八尾坂 学 (〒07 千葉県船橋市坪井町７２２番地１ 日産化学工業株式会社 物質科学研究所内 Chiba, 2748507, JP)
UTSUNOMIYA, Tomohisa (Ltd. Chemical Research Laboratories 722-1, Tsuboi-cho, Funabashi-sh, Chiba 07, 2748507, JP)
宇都宮 朋久 (〒07 千葉県船橋市坪井町７２２番地１ 日産化学工業株式会社 物質科学研究所内 Chiba, 2748507, JP)
MORIYAMA, Yuji (Ltd. Chemical Research Laboratories 722-1, Tsuboi-cho, Funabashi-sh, Chiba 07, 2748507, JP)
日産化学工業株式会社 (〒54 東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１ Tokyo, 1010054, JP)
YAOSAKA, Manabu (Ltd. Chemical Research Laboratories 722-1, Tsuboi-cho, Funabashi-sh, Chiba 07, 2748507, JP)
八尾坂 学 (〒07 千葉県船橋市坪井町７２２番地１ 日産化学工業株式会社 物質科学研究所内 Chiba, 2748507, JP)
UTSUNOMIYA, Tomohisa (Ltd. Chemical Research Laboratories 722-1, Tsuboi-cho, Funabashi-sh, Chiba 07, 2748507, JP)
宇都宮 朋久 (〒07 千葉県船橋市坪井町７２２番地１ 日産化学工業株式会社 物質科学研究所内 Chiba, 2748507, JP)
A 1 、A 2 、A 3 およびA 4 は、それぞれ独立にNまたはC-Yを表し、 A 5 、A 6 およびA 7 は、それぞれ独立にNまたはC-Xを表し、 Xは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF 5 、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ヒドロキシ(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、C 3 ~C 8 ハロシクロアルキル、-OR 3 、-OSO 2 R 3 又は-S(O) r R 3 を表し、各々のXは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、 R 3 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル又はC 1 ~C 3 ハロアルコキシ(C 1 ~C 3 )ハロアルキルを表し、 R 2 は、C 1 ~C 6 アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NH 2 、-N(R 5 )R 4 、-OH、-OR 3 、ベンジルオキシ、-OSO 2 R 3 、フェニルスルホニルオキシ、(Z) p1 によって置換されたフェニルスルホニルオキシ、-C(O)OH、-C(O)OR 3 、-C(O)NH 2 、-C(O)N(R 1b )R 1a 、-C(S)N(R 1b )R 1a 、-L-Q、-L-N(R 1c )R 1d 、-S(O) r -L 2 -Q 2 およびD-1ないしD-50から選ばれる置換基を表し、 Yは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ、C 1 ~C 4 ハロアルコキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニル、-NH 2 、-N(R 5 )R 4 を表し、各々のYは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、 隣接する2つのYが一緒になって、A 8 =A 9 -A 10 =A 11 を形成していても良く、 A 8 、A 9 、A 10 およびA 11 は、それぞれ独立にNまたはC-Y 1 を表し、 Y 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ、C 1 ~C 4 ハロアルコキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニル、-NH 2 、-N(R 5 )R 4 を表し、各々のY 1 は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、 R 4 は、C 1 ~C 6 アルキル、-CHO、C 1 ~C 6 アルキルカルボニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルカルボニル、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、C 1 ~C 6 アルキルチオカルボニル、C 1 ~C 6 アルコキシチオカルボニル、C 1 ~C 6 アルキルジチオカルボニル、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル又はC 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニルを表し、 R 5 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを表し、 R 1a は、C 1 ~C 6 アルキル、R 8 によって任意に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 アルケニル、C 3 ~C 6 ハロアルケニル、C 3 ~C 6 アルキニル、-N(R 11 )R 10 、-C(O)OR 9 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 9 、-C(R 7 )=NOR 6 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10、D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-43、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4又はE-7を表し、 R 1b は、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、シアノ(C 1 ~C 6 )アルキル、C 3 ~C 6 アルキニル、-C(O)R 9 又は-C(O)OR 9 を表し、 或いはR 1b はR 1a と一緒になってC 2 ~C 6 アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に3~7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、 Lは、-C(R 2a )(R 2b )-、-C(R 2a )(R 2b )CH 2 -、-CH 2 C(R 2a )(R 2b )-又は-N(R 2c )-を表し、 Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はニトロを表し、 R 1c は、水素原子、-C(O)R 3a 、-C(O)OR 3a 、-C(O)SR 3a 、-C(O)N(R 3b )R 3a 、-C(S)N(R 3b )R 3a 又は-S(O) 2 R 3a を表し、 R 1d は、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルチオ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルスルホニル(C 1 ~C 4 )アルキル、シアノ(C 1 ~C 6 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 アルケニル、C 3 ~C 6 アルキニル、-C(O)R 3c 、-C(O)OR 3c 、-C(O)SR 3c 、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ又はC 1 ~C 6 アルキルスルホニルを表すか、 或いは、R 1c はR 1d と一緒になってC 4 ~C 6 アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5~7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つC 1 ~C 6 アルキル基、-CHO基、C 1 ~C 6 アルキルカルボニル基、C 1 ~C 6 ハロアルキルカルボニル基、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル基、C 1 ~C 6 ハロアルコキシカルボニル基、C 1 ~C 6 アルキルアミノカルボニル基、C 1 ~C 6 ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、 R 2a は、水素原子、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、-C(O)NH 2 又は-C(S)NH 2 を表し、 R 2b は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを表すか、或いは、R 2a とR 2b とが一緒になってC 2 ~C 5 アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3~6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1~3個含んでもよく、 R 2c は、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルキルカルボニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルカルボニル又はC 1 ~C 6 アルコキシカルボニルを表し、 R 3a は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、R 4a によって任意に置換された(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 ハロシクロアルキル、E-1、E-2、E-4、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 ハロアルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、フェニル、(V) p1 によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-12~D-14、D-42又はD-43を表し、 R 3b は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを表し、 R 3c は、水素原子、C 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 アルケニル又はC 3 ~C 6 アルキニルを表すか、或いは、R 3a とR 3c とが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5~7員環を形成してもよいことを表し、 R 4a は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、S(O) r R 5a 、D-42又はD-43を表し、 R 5a は、C 1 ~C 4 アルキルを表し、 Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-OH、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、C 1 ~C 6 アルキルスルホニルオキシ、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ、C 1 ~C 6 アルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニル、-NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、-C(O)NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノカルボニル、-C(S)NH 2 、-S(O) 2 NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノスルホニル又はジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノスルホニルを表し、p1が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、 さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは-OCH 2 O-又は-OCH 2 CH 2 O-を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよく、 R 6 は、C 1 ~C 6 アルキル又はC 1 ~C 6 ハロアルキルを表し、 R 7 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを表し、 R 8 は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 ハロシクロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ、C 1 ~C 6 アルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、-C(O)NH 2 、-C(O)N(R 15 )R 14 、-C(S)NH 2 、-C(S)N(R 15 )R 14 、-C(R 7 )=NOH、-C(R 7 )=NOR 6 