119,6, 112,2, 77,4, 76,8, 55,4, 54,4, 45,6, 37,1.

4-Dimethylaminomethyl-3-hvdroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cvclo hexanon (IV)

Der Einfluss der verwendeten Base, des Lösungsmittels und der Temperatur auf das Reaktionsprofil wurden untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Abkürzungen: THF: Tetra hydrofu ran; eq: äquivalent(e); DBU: 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en; KOtBu: Kalium-tert-butylat, NaH: Natriumhydrid; (II): 3-Dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl)-propan-1-on; (H-NMe ₂ ): Eliminierungsprodukt von (II) = 1-(3- Methoxyphenyl)prop-2-en-1 -on; (IM): 2-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)- hexan-1 ,5-dion; (IV): 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cyclo- hexanon; (IV-H ₂ O): Eliminierungsprodukt von (IV) = 4-[(Dimethylamino)methyl]-3-(3- methoxyphenyl)cyclohex-2-enon.

HPLC-Analvse: Die Tabelle zeigt die Fläche des jeweiligen Edukts, Produkts oder Nebenprodukts in Prozent ermittelt durch HPLC-Analyse. Hierbei wurden 200 μL der Reaktionslösung nach 30 Minuten Reaktionszeit entnommen und mit Acetonitril: Essigsäure (10%) = 1 :1 verdünnt. Die Flächen der einzelnen Peaks wurden bei einer Wellenlänge von 220 nm ermittelt.

Bsp. Nr. 1-7: Zu einer Lösung von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1- on (II) in THF oder Toluol wurde 1 äquivalent Methylvinylketon gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf die jeweilige Reaktionstemperatur eingestellt und die Base DBU, KOtBu oder NaH wurde zugegeben.

Bsp. Nr. 8: Zunächst wurde KOtBu zur Eduktlösung bei -30 °C gegeben. Erst anschließend erfolgte die Zugabe von Methylvinylketon ebenfalls bei -30 ⁰ C.

Bsp. Nr. 9: Zunächst wurde NaH zur Eduktlösung bei 20 ⁰ C gegeben. Erst anschließend erfolgte die Zugabe von Methylvinylketon bei -30 ⁰ C.

Bsp. Nr. 10: Zunächst wurde KOtBu zur Eduktlösung bei -30 ⁰ C gegeben. Erst anschließend erfolgte die langsame Zugabe von 1 ,2 äquivalenten Methylvinlyketon, welches zuvor in THF gelöst wurde, über einen Zeitraum von 1 ,5 Stunden. Das Quenchen der Reaktion erfolgte durch Zugabe von wässriger Ammoniumchloridlösung. Nach wässrigem Work-up wurde (IV) als gelbes öl gewonnen.

Ergebnis: Die Umsetzung war bei einer Reaktionstemperatur von -30 °C geringer als bei 20 ⁰ C (Bsp. Nr. 2/6 und 5/7), jedoch fand hierbei keine Eliminierung von (IV) zu (IV-H ₂ O) statt. Die Umkehr der Reihenfolge der Zugabe von Base und Methylvinlyketon führte zu keiner merklichen Umsetzung zu (IV) (Bsp. Nr. 9 und 10). In keiner der entnommenen Proben der Reaktionslösungen konnte freies Methylvinylketon nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis legt nahe, dass das Methylvinylketon komplett verbraucht wurde, obgleich die Umsetzung zu (IV) gering war. Dies kann durch eine vollständige Polymerisation des Methylvinylketons bei höheren Konzentrationen erklärt werden. Durch das langsame Eintropfen der Methylvinylketonlösung zur Reaktionsmischung, konnte die Polymerisation weitestgehend unterdrückt werden, und die Produktausbeute war hoch (Bsp. Nr. 10).

Die Synthese in größerem Maßstab erfolgte analog zur Synthesebeschreibung des Beispiels Nr. 10.

Svnthesevorschrift: Ein wasserfrei getrockneter Dreihalskolben mit Tropftrichter wurde bestückt mit 10 g (0,048 mol, 1 äquiv.) 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)- propan-1-on (II) und 50 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die resultierende Lösung wurde auf -10 ⁰ C bis -15 ⁰ C abgekühlt. Eine Lösung von 1 ,1 g (0,0098 mol, 0,2 äquiv.) KOtBu in 25 mL Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 10 Minuten bei -10 ⁰ C bis -15 °C zugetropft. Frisch destilliertes Methylvinylketon (4,1 g; 0,058 mol, 1 ,21 äquiv.) wurde daraufhin tropfenweise innerhalb von 110 Minuten bei -13 °C bis -18 ⁰ C zugetropft. Nach vollständiger Zugabe des Methylvinylketons konnte das Edukt (II) im Reaktionsgemisch nicht mehr nachgewiesen werden. Anschließend wurden 35 mL 15%-ige Phosphorsäure bei -10 ⁰ C bis -15 ⁰ C zugetropft und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde mit Hilfe einer Filtemutsche (G3) scharf abgesaugt. Das so erhaltene Phosphatsalz wurde in 100 mL Wasser gelöst und durch Zugabe von 4 mL 32%-iger Natronlauge (pH 11-12) in die entsprechende freie Base überführt. Die wässrige Lösung wurde zweimal mit je 30 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurde in 85 % Ausbeute mit einer Reinheit von 83 % (HPLC) erhalten.

(1 RS,3RS.6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoχyphenyl)-cvclohexan-1.3-diol (V)

Eine Lösung von 10 g (0,036 mol) des Rohprodukts (IV) in 36,5 mL Tetrahydrofuran wurde bei +2 ⁰ C unter Rühren zu einer Lösung von 1 ,36 g (0,036 mol, 1 äquiv.) Natriumborhydrid in 15 mL Ethanol und 36,5 mL Tetrahydrofuran getropft. Nach vollständiger Zugabe der Rohproduktlösung wurde 60 - 90 Minuten bei +15 °C nachgerührt. Dann wurden 25 mL wässrige Ammoniumchloridlösung (10% w/w) zugegeben und mit 5 mL Natronlauge (32%) auf pH 12 alkalisiert. Nach zweimaliger Extraktion mit 50 mL Ethylacetat wurden die vereinigten Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft. Dabei fielen 10 g Rohgemisch an.

Säureadditionssalz

In einem 250 ml_ Rundkolben wurde 17,5 g (0,062 mol) (1 RS,3RS,6RS)-6-Di- methylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol (V) in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation angeimpft und bei 5-7° C für 3,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60-80 mbar / 40-45° C während 16 Stunden getrocknet. Man erhielt das Racemat von (1 RS,3RS,6RS)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol in einer Ausbeute von 46 %.