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-1~D-50又はE-1~E-8を表し、 D-1~D-50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、 E-1~E-8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、 R 10 は、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-18、D-42、D-45、D-46、D-48又はD-49を表し、 R 11 は、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル又はC 3 ~C 6 アルキニルを表し、 R 12 は、C 1 ~C 6 アルキル、フェニル又は(Z) p1 によって置換されたフェニルを表し、 R 13 は、C 1 ~C 4 アルキルを表し、q1, q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR 13 は互いに同一であっても、または互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR 13 が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR 13 は一緒になってオキソを形成してもよいことを表し、 R 14 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 アルケニル又はC 3 ~C 6 アルキニルを表し、 R 15 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを表し、 R 16 は、-OH、C 1 ~C 4 アルコキシ又はC 1 ~C 4 アルキルチオを表し、 R 17 は、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 アルケニル、C 3 ~C 6 ハロアルケニル、C 3 ~C 6 アルキニル、-C(R 5 )=NOR 19 、-C(O)OR 19 、-C(O)NH 2 、-C(O)N(R 5 )R 19 、-C(O)NHC(O)R 19 、-C(O)N(R 5 )C(O)OR 19 、-N(R 21 )R 20 、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D9~D11、D18~D20、D42~D47又はD48を表し、 R 18 は、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 6 アルキニル、-C(O)R 19a 、-C(O)OR 19a 又はC 1 ~C 6 ハロアルキルチオを表し、 R 19 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル又はC 2 ~C 6 アルケニルを表し、 R 19a は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルチオ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルスルフィニル(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルスルホニル(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D42、D43又はD44を表し、 R 20 は、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D42~D46又はD47を表し、 R 21 は、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 6 アルケニル又はC 3 ~C 6 アルキニルを表し、 L 2 は、単結合又はC 1 ~C 6 アルキレン鎖を表し、 Q 2 は、水素原子、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 2 ~C 6 アルキニル、-N(R 23 )R 22 、-C(O)N(R 23 )R 22 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D18~D20、D42~D46又はD47を表し、 R 22 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 アルケニル、C 3 ~C 6 アルキニル、フェニル又は(Z) p1 によって置換されたフェニルを表し、 R 23 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを表し、 p1は、1~5の整数を表し、 p2は、0~4の整数を表し、 p3は、0~3の整数を表し、 p4は、0~2の整数を表し、 p5は、0又は1の整数を表し、 q2は、0~5の整数を表し、 q3は、0~7の整数を表し、 q4は、0~9の整数を表し、 rは、0~2の整数を表し、 tは、0又は1の整数を表す。] で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物とヒドロキシルアミンとを、ハロゲン原子で置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素溶媒中、塩基及び水の存在下で相間移動触媒、C 1 ~C 6 アルコールおよび非プロトン性極性溶媒から選ばれる添加物を加えて反応させることによる式(1): |
| 添加物が相間移動触媒である請求項1記載の製造方法。 |
| 添加物がC 1 ~C 6 アルコールである請求項1記載の製造方法。 |
| 添加物が非プロトン性極性溶媒である請求項1記載の製造方法。 |
| 式(3): で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン-1-オン化合物を、脱水剤と塩基の存在下で反応させることにより製造した前記式(2)で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物を用いる、請求項1ないし4記載の製造方法。 |
| 前記式(3)で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン-1-オン化合物を、脱水剤と塩基の存在下で反応させることによる前記式(2)で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物の製造方法。 |
| 式(4): 式(5): |
| 前記式(4)で表される芳香族ケトン化合物と前記式(5)で表される置換アセトフェノン化合物とを、溶媒中、添加物の存在下又は非存在下、塩基の存在下、懸濁状態で反応させることを特徴とする前記式(3)で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン-1-オン化合物の製造方法。 |
| 溶媒が有機溶媒であり、添加物の非存在下で行うことを特徴とする請求項8記載の製造方法。 |
| 溶媒が水であり、添加物として水に可溶な有機溶媒の存在下で行うことを特徴とする請求項8記載の製造方法。 |
| 溶媒が水であり、添加物として界面活性剤の存在下で行うことを特徴とする請求項8記載の製造方法。 |
| 前記式(4)で表される芳香族ケトン化合物と、前記式(5)で表される置換アセトフェノン化合物とを有機溶媒中、塩基の存在下、80℃を超える温度で反応させることにより、前記式(2)で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物を1工程で製造する方法。 |
| R 1 、X、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 およびA 7 が前記の意味を表し、R 2 が前記-S(O) r -L 2 -Q 2 およびD-1ないしD-50から選ばれる置換基を表す、前記式(2)で表される化合物。 |
| R 1 、X、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 およびA 7 が前記の意味を表し、R 2 が前記-S(O) r -L 2 -Q 2 およびD-1ないしD-50から選ばれる置換基を表す、前記式(3)で表される化合物。 |
| R 1 、X、A 5 、A 6 およびA 7 が前記の意味を表し、A 1 、A 2 、A 3 およびA 4 のうち少なくとも1つがNであり、R 2 がハロゲン原子である前記式(2)で表される化合物。 |
| R 1
、X、A 5
、A 6
およびA 7
が前記の意味を表し、A 1
、A 2
、A 3
およびA 4
のうち少なくとも1つがNであり、R 2
がハロゲン原子である前記式(3)で表される化合物。 |
本発明は、医農薬あるいは電子材料等の 能性材料として、もしくはその製造中間体 して有用な3-ヒドロキシプロパン-1-オン化 物、2-プロペン-1-オン化合物およびイソキサ ゾリン化合物の製造方法に関するものである 。
従来、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プ ペン-1-オン化合物とヒドロキシルアミンを 料としてイソキサゾリン化合物を製造する 法としては、例えば非特許文献1~6などが知 れている。
芳香族ケトン化合物と置換アセトフェノ 化合物を出発原料として1,3-ビス(置換フェ ル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン-1-オン化合 を製造する方法は、いくつか知られている( 例えば、特許文献1および非特許文献7~15)。
また、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒ ロキシプロパン-1-オン化合物を原料として1 ,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オ 化合物を製造する方法として、例えば非特 文献10及び11などが知られている。
更に、芳香族ケトン化合物と置換アセト ェノン化合物を出発原料として1,3-ビス(置 フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物を1 工程で製造する方法として、例えば非特許文 献18~20などが知られている。
非特許文献1~4および6に記載された反応条 件はエタノールなどのアルコール系溶媒を用 い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水 酸化バリウム、ピリジンなどの塩基性化合物 を作用させる反応であった。最近の合成例に おいても、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プ ロペン-1-オン化合物とヒドロキシルアミンを 原料としてイソキサゾリン化合物を製造する 方法としては、われわれの知る限り、アルコ ール系溶媒中に塩基性化合物を作用させる方 法が一般的に用いられる方法であった。しか し、これらの反応例は多くの場合、収率は中 程度であった。また、過剰に用いたヒドロキ シルアミンを除去するために、分液操作を要 するが、アルコール系溶媒の場合、回収が困 難となり、環境への負荷が大きくなり、コス トが高くなるので、工業的には満足のいくも のではなかった。また非特許文献5ではピリ ンを溶媒かつ塩基として用いる方法が記載 れていたが、収率は50%前後と低く、ピリジ もアルコールと同様に回収は容易ではなか た。さらにこの非特許文献5では、塩化メチ ンを溶媒とする反応例の記載があるが、マ クロウェーブを照射する必要があり、工業 製造には装置などの制限があった。
このように、既存の方法には、1,3-ビス( 換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物 ヒドロキシルアミンを原料としてイソキサ リン化合物を、トルエンに代表される回収 易な低極性溶媒中で製造するものが無く、 善の余地を残している。
非特許文献7に記載された反応条件は、塩 基として高価かつ取り扱いに注意を要するn- チルリチウムを使用しており、工業的製法 しては満足いくものではない。非特許文献8 に記載された反応条件は、芳香族ケトン化合 物を一旦イミンへと変換して反応させる必要 があり、反応後にイミン部分を元に戻す必要 がある。その為、製造コストや廃棄物の増大 に繋がり、工業的製造法として満足いくもの ではない。非特許文献9~11に記載された反応 件は、プロリンを触媒として使用するもの あり、記載の収率は比較的良いが、回収の 難な溶媒やハロゲン系の溶媒を必要として るため、工業的製造法として満足いくもの はない。非特許文献12~13に記載された反応条 件は、四塩化チタンを量論量使用するため製 造コストや廃棄物の増大に繋がり、-78℃とい う極低温を必要とするため、工業的製造には 設備などの問題がある。非特許文献14に記載 れた反応条件は、水中で界面活性剤を添加 て反応を行うものであるが、芳香族ケトン 合物をシリルエーテルへと変換してから反 させる必要があり、製造コストや廃棄物の 大に繋がり、工業的製造法として満足いく のではない。非特許文献15に記載された反 条件も水中で行うものであるが、水の使用 が非常に多く、容積効率の点で工業的製造 は満足いくものではない。
非特許文献16に記載された反応条件は、 水剤および塩基を溶媒量用いており、また 非特許文献17に記載された反応条件は溶媒を 用いるものあるが、ハロゲン系有機溶媒を用 いており、両文献共に環境への負荷が大きく 、製造コストが高くなるので、工業的には満 足のいくものではない。
非特許文献18に記載された反応条件は、 発原料の一方をリンイリドへと変換し、そ をもう一方の原料と反応させるものである め、製造コスト等の点から満足のいくもの はない。非特許文献19に記載された反応条件 は、遷移金属触媒を用いて原料同士を反応さ せるものであるが、原料に毒性の懸念される スズ化合物を用いる必要があり、工業的には 使用し難いものである。非特許文献20に記載 れた反応条件は、回収・再利用が可能な固 触媒を用いるものであるが、転化率が低く 業的には満足のいくものではない。
このように、既存の方法には、芳香族ケ ン化合物と置換アセトフェノン化合物を原 として1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒド キシプロパン-1-オン化合物を、環境や生物 対して無害な水を溶媒とし、高価な試剤を 用せず、容積効率良く製造する方法がない また、トルエンに代表される回収容易な低 性溶媒中で塩基の存在下で反応を行い、ス リーを生成させることで平衡反応を目的物 へ偏らせることを特徴として製造するもの 知られておらず、改善の余地を残している
また、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒ ロキシプロパン-1-オン化合物を原料として1 ,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オ 化合物をトルエンに代表される回収容易な 極性溶媒中で、脱水剤および塩基を用いて 造する方法が無く、芳香族ケトン化合物と 換アセトフェノン化合物を出発原料として1 工程で、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロ ペン-1-オン化合物を製造する方法も知られて いないため、改善の余地を残している。
本発明者らは、このような状況に鑑み、 意検討した結果、芳香族ケトン化合物と置 アセトフェノン化合物を原料として1,3-ビス (置換フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン- 1-オン化合物を、無害な水又はトルエンに代 される回収容易な低極性溶媒等の中で塩基 存在下で反応を行い、スラリーを生成させ ことで平衡反応を目的物側へ偏らせて製造 る方法を見出し、発明に至った。
また、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒ ロキシプロパン-1-オン化合物を原料として1 ,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オ 化合物をトルエンに代表される回収容易な 極性溶媒中で、脱水剤および塩基を用いて 造する方法を見出し、さらに、芳香族ケト 化合物と置換アセトフェノン化合物を出発 料として1工程で1,3-ビス(置換フェニル)-3-置 換-2-プロペン-1-オン化合物を製造する方法を も見出し、発明に至った。
更に、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プ ペン-1-オン化合物とヒドロキシルアミンを 料としてイソキサゾリン化合物を、トルエ に代表される回収容易な低極性溶媒中で製 する方法を見いだし、発明に至った。
すなわち、本発明は、
〔1〕
A 1
、A 2
、A 3
およびA 4
は、それぞれ独立にNまたはC-Yを表し、
A 5
、A 6
およびA 7
は、それぞれ独立にNまたはC-Xを表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニ
トロ、-SF 5
、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、ヒドロキシ(C 1
~C 6
)ハロアルキル、C 1
~C 6
アルコキシ(C 1
~C 6
)ハロアルキル、C 1
~C 6
ハロアルコキシ(C 1
~C 6
)ハロアルキル、C 3
~C 8
ハロシクロアルキル、-OR 3
、-OSO 2
R 3
又は-S(O) r
R 3
を表し、各々のXは互いに同一であっても又
互いに相異なっていてもよく、
R 3
は、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 4
アルコキシ(C 1
~C 4
)アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル又はC 1
~C 3
ハロアルコキシ(C 1
~C 3
)ハロアルキルを表し、
R 2
は、C 1
~C 6
アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
-NH 2
、-N(R 5
)R 4
、-OH、-OR 3
、ベンジルオキシ、-OSO 2
R 3
、フェニルスルホニルオキシ、(Z) p1
によって置換されたフェニルスルホニルオキ
シ、-C(O)OH、-C(O)OR 3
、-C(O)NH 2
、-C(O)N(R 1b
)R 1a
、-C(S)N(R 1b
)R 1a
、-L-Q、-L-N(R 1c
)R 1d
、-S(O) r
-L 2
-Q 2
およびD-1ないしD-50から選ばれる置換基を表
、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニ
トロ、C 1
~C 4
アルキル、C 1
~C 4
ハロアルキル、C 1
~C 4
アルコキシ、C 1
~C 4
ハロアルコキシ、C 1
~C 6
アルキルチオ、C 1
~C 6
ハロアルキルチオ、C 1
~C 6
アルキルスルホニル、C 1
~C 6
ハロアルキルスルホニル、-NH 2
、-N(R 5
)R 4
を表し、各々のYは互いに同一であっても又
互いに相異なっていてもよく、
隣接する2つのYが一緒になって、A 8
=A 9
-A 10
=A 11
を形成していても良く、
A 8
、A 9
、A 10
およびA 11
は、それぞれ独立にNまたはC-Y 1
を表し、
Y 1
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニト
ロ、C 1
~C 4
アルキル、C 1
~C 4
ハロアルキル、C 1
~C 4
アルコキシ、C 1
~C 4
ハロアルコキシ、C 1
~C 6
アルキルチオ、C 1
~C 6
ハロアルキルチオ、C 1
~C 6
アルキルスルホニル、C 1
~C 6
ハロアルキルスルホニル、-NH 2
、-N(R 5
)R 4
を表し、各々のY 1
は互いに同一であっても又は互いに相異なっ
ていてもよく、
R 4
は、C 1
~C 6
アルキル、-CHO、C 1
~C 6
アルキルカルボニル、C 1
~C 6
ハロアルキルカルボニル、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル、C 1
~C 6
アルキルチオカルボニル、C 1
~C 6
アルコキシチオカルボニル、C 1
~C 6
アルキルジチオカルボニル、C 1
~C 6
アルキルスルホニル又はC 1
~C 6
ハロアルキルスルホニルを表し、
R 5
は、水素原子又はC 1
~C 6
アルキルを表し、
R 1a
は、C 1
~C 6
アルキル、R 8
によって任意に置換されたC 1
~C 6
アルキル、ベンゼン環によって縮環されてい
てもよいC 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
アルケニル、C 3
~C 6
ハロアルケニル、C 3
~C 6
アルキニル、-N(R 11
)R 10
、-C(O)OR 9
、-C(O)NH 2
、-C(O)NHR 9
、-C(R 7
)=NOR 6
、フェニル、(Z) p1
によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10
D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-4
3、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4又はE-7を
し、
R 1b
は、水素原子、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 4
アルコキシ(C 1
~C 4
)アルキル、シアノ(C 1
~C 6
)アルキル、C 3
~C 6
アルキニル、-C(O)R 9
又は-C(O)OR 9
を表し、
或いはR 1b
はR 1a
と一緒になってC 2
~C 6
アルキレン鎖を形成することにより、結合す
る窒素原子と共に3~7員環を形成してもよいこ
とを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでも
く、
Lは、-C(R 2a
)(R 2b
)-、-C(R 2a
)(R 2b
)CH 2
-、-CH 2
C(R 2a
)(R 2b
)-又は-N(R 2c
)-を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又は
ニトロを表し、
R 1c
は、水素原子、-C(O)R 3a
、-C(O)OR 3a
、-C(O)SR 3a
、-C(O)N(R 3b
)R 3a
、-C(S)N(R 3b
)R 3a
又は-S(O) 2
R 3a
を表し、
R 1d
は、水素原子、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 1
~C 4
アルコキシ(C 1
~C 4
)アルキル、C 1
~C 4
ハロアルコキシ(C 1
~C 4
)アルキル、C 1
~C 4
アルキルチオ(C 1
~C 4
)アルキル、C 1
~C 4
アルキルスルホニル(C 1
~C 4
)アルキル、シアノ(C 1
~C 6
)アルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル(C 1
~C 4
)アルキル、C 3
~C 6
アルケニル、C 3
~C 6
アルキニル、-C(O)R 3c
、-C(O)OR 3c
、-C(O)SR 3c
、C 1
~C 6
ハロアルキルチオ又はC 1
~C 6
アルキルスルホニルを表すか、
或いは、R 1c
はR 1d
と一緒になってC 4
~C 6
アルキレン鎖を形成することにより、結合す
る窒素原子と共に5~7員環を形成してもよいこ
とを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでも
く、且つC 1
~C 6
アルキル基、-CHO基、C 1
~C 6
アルキルカルボニル基、C 1
~C 6
ハロアルキルカルボニル基、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル基、C 1
~C 6
ハロアルコキシカルボニル基、C 1
~C 6
アルキルアミノカルボニル基、C 1
~C 6
ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基
又はチオキソ基によって任意に置換されてい
てもよく、
R 2a
は、水素原子、シアノ、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル、-C(O)NH 2
又は-C(S)NH 2
を表し、
R 2b
は、水素原子又はC 1
~C 6
アルキルを表すか、或いは、R 2a
とR 2b
とが一緒になってC 2
~C 5
アルキレン鎖を形成することにより、結合す
る炭素原子と共に3~6員環を形成してもよいこ
とを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子を1~3個含んでも
よく、
R 2c
は、水素原子、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 1
~C 6
アルキルカルボニル、C 1
~C 6
ハロアルキルカルボニル又はC 1
~C 6
アルコキシカルボニルを表し、
R 3a
は、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、R 4a
によって任意に置換された(C 1
~C 4
)アルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
ハロシクロアルキル、E-1、E-2、E-4、C 2
~C 6
アルケニル、C 2
~C 6
ハロアルケニル、C 2
~C 6
アルキニル、フェニル、(V) p1
によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-12~D
-14、D-42又はD-43を表し、
R 3b
は、水素原子又はC 1
~C 6
アルキルを表し、
R 3c
は、水素原子、C 1
~C 4
アルキル、C 1
~C 4
ハロアルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル(C 1
~C 4
)アルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
アルケニル又はC 3
~C 6
アルキニルを表すか、或いは、R 3a
とR 3c
とが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で
結合するベンゼン環を形成することにより、
結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或い
は硫黄原子と共に5~7員環を形成してもよいこ
とを表し、
R 4a
は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 1
~C 4
アルコキシ、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル、S(O) r
R 5a
、D-42又はD-43を表し、
R 5a
は、C 1
~C 4
アルキルを表し、
Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、-OH、C 1
~C 6
アルコキシ、C 1
~C 6
ハロアルコキシ、C 1
~C 6
アルキルスルホニルオキシ、C 1
~C 6
ハロアルキルスルホニルオキシ、C 1
~C 6
アルキルチオ、C 1
~C 6
ハロアルキルチオ、C 1
~C 6
アルキルスルフィニル、C 1
~C 6
ハロアルキルスルフィニル、C 1
~C 6
アルキルスルホニル、C 1
~C 6
ハロアルキルスルホニル、-NH 2
、C 1
~C 6
アルキルアミノ、ジ(C 1
~C 6
アルキル)アミノ、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル、-C(O)NH 2
、C 1
~C 6
アルキルアミノカルボニル、C 1
~C 6
ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C 1
~C 6
アルキル)アミノカルボニル、-C(S)NH 2
、-S(O) 2
NH 2
、C 1
~C 6
アルキルアミノスルホニル又はジ(C 1
~C 6
アルキル)アミノスルホニルを表し、p1が2以
の整数を表すとき、各々のVは互いに同一で
っても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接
る2つのVは-OCH 2
O-又は-OCH 2
CH 2
O-を形成することにより、2つのVのそれぞれ
結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形
成してもよく、このとき、環を形成する各々
の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原
子によって任意に置換されていてもよく、
R 6
は、C 1
~C 6
アルキル又はC 1
~C 6
ハロアルキルを表し、
R 7
は、水素原子又はC 1
~C 6
アルキルを表し、
R 8
は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
ハロシクロアルキル、C 1
~C 6
アルコキシ、C 1
~C 6
ハロアルコキシ、C 1
~C 6
アルキルチオ、C 1
~C 6
ハロアルキルチオ、C 1
~C 6
アルキルスルフィニル、C 1
~C 6
ハロアルキルスルフィニル、C 1
~C 6
アルキルスルホニル、C 1
~C 6
ハロアルキルスルホニル、-C(O)R 14
、-C(O)OR 14
、-C(O)NH 2
、-C(O)N(R 15
)R 14
、-C(S)NH 2
、-C(S)N(R 15
)R 14
、-C(R 7
)=NOH、-C(R 7
)=NOR 6
、フェニル、(Z) p1
によって置換されたフェニル、D-1~D-50又はE-1~
E-8を表し、
D-1~D-50は、それぞれ下記の構造式で表され
芳香族複素環を表し、
E-1~E-8は、それぞれ下記の構造式で表される
飽和複素環を表し、
R 10
は、C 1
~C 6
ハロアルキル、-C(O)R 14
、-C(O)OR 14
、フェニル、(Z) p1
によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-18
D-42、D-45、D-46、D-48又はD-49を表し、
R 11
は、水素原子、C 1
~C 6
アルキル又はC 3
~C 6
アルキニルを表し、
R 12
は、C 1
~C 6
アルキル、フェニル又は(Z) p1
によって置換されたフェニルを表し、
R 13
は、C 1
~C 4
アルキルを表し、q1, q2, q3又はq4が2以上の整
数を表すとき、各々のR 13
は互いに同一であっても、または互いに相異
なっていてもよく、さらに、2つのR 13
が同一の炭素原子上に置換している場合、2
のR 13
は一緒になってオキソを形成してもよいこと
を表し、
R 14
は、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル(C 1
~C 4
)アルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
アルケニル又はC 3
~C 6
アルキニルを表し、
R 15
は、水素原子又はC 1
~C 6
アルキルを表し、
R 16
は、-OH、C 1
~C 4
アルコキシ又はC 1
~C 4
アルキルチオを表し、
R 17
は、水素原子、C 1
~C 6
アルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
アルケニル、C 3
~C 6
ハロアルケニル、C 3
~C 6
アルキニル、-C(R 5
)=NOR 19
、-C(O)OR 19
、-C(O)NH 2
、-C(O)N(R 5
)R 19
、-C(O)NHC(O)R 19
、-C(O)N(R 5
)C(O)OR 19
、-N(R 21
)R 20
、(Z) p1
によって置換されたフェニル、D9~D11、D18~D20
D42~D47又はD48を表し、
R 18
は、水素原子、C 1
~C 6
アルキル、C 3
~C 6
アルキニル、-C(O)R 19a
、-C(O)OR 19a
又はC 1
~C 6
ハロアルキルチオを表し、
R 19
は、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル又はC 2
~C 6
アルケニルを表し、
R 19a
は、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 1
~C 4
アルコキシ(C 1
~C 4
)アルキル、C 1
~C 4
アルキルチオ(C 1
~C 4
)アルキル、C 1
~C 4
アルキルスルフィニル(C 1
~C 4
)アルキル、C 1
~C 4
アルキルスルホニル(C 1
~C 4
)アルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 2
~C 6
アルケニル、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル、フェニル、(Z) p1
によって置換されたフェニル、D42、D43又はD44
を表し、
R 20
は、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル、フェニル、(Z) p1
によって置換されたフェニル、D42~D46又はD47
表し、
R 21
は、水素原子、C 1
~C 6
アルキル、C 3
~C 6
アルケニル又はC 3
~C 6
アルキニルを表し、
L 2
は、単結合又はC 1
~C 6
アルキレン鎖を表し、
Q 2
は、水素原子、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 2
~C 6
アルキニル、-N(R 23
)R 22
、-C(O)N(R 23
)R 22
、フェニル、(Z) p1
によって置換されたフェニル、D18~D20、D42~D46
はD47を表し、
R 22
は、C 1
~C 6
アルキル、C 1
~C 6
ハロアルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
アルケニル、C 3
~C 6
アルキニル、フェニル又は(Z) p1
によって置換されたフェニルを表し、
R 23
は、水素原子又はC 1
~C 6
アルキルを表し、
p1は、1~5の整数を表し、
p2は、0~4の整数を表し、
p3は、0~3の整数を表し、
p4は、0~2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
q2は、0~5の整数を表し、
q3は、0~7の整数を表し、
q4は、0~9の整数を表し、
rは、0~2の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表す。] で表される1,3-
ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン
合物とヒドロキシルアミンとを、ハロゲン
子で置換されていてもよい脂肪族又は芳香
炭化水素溶媒中、塩基及び水の存在下で相
移動触媒、C 1
~C 6
アルコールおよび非プロトン性極性溶媒から
選ばれる添加物を加えて反応させることによ
る式(1):
〔2〕 添加物が相間移動触媒である〔1〕
載の製造方法。
〔3〕 添加物がC 1
~C 6
アルコールである〔1〕記載の製造方法。
〔4〕添加物が非プロトン性極性溶媒であ
〔1〕記載の製造方法。
〔5〕 式(3):
で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒ
ドロキシプロパン-1-オン化合物を、脱水剤と
塩基の存在下で反応させることにより製造し
た前記式(2)で表される1,3-ビス(置換フェニル)
-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物を用いる、〔
1〕ないし〔4〕記載の製造方法。
〔6〕 前記式(3)で表される1,3-ビス(置換フ
ニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン-1-オン化
物を、脱水剤と塩基の存在下で反応させる
とによる前記式(2)で表される1,3-ビス(置換
ェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物の製
方法。
〔7〕 式(4):
式(5):
〔8〕 前記式(4)で表される芳香族ケトン化合
物と前記式(5)で表される置換アセトフェノン
化合物とを、溶媒中、添加物の存在下又は非
存在下、塩基の存在下、懸濁状態で反応させ
ることを特徴とする前記式(3)で表される1,3-
ス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパ
ン-1-オン化合物の製造方法。
〔9〕 溶媒が有機溶媒であり、添加物の非
在下で行うことを特徴とする〔8〕記載の製
造方法。
〔10〕 溶媒が水であり、添加物として水に
可溶な有機溶媒の存在下で行うことを特徴と
する〔8〕記載の製造方法。
〔11〕 溶媒が水であり、添加物として界面
活性剤の存在下で行うことを特徴とする〔8
記載の製造方法。
〔12〕 前記式(4)で表される芳香族ケトン化
合物と、前記式(5)で表される置換アセトフェ
ノン化合物とを有機溶媒中、塩基の存在下、
80℃を超える温度で反応させることにより、
記式(2)で表される1,3-ビス(置換フェニル)-3-
換-2-プロペン-1-オン化合物を1工程で製造す
る方法。
〔13〕R 1
、X、A 1
、A 2
、A 3
、A 4
、A 5
、A 6
およびA 7
が前記の意味を表し、R 2
が前記-S(O) r
-L 2
-Q 2
およびD-1ないしD-50から選ばれる置換基を表
、前記式(2)で表される化合物。
〔14〕R 1
、X、A 1
、A 2
、A 3
、A 4
、A 5
、A 6
およびA 7
が前記の意味を表し、R 2
が前記-S(O) r
-L 2
-Q 2
およびD-1ないしD-50から選ばれる置換基を表
、前記式(3)で表される化合物。
〔15〕R 1
、X、A 5
、A 6
およびA 7
が前記の意味を表し、A 1
、A 2
、A 3
およびA 4
のうち少なくとも1つがNであり、R 2
がハロゲン原子である前記式(2)で表される化
合物。
〔16〕R 1
、X、A 5
、A 6
およびA 7
が前記の意味を表し、A 1
、A 2
、A 3
およびA 4
のうち少なくとも1つがNであり、R 2
がハロゲン原子である前記式(3)で表される化
合物。
本発明の製造方法により、医農薬あるいは
子材料等の機能性材料の製造中間体の合成
有用な1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒド
キシプロパン-1-オン化合物および1,3-ビス(
換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物
、芳香族ケトン化合物と置換アセトフェノ
化合物を出発原料として、界面活性剤や脱
剤、塩基を適切に選択し、水やトルエンな
の工業的に使用しやすい溶媒中で、高収率
高選択的に製造することができ、それをも
て工業的生産に有益な方法を提供できる。
さらに、本発明は農薬、特に国際公開第05/0
85216号パンフレット記載の農業害虫、ハダニ
、哺乳動物または鳥類の内部もしくは外部
生虫に対して優れた殺虫・殺ダニ活性を有
るイソキサゾリン化合物およびその製造中
体の製造方法を提供することができる。
本願記載の化合物は置換基によっては、E -体及びZ-体の幾何異性体が存在するが、本発 明はこれらE-体、Z-体又はE-体及びZ-体を任意 割合で含む混合物を包含するものである。 た、本願記載の化合物には、1個又は2個以 の不斉炭素原子の存在に起因する光学活性 が存在するが、本願記載の化合物は全ての 学活性体又はラセミ体を包含する。
本願記載の化合物のうちで、常法に従っ 酸付加塩にすることができるものは、例え 、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化 素酸等のハロゲン化水素酸の塩、硝酸、硫 、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩 メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ト フルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスル ン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ オロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マ イン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、 ンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコ 酸、クエン酸等のカルボン酸の塩又はグル ミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩 することができる。
或いは、本願記載の化合物のうちで、常 に従って金属塩にすることができるものは 例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム いったアルカリ金属の塩、カルシウム、バ ウム、マグネシウムといったアルカリ土類 属の塩又はアルミニウムの塩とすることが きる。
或いは、本願記載の化合物のうちで、常 に従ってアミン塩にすることができるもの 、例えば、アンモニア、メチルアミン、エ ルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン ペンチルアミン、ベンジルアミン、アニリ 、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプ ピルアミン、ジブチルアミン、ジペンチル ミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ 、モルホリン、ジベンジルアミン、トリメ ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピ アミン、トリブチルアミン、トリペンチル ミン、トリベンジルアミンなどの塩とする とができる。
次に、本明細書において示した各置換基 具体例を以下に示す。ここで、n-はノルマ 、i-はイソ、s-はセカンダリー及びt-はター ャリーを各々意味し、Phはフェニルを意味す る。
本願記載の化合物におけるハロゲン原子 しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書 「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を す。
本明細書におけるC a ~C b アルキルの表記は、炭素原子数がa~b個よりな る直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、 例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i -プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブ ル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチル チル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル 、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピ 基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチル ロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル 、2-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル 、1,3-ジメチルブチル基、ヘプチル基、オク チル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基 、ドデシル基等が具体例として挙げられ、各 々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書における芳香族複素環基の表記 、2-チエニル基、3-チエニル基、2-フリル基 3-フリル基、2-ピラニル基、3-ピラニル基、4 -ピラニル基、2-ベンゾフラニル基、3-ベンゾ ラニル基、4-ベンゾフラニル基、5-ベンゾフ ラニル基、6-ベンゾフラニル基、7-ベンゾフ ニル基、1-イソベンゾフラニル基、4-イソベ ゾフラニル基、5-イソベンゾフラニル基、2- ベンゾチエニル基、3-ベンゾチエニル基、4- ンゾチエニル基、5-ベンゾチエニル基、6-ベ ゾチエニル基、7-ベンゾチエニル基、1-イソ ベンゾチエニル基、4-イソベンゾチエニル基 5-イソベンゾチエニル基、2-クロメニル基、 3-クロメニル基、4-クロメニル基、5-クロメニ ル基、6-クロメニル基、7-クロメニル基、8-ク ロメニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3- ピロリル基、1-イミダゾリル基、2-イミダゾ ル基、4-イミダゾリル基、1-ピラゾリル基、3 -ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、2-チアゾリ 基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、3-イ チアゾリル基、4-イソチアゾリル基、5-イソ チアゾリル基、2-オキサゾリル基、4-オキサ リル基、5-オキサゾリル基、3-イソオキサゾ ル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサ ゾリル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピ リジル基、2-ピラジニル基、2-ピリミジニル 、4-ピリミジニル基、5-ピリミジニル基、3- リダジニル基、4-ピリダジニル基、1-インド ジニル基、2-インドリジニル基、3-インドリ ジニル基、5-インドリジニル基、6-インドリ ニル基、7-インドリジニル基、8-インドリジ ル基、1-イソインドリル基、4-イソインドリ ル基、5-イソインドリル基、1-インドリル基 2-インドリル基、3-インドリル基、4-インド ル基、5-インドリル基、6-インドリル基、7- ンドリル基、1-インダゾリル基、2-インダゾ ル基、3-インダゾリル基、4-インダゾリル基 、5-インダゾリル基、6-インダゾリル基、7-イ ンダゾリル基、1-プリニル基、2-プリニル基 3-プリニル基、6-プリニル基、7-プリニル基 8-プリニル基、2-キノリル基、3-キノリル基 4-キノリル基、5-キノリル基、6-キノリル基 7-キノリル基、8-キノリル基、1-イソキノリ 基、3-イソキノリル基、4-イソキノリル基、5 -イソキノリル基、6-イソキノリル基、7-イソ ノリル基、8-イソキノリル基、1-フタラジニ ル基、5-フタラジニル基、6-フタラジニル基 2-ナフチリジニル基、3-ナフチリジニル基、4 -ナフチリジニル基、2-キノキサリニル基、5- ノキサリニル基、6-キノキサリニル基、2-キ ナゾリニル基、4-キナゾリニル基、5-キナゾ ニル基、6-キナゾリニル基、7-キナゾリニル 、8-キナゾリニル基、3-シンノリニル基、4- ンノリニル基、5-シンノリニル基、6-シンノ リニル基、7-シンノリニル基、8-シンノリニ 基、2-プテニジニル基、4-プテニジニル基、6 -プテニジニル基、7-プテニジニル基及び3-フ ザニル基等が具体例として挙げられる。
本明細書におけるアリール基の表記とし は、フェニル基、ナフチル基、アンスリル 上記芳香族複素環基等が具体例として挙げ れる。
本明細書における複素環基としては、上 芳香族複素環基以外に、例えば、2-テトラ ドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基 、2-テトラヒドロピラニル基、3-テトラヒド ピラニル基、4-テトラヒドロピラニル基、1- ロリジニル基、2-ピロリジニル基、3-ピロリ ジニル基、1-ピロリニル基、2-ピロリニル基 3-ピロリニル基、4-ピロリニル基、5-ピロリ ル基、1-イミダゾリジニル基、2-イミダゾリ ニル基、4-イミダゾリジニル基、1-イミダゾ リニル基、2-イミダゾリニル基、4-イミダゾ ニル基、1-ピラゾリジニル基、3-ピラゾリジ ル基、4-ピラゾリジニル基、1-ピラゾリニル 基、2-ピラゾリニル基、3-ピラゾリニル基、4- ピラゾリニル基、5-ピラゾリニル基、1-ピペ ジル基、2-ピペリジル基、3-ピペリジル基、4 -ピペリジル基、1-ピペラジニル基、2-ピペラ ニル基、3-ピペラジニル基、1-インドリニル 基、2-インドリニル基、3-インドリニル基、4- インドリニル基、5-インドリニル基、6-イン リニル基、7-インドリニル基、1-イソインド ニル基、2-イソインドリニル基、4-イソイン ドリニル基、5-イソインドリニル基、2-キヌ リジニル基、3-キヌクリジニル基、4-キヌク ジニル基、2-モルフォリニル基、3-モルフォ リニル基、4-モルフォリニル基、1-アゼチジ ル基、2-アゼチジニル基、3-アゼチジニル基 1-アゼチジノニル基、3-アゼチジノニル基及 び4-アゼチジノニル基等が挙げられる。
本明細書におけるC a ~C b ハロアルキルの表記は、炭素原子に結合した 水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置 換された、炭素原子数がa~b個よりなる直鎖状 又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、このとき 、2個以上のハロゲン原子によって置換され いる場合、それらのハロゲン原子は互いに 一でも、または互いに相異なっていてもよ 。例えばフルオロメチル基、クロロメチル 、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフ オロメチル基、クロロフルオロメチル基、 クロロメチル基、ブロモフルオロメチル基 トリフルオロメチル基、クロロジフルオロ チル基、ジクロロフルオロメチル基、トリ ロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基 ブロモクロロフルオロメチル基、ジブロモ ルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2-ク ロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフル ロエチル基、2-クロロ-2-フルオロエチル基 2,2-ジクロロエチル基、2-ブロモ-2-フルオロ チル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2-クロ ロ-2,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジクロロ-2-フ ルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、 2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル基、2-ブロモ-2- クロロ-2-フルオロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジ ロロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル 基、ペンタフルオロエチル基、1-クロロ-1,2,2, 2-テトラフルオロエチル基、2-クロロ-1,1,2,2- トラフルオロエチル基、1,2-ジクロロ-1,2,2-ト リフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラ ルオロエチル基、2-フルオロプロピル基、2- クロロプロピル基、2-ブロモプロピル基、2- ロロ-2-フルオロプロピル基、2,3-ジクロロプ ピル基、2-ブロモ-3-フルオロプロピル基、3- ブロモ-2-クロロプロピル基、2,3-ジブロモプ ピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-ブ ロモ-3,3-ジフルオロプロピル基、2,2,3,3-テト フルオロプロピル基、2-クロロ-3,3,3-トリフ オロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプ ピル基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル 、ヘプタフルオロプロピル基、2,3-ジクロロ -1,1,2,3,3-ペンタフルオロプロピル基、2-フル ロ-1-メチルエチル基、2-クロロ-1-メチルエチ ル基、2-ブロモ-1-メチルエチル基、2,2,2-トリ ルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、1, 2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル) チル基、2-フルオロブチル基、2-クロロブチ ル基、2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロブチル基、2,2 ,3,4,4,4-ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4-ヘ キサフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフ オロブチル基、1,1,2,2,3,3,4,4-オクタフルオロ ブチル基、ノナフルオロブチル基、4-クロロ- 1,1,2,2,3,3,4,4-オクタフルオロブチル基、2-フル オロ-2-メチルプロピル基、1,2,2,3,3,3-ヘキサフ ルオロ-1-(トリフルオロメチル)プロピル基、2 -クロロ-1,1-ジメチルエチル基、2-ブロモ-1,1- メチルエチル基、5-クロロ-2,2,3,4,4,5,5-ヘプタ フルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキ シル基等が具体例として挙げられ、各々の指 定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるシアノ(C a ~C b )アルキルの表記は、炭素原子に結合した水 原子が、シアノ基によって任意に置換され 、炭素原子数がa~b個よりなる直鎖状又は分 鎖状のアルキル基を表し、例えばシアノメ ル基、1-シアノエチル基、2-シアノエチル基 2-シアノプロピル基、3-シアノプロピル基、 2-シアノブチル基等が具体例として挙げられ 各々の指定の炭素原子数の範囲で選択され 。
本明細書におけるC a ~C b シクロアルキルの表記は、炭素原子数がa~b個 よりなる環状の炭化水素基を表し、3員環か 6員環までの単環又は複合環構造を形成する とが出来る。また、各々の環は指定の炭素 子数の範囲でアルキル基によって任意に置 されていてもよい。例えばシクロプロピル 、1-メチルシクロプロピル基、2-メチルシク ロプロピル基、2,2-ジメチルシクロプロピル 、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル基、シ クロブチル基、シクロペンチル基、2-メチル クロペンチル基、3-メチルシクロペンチル 、シクロヘキシル基、2-メチルシクロヘキシ ル基、3-メチルシクロヘキシル基、4-メチル クロヘキシル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2- ル基等が具体例として挙げられ、各々の指 の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b ハロシクロアルキルの表記は、炭素原子に結 合した水素原子が、ハロゲン原子によって任 意に置換された、炭素原子数がa~b個よりなる 環状の炭化水素基を表し、3員環から6員環ま の単環又は複合環構造を形成することが出 る。また、各々の環は指定の炭素原子数の 囲でアルキル基によって任意に置換されて てもよく、ハロゲン原子による置換は環構 部分であっても、側鎖部分であっても、或 はそれらの両方であってもよく、さらに、2 個以上のハロゲン原子によって置換されてい る場合、それらのハロゲン原子は互いに同一 でも、または互いに相異なっていてもよい。 例えば2,2-ジフルオロシクロプロピル基、2,2- クロロシクロプロピル基、2,2-ジブロモシク ロプロピル基、2,2-ジフルオロ-1-メチルシク プロピル基、2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプ ピル基、2,2-ジブロモ-1-メチルシクロプロピ ル基、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル基 2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、 3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、4- (トリフルオロメチル)シクロヘキシル基等が 体例として挙げられ、各々の指定の炭素原 数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b アルケニルの表記は、炭素原子数がa~b個より なる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に1 又は2個以上の二重結合を有する不飽和炭化 素基を表し、例えばビニル基、1-プロペニ 基、2-プロペニル基、1-メチルエテニル基、2 -ブテニル基、1-メチル-2-プロペニル基、2-メ ル-2-プロペニル基、2-ペンテニル基、2-メチ ル-2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2- チル-2-プロペニル基、1,1-ジメチル-2-プロペ ル基、2-ヘキセニル基、2-メチル-2-ペンテニ ル基、2,4-ジメチル-2,6-ヘプタジエニル基、3,7 -ジメチル-2,6-オクタジエニル基等が具体例と して挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範 囲で選択される。
本明細書におけるC a
~C b
ハロアルケニルの表記は、炭素原子に結合し
た水素原子が、ハロゲン原子によって任意に
置換された、炭素原子数がa~b個よりなる直鎖
状又は分岐鎖状で、且つ分子内に1個又は2個
上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を
す。このとき、2個以上のハロゲン原子によ
って置換されている場合、それらのハロゲン
原子は互いに同一でも、または互いに相異な
っていてもよい。例えば2,2-ジクロロビニル
、2-フルオロ-2-プロペニル基、2-クロロ-2-プ
ペニル基、3-クロロ-2-プロペニル基、2-ブロ
モ-2-プロペニル基、3-ブロモ-2-プロペニル基
3,3-ジフルオロ-2-プロペニル基、2,3-ジクロ
-2-プロペニル基、3,3-ジクロロ-2-プロペニル
、2,3-ジブロモ-2-プロペニル基、2,3,3-トリフ
ルオロ-2-プロペニル基、2,3,3-トリクロロ-2-プ
ロペニル基、1-(トリフルオロメチル)エテニ
基、3-クロロ-2-ブテニル基、3-ブロモ-2-ブテ
ル基、4,4-ジフルオロ-3-ブテニル基、3,4,4-ト
リフルオロ-3-ブテニル基、3-クロロ-4,4,4-トリ
フルオロ-2-ブテニル基、3-ブロモ-2-メチル-2-
ロペニル基等が具体例として挙げられ、各
の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a
~C b
アルキニルの表記は、炭素原子数がa~b個より
なる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に1
又は2個以上の三重結合を有する不飽和炭化
素基を表し、例えばエチニル基、1-プロピ
ル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、1-メ
ル-2-プロピニル基、2-ペンチニル基、1-メチ
-2-ブチニル基、1,1-ジメチル-2-プロピニル基
、2-ヘキシニル基等が具体例として挙げられ
各々の指定の炭素原子数の範囲で選択され
。
本明細書におけるC a ~C b アルコキシの表記は、炭素原子数がa~b個より なる前記の意味であるアルキル-O-基を表し、 例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロピル キシ基、i-プロピルオキシ基、n-ブチルオキ シ基、i-ブチルオキシ基、s-ブチルオキシ基 t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n- キシルオキシ基等が具体例として挙げられ 各々の指定の炭素原子数の範囲で選択され 。
本明細書におけるC a ~C b ハロアルコキシの表記は、炭素原子数がa~b個 よりなる前記の意味であるハロアルキル-O-基 を表し、例えばジフルオロメトキシ基、トリ フルオロメトキシ基、クロロジフルオロメト キシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、2-フ オロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2,2,2 -トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2,-テトラフ オロエトキシ基、2-クロロ-1,1,2-トリフルオ エトキシ基、2-ブロモ-1,1,2-トリフルオロエ キシ基、ペンタフルオロエトキシ基、2,2-ジ ロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-ト リクロロ-1,1-ジフルオロエトキシ基、2-ブロ -1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、2,2,3,3-テ トラフルオロプロピルオキシ基、1,1,2,3,3,3-ヘ キサフルオロプロピルオキシ基、2,2,2-トリフ ルオロ-1-(トリフルオロメチル)エトキシ基、 プタフルオロプロピルオキシ基、2-ブロモ-1 ,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルオキシ基等 具体例として挙げられ、各々の指定の炭素 子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b アルキルチオの表記は、炭素原子数がa~b個よ りなる前記の意味であるアルキル-S-基を表し 、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プ ピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチ オ基、i-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブ チルチオ基、n-ペンチルチオ基、n-ヘキシル オ基等が具体例として挙げられ、各々の指 の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b ハロアルキルチオの表記は、炭素原子数がa~b 個よりなる前記の意味であるハロアルキル-S- 基を表し、例えばジフルオロメチルチオ基、 トリフルオロメチルチオ基、クロロジフルオ ロメチルチオ基、ブロモジフルオロメチルチ オ基、2,2,2-トリフルオロエチルチオ基、1,1,2, 2-テトラフルオロエチルチオ基、2-クロロ-1,1, 2-トリフルオロエチルチオ基、ペンタフルオ エチルチオ基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフル ロエチルチオ基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロ ロピルチオ基、ヘプタフルオロプロピルチ 基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロ チル)エチルチオ基、ノナフルオロブチルチ 基等が具体例として挙げられ、各々の指定 炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b アルキルスルフィニルの表記は、炭素原子数 がa~b個よりなる前記の意味であるアルキル-S( O)-基を表し、例えばメチルスルフィニル基、 エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィ ル基、i-プロピルスルフィニル基、n-ブチル スルフィニル基、i-ブチルスルフィニル基、s -ブチルスルフィニル基、t-ブチルスルフィニ ル基等が具体例として挙げられ、各々の指定 の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b ハロアルキルスルフィニルの表記は、炭素原 子数がa~b個よりなる前記の意味であるハロア ルキル-S(O)-基を表し、例えばジフルオロメチ ルスルフィニル基、トリフルオロメチルスル フィニル基、クロロジフルオロメチルスルフ ィニル基、ブロモジフルオロメチルスルフィ ニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニ ル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル ルフィニル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(ト フルオロメチル)エチルスルフィニル基、ノ ナフルオロブチルスルフィニル基等が具体例 として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の 範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b アルキルスルホニルの表記は、炭素原子数が a~b個よりなる前記の意味であるアルキル-SO 2 -基を表し、例えばメチルスルホニル基、エ ルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、 i-プロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニ 基、i-ブチルスルホニル基、s-ブチルスルホ ル基、t-ブチルスルホニル基、n-ペンチルス ルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基等が具 例として挙げられ、各々の指定の炭素原子 の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b ハロアルキルスルホニルの表記は、炭素原子 数がa~b個よりなる前記の意味であるハロアル キル-SO 2 -基を表し、例えばジフルオロメチルスルホ ル基、トリフルオロメチルスルホニル基、 ロロジフルオロメチルスルホニル基、ブロ ジフルオロメチルスルホニル基、2,2,2-トリ ルオロエチルスルホニル基、1,1,2,2-テトラフ ルオロエチルスルホニル基、2-クロロ-1,1,2-ト リフルオロエチルスルホニル基、2-ブロモ-1,1 ,2,2-テトラフルオロエチルスルホニル基等が 体例として挙げられ、各々の指定の炭素原 数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b アルキルカルボニルの表記は、炭素原子数が a~b個よりなる前記の意味であるアルキル-C(O)- 基を表し、例えばアセチル基、プロピオニル 基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル 基、イソバレリル基、2-メチルブタノイル基 ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノ ル基等が具体例として挙げられ、各々の指 の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b ハロアルキルカルボニルの表記は、炭素原子 数がa~b個よりなる前記の意味であるハロアル キル-C(O)-基を表し、例えばフルオロアセチル 基、クロロアセチル基、ジフルオロアセチル 基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセ チル基、クロロジフルオロアセチル基、ブロ モジフルオロアセチル基、トリクロロアセチ ル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ヘプ タフルオロブタノイル基、3-クロロ-2,2-ジメ ルプロパノイル基等が具体例として挙げら 、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択さ る。
本明細書におけるC a ~C b アルコキシカルボニルの表記は、炭素原子数 がa~b個よりなる前記の意味であるアルキル-O- C(O)-基を表し、例えばメトキシカルボニル基 エトキシカルボニル基、 n-プロピルオキシ カルボニル基、i-プロピルオキシカルボニル 、n-ブトキシカルボニル基、i-ブトキシカル ボニル基、t-ブトキシカルボニル基等が具体 として挙げられ、各々の指定の炭素原子数 範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b アルキルチオカルボニルの表記は、炭素原子 数がa~b個よりなる前記の意味であるアルキル -S-C(O)-基を表し、例えばメチルチオ-C(O)-基、 チルチオ-C(O)-基、n-プロピルチオ-C(O)-基、i- プロピルチオ-C(O)-基、n-ブチルチオ-C(O)-基、i -ブチルチオ-C(O)-基、t-ブチルチオ-C(O)-基等が 具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原 子数の範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b アルコキシチオカルボニルの表記は、炭素原 子数がa~b個よりなる前記の意味であるアルキ ル-O-C(S)-基を表し、例えばメトキシ-C(S)-基、 トキシ-C(S)-基、n-プロピルオキシ-C(S)-基、i- プロピルオキシ-C(S)-基等が具体例として挙げ られ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択 される。
本明細書におけるC a ~C b アルキルジチオカルボニルの表記は、炭素原 子数がa~b個よりなる前記の意味であるアルキ ル-S-C(S)-基を表し、例えばメチルチオ-C(S)-基 エチルチオ-C(S)-基、n-プロピルチオ-C(S)-基 i-プロピルチオ-C(S)-基等が具体例として挙げ られ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択 される。
本明細書におけるC a ~C b アルキルアミノカルボニルの表記は、水素原 子の一方が炭素原子数がa~b個よりなる前記の 意味であるアルキル基によって置換されたカ ルバモイル基を表し、例えばメチルカルバモ イル基、エチルカルバモイル基、n-プロピル ルバモイル基、i-プロピルカルバモイル基 n-ブチルカルバモイル基、i-ブチルカルバモ ル基、s-ブチルカルバモイル基、t-ブチルカ ルバモイル基等が具体例として挙げられ、各 々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるジ(C a ~C b アルキル)アミノカルボニルの表記は、水素 子が両方とも、それぞれ同一でも又は互い 相異なっていてもよい炭素原子数がa~b個よ なる前記の意味であるアルキル基によって 換されたカルバモイル基を表し、例えばN,N- メチルカルバモイル基、N-エチル-N-メチル ルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基 N,N-ジ-n-プロピルカルバモイル基、N,N-ジ-n- チルカルバモイル基等が具体例として挙げ れ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択 れる。
本明細書におけるC a ~C b アルキルアミノスルホニルの表記は、水素原 子の一方が炭素原子数がa~b個よりなる前記の 意味であるアルキル基によって置換されたス ルファモイル基を表し、例えばメチルスルフ ァモイル基、エチルスルファモイル基、n-プ ピルスルファモイル基、i-プロピルスルフ モイル基、n-ブチルスルファモイル基、i-ブ ルスルファモイル基、s-ブチルスルファモ ル基、t-ブチルスルファモイル基等が具体例 として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の 範囲で選択される。
本明細書におけるジ(C a ~C b アルキル)アミノスルホニルの表記は、水素 子が両方とも、それぞれ同一でも又は互い 相異なっていてもよい炭素原子数がa~b個よ なる前記の意味であるアルキル基によって 換されたスルファモイル基を表し、例えばN, N-ジメチルスルファモイル基、N-エチル-N-メ ルスルファモイル基、N,N-ジエチルスルファ イル基、N,N-ジ-n-プロピルスルファモイル基 、N,N-ジ-n-ブチルスルファモイル基等が具体 として挙げられ、各々の指定の炭素原子数 範囲で選択される。
本明細書におけるC a ~C b シクロアルキル(C d ~C e )アルキル、C a ~C b アルコキシ(C d ~C e )アルキル又はC a ~C b アルキルチオ(C d ~C e )アルキル等の表記は、それぞれ前記の意味 ある任意のC a ~C b シクロアルキル基、C a ~C b アルコキシ基又はC a ~C b アルキルチオ基によって、炭素原子に結合し た水素原子が任意に置換された炭素原子数が d~e個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素 基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で 選択される。
本明細書におけるR 8 によって任意に置換された(C a ~C b )アルキルの表記は、任意のR 8 によって、炭素原子に結合した水素原子が任 意に置換された炭素原子数がa~b個よりなる直 鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、各々 の指定の炭素原子数の範囲で選択される。こ のとき、それぞれの(C a ~C b )アルキル基上の置換基R 8 が2個以上存在するとき、それぞれのR 8 は互いに同一でも、または互いに相異なって いてもよい。
本明細書におけるヒドロキシ(C d ~C e )ハロアルキル、C a ~C b アルコキシ(C d ~C e )ハロアルキル又はC a ~C b ハロアルコキシ(C d ~C e )ハロアルキルの表記は、それぞれ前記の意 である任意のC a ~C b アルコキシ基、C a ~C b ハロアルコキシ基又は水酸基によって炭素原 子に結合した水素原子又はハロゲン原子が任 意に置換された炭素原子数がd~e個よりなる前 記の意味であるハロアルキル基を表し、例え ば2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフ オロメチル)エチル基、ジフルオロ(メトキシ )メチル基、2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-( リフルオロメチル)エチル基、ジフルオロ(2, 2,2-トリフルオロエトキシ)メチル基、2,2,2-ト フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-( リフルオロメチル)エチル基、3-(1,2-ジクロ -1,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,1,2,2,3,3-ヘキ フルオロプロピル基等が具体例として挙げ れ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択 れる。
本願記載の化合物において、Xで表される置
換基としては、好ましくはハロゲン原子及び
C 1
~C 4
ハロアルキルが挙げられ、より好ましくは塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びトリフル
オロメチルが挙げられる。このときXで表さ
る置換基の数を表すmが2以上の整数を表すと
き、各々のXは互いに同一であっても又は互
に相異なっていてもよい。
本願記載の化合物において、Xで表される置
換基の数を表すmとしては、好ましくは1、2及
び3が挙げられる。
本願記載の化合物において、Xで表される置
換基の位置としては、より好ましくはR 1
が結合する炭素との結合位置に対して、メタ
位及びパラ位が挙げられる。
本願記載の化合物において、Yで表される置
換基としては、好ましくはハロゲン原子、ニ
トロ、C 1
~C 4
アルキル及びC 1
~C 4
ハロアルキルが挙げられ、より好ましくはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
、ニトロ、メチル、エチル及びトリフルオロ
メチルが挙げられる。このとき、nが2の整数
表すとき、各々のYは互いに同一であっても
又は互いに相異なっていてもよい。
本願記載の化合物において、Yで表される置
換基の数を表すnとしては、より好ましくは0
び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Yで表される置
換基の位置としては、より好ましくはR 2
との結合位置に対して、オルト位が挙げられ
る。
本願記載の化合物において、R 1 で表される置換基としては、好ましくはC 1 ~C 4 ハロアルキルが挙げられ、より好ましくはジ フルオロメチル、クロロジフルオロメチル、 ブロモジフルオロメチル及びトリフルオロメ チルが挙げられ、極めて好ましくはクロロジ フルオロメチル及びトリフルオロメチルが挙 げられる。
本願記載の化合物において、R 2 で表される置換基としては、好ましくはメチ ル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NH 2 、-NHR 4 、-OH、-OR 3 、ベンジルオキシ、-OSO 2 R 3 、フェニルスルホニルオキシ、パラトルエン スルホニルオキシ、-C(O)OH、-C(O)OR 3 、-C(O)NH 2 、-C(O)N(R 1b ) R 1a 、-L-Q、-L-N(R 1c )R 1d 、D-1ないしD-50又は-S(O) r -L 2 -Q 2 が挙げられ、より好ましくはメチル、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ、ニトロ 、アミノ、-NHR 4 、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメチルオ キシ、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メ タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン スルホニルオキシ、パラトルエンスルホニル オキシ、-C(O)OH、メトキシカルボニル、エト シカルボニル、-C(O)NH 2 、-C(O)N(R 1b ) R 1a 、-L-Q、-L-N(R 1c )R 1d 、G又は-S(O) r -L 2 -Q 2 が挙げられる。
本願記載の化合物において、R 3 で表される置換基としては、好ましくはC 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル及びC 1 ~C 4 ハロアルキルが挙げられ、より好ましくは、 メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシ エチル、エトキシメチル及びトリフルオロメ チルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R 4
で表される置換基としては、好ましくは-CHO
C 1
~C 4
アルキルカルボニル及びC 1
~C 4
アルコキシカルボニルが挙げられ、より好ま
しくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニ
ルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R 5
で表される置換基としては、好ましくは水素
原子が挙げられる。
本願記載の化合物において、R 1a で表される置換基としては、好ましくはR 8 によって任意に置換されたC 1 ~C 4 アルキル、-N(R 11 )R 10 、-C(O)OR 9 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 9 、-C(R 7 )=NOR 6 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10 D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-4 3、D-45、D-46、D-48、E-1又はE-7が挙げられる。
本願記載の化合物において、R 1b で表される置換基としては、好ましくは水素 原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、シアノ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 アルキニル、-C(O)R 9 及び-C(O)OR 9 が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチ ル、エチル、メトキシメチル、シアノメチル 、プロパルギル、アセチル、プロピオニル、 ブチリル、ピバロイル、メトキシカルボニル 及びエトキシカルボニルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R 8 で表される置換基としては、好ましくはハロ ゲン原子、シアノ、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ、C 1 ~C 4 ハロアルコキシ、-C(O)N(R 15 )R 14 、-C(R 7 )=NOR 6 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-11~D-14、D-18 D-19、D-25、D-26、D-31、D-32、D-36、D-42、D-45、D-4 8、D-49、E-1、E-2又はE-5が挙げられ、より好ま くはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シ ノ、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ 2,2,2-トリフルオロエトキシ、-C(O)N(R 15 )R 14 、-CH=NOCH 3 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-14、D-19、D-31 、D-32、D-36、D-42及びE-5が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置 換基としては、好ましくはハロゲン原子、シ アノ、ニトロ、C 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルキル及びC 1 ~C 4 ハロアルコキシが挙げられ、より好ましくは フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、 ニトロ、メチル、トリフルオロメチル及びト リフルオロメトキシが挙げられる。このとき Zで表される置換基の数を表すp1, p2, p3又はp4 が2以上の整数を表すとき、各々のZは互いに 一であっても又は互いに相異なっていても い。
本願記載の化合物において、Zで表される置
換基の数を表すp1としては、好ましくは1及び
2が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置
換基の数を表すp2としては、好ましくは0及び
1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置
換基の数を表すp3としては、好ましくは0及び
1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置
換基の数を表すp4としては、好ましくは0及び
1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置
換基の数を表すp5としては、0及び1が挙げら
る。
本願記載の化合物において、R 6
で表される置換基としては、好ましくはC 1
~C 4
アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル
およびエチルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R 7
で表される置換基としては、好ましくは水素
原子及びC 1
~C 4
アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原
子およびメチルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R 9 で表される置換基としては、好ましくはC 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルチオ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 3 ~C 6 アルケニル及びC 3 ~C 6 アルキニルが挙げられ、より好ましくはメチ ル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチ ル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、トリフル オロメチル、クロロエチル、2,2,2-トリフルオ ロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル 、メトキシエチル、メチルチオメチル、シク ロプロピル、アリル及びプロパルギルが挙げ られる。
本願記載の化合物において、R 10 で表される置換基としては、好ましくはC 1 ~C 4 ハロアルキル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-18 D-42、D-45、D-46、D-48又はD-49が挙げられ、より 好ましくは2,2,2-トリフルオロエチル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D-18、D-42及びD -45が挙げられる。
本願記載の化合物において、R 11
で表される置換基としては、好ましくは水素
原子、C 1
~C 6
アルキル及びC 3
~C 6
アルキニルが挙げられ、より好ましくは水素
原子、メチル、エチル及びプロパルギルが挙
げられる。
本願記載の化合物において、R 12
で表される置換基としては、好ましくはC 1
~C 4
アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル
及びエチルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R 13
で表される置換基としては、好ましくはC 1
~C 4
アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル
が挙げられる。このときR 13
で表される置換基の数を表すq2、q3又はq4が2
上の整数を表すとき、各々のR 13
は互いに同一であっても又は互いに相異なっ
ていてもよく、さらに、2つのR 13
が同一の炭素原子上に置換している場合、2
のR 13
は一緒になってオキソを形成してもよい。
本願記載の化合物において、R 13
で表される置換基の数を表すq2としては、好
しくは0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、R 13
で表される置換基の数を表すq3としては、好
しくは0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、R 13
で表される置換基の数を表すq4としては、好
しくは0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、R 14 で表される置換基としては、好ましくはC 1 ~C 4 アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 アルケニル及びC 3 ~C 6 アルキニルが挙げられ、より好ましくはメチ ル、エチル、2-フルオロエチル、2-クロロエ ル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチ ル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル 、アリル及びプロパルギルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R 15
で表される置換基としては、好ましくは水素
原子及びC 1
~C 4
アルキルが挙げられ、より好ましくは水素、
メチル及びエチルが挙げられる。
本願記載の化合物において、硫黄原子上の
素の数を表すrとしては、0、1及び2が挙げら
れる。
本願記載の化合物において、ピリジン環の
素原子上の酸素の数を表すtとしては、0及
1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Lとしては-CH 2 -、-CH(CH 3 )-、-CH(CN)-、-CH(R 2a )CH 2 -[ここで、R 2a は水素原子、シアノ又はC 1 ~C 6 アルキルを表す。]、-N(R 2c )-及び-CH(R 2a )N(R 2c )-[ここで、R 2a は水素原子、シアノ又はC 1 ~C 6 アルキルを表し、R 2c は水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルカルボニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルカルボニル又はC 3 ~C 6 シクロアルキルカルボニルを表す。]等が好 しく、-CH 2 -、-CH(CH 3 )-および-CH(CN)-が特に好ましい。
本願記載の化合物において、R 1c としては水素原子、-C(O)R 3a 、-C(O)OR 3a 、-C(O)SR 3a 、-C(O)N(R 3b )R 3a 、-C(S)N(R 3b )R 3a 又は-S(O) 2 R 3a が挙げられ、-C(O)R 3a 、-C(O)OR 3a 及び-C(O)N(R 3b )R 3a が特に好ましい。
本願記載の化合物において、R 1d としては、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルチオ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 アルキルスルホニル(C 1 ~C 4 )アルキル、シアノ(C 1 ~C 6 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 アルケニル、C 3 ~C 6 アルキニル、-C(O)R 3c 、-C(O)OR 3c 、-C(O)SR 3c 、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ又はC 1 ~C 6 アルキルスルホニルが挙げられ、水素原子、 C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 1 ~C 4 ハロアルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、-C(O)R 3c 等が特に好ましい。
R 3a としては、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、R 4a によって任意に置換された(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 ハロシクロアルキル、E-1、E-2、E-4、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 ハロアルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、フェニル、(V) p1 によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-12~D -14、D-42又はD-43が挙げられ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、R 4a によって任意に置換された(C 1 ~C 4 )アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 3 ~C 6 ハロシクロアルキル、フェニル、(V) p1 によって置換されたフェニル等が特に好まし い。
R 3b
としては、水素原子又はC 1
~C 6
アルキルが挙げられる。
R 3c
としては、水素原子、C 1
~C 4
アルキル、C 1
~C 4
ハロアルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル(C 1
~C 4
)アルキル、C 3
~C 6
シクロアルキル、C 3
~C 6
アルケニル又はC 3
~C 6
アルキニルを表すか、或いは、R 3a
とR 3c
とが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で
結合するベンゼン環を形成することにより、
結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或い
は硫黄原子と共に5~7員環を形成する場合が挙
げられる。
R 4a
としては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
C 3
~C 6
シクロアルキル、C 1
~C 4
アルコキシ、C 1
~C 6
アルコキシカルボニル、S(O) r
R 5a
、D-42又はD-43が挙げられる。
R 5a
としては、C 1
~C 4
アルキルが挙げられる。
Vとしては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ 、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-OH、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、C 1 ~C 6 アルキルスルホニルオキシ、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ、C 1 ~C 6 アルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニル、-NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、-C(O)NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノカルボニル、-C(S)NH 2 、-S(O) 2 NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノスルホニル又はジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノスルホニルが挙げられ、p1が 2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同 であっても又は互いに相異なっていてもよ 、さらに、2つのVが隣接する場合には、隣 する2つのVは-OCH 2 O-又は-OCH 2 CH 2 O-を形成することにより、2つのVのそれぞれ 結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形 成してもよく、このとき、環を形成する各々 の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原 子によって任意に置換されていてもよい。
Zとしては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ 、アミノ、C 1 ~C 6 アルキル、R 16 によって任意に置換された(C 1 ~C 6 )アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 1 ~C 6 ハロアルキルチオ、C 1 ~C 6 アルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルホニル、C 1 ~C 6 アルコキシカルボニル、-C(O)NH 2 、-C(S)NH 2 、-S(O) 2 NH 2 、-C(O)N(R 18 )R 17 、-C(S)N(R 18 )R 17 、C 1 ~C 6 アルキルアミノスルホニル又はジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノスルホニルが挙げられ、ハ ゲン原子、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 1 ~C 6 アルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 ハロアルキルスルフィニル、C 1 ~C 6 アルキルスルホニル、-C(O)N(R 18 )R 17 が好ましい。
L 2 としては、単結合、メチレン、エチリデン、 プロピリデン、1-メチルエチリデン、ブチリ ン、1-メチルプロピリデン、2-メチルプロピ リデン、ペンチリデン、1-メチルブチリデン 2-メチルブチリデン、3-メチルブチリデン、 ヘキシリデン、エチレン、トリメチレン、テ トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ レン等が好ましい。
Q 2 としては、水素原子、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 2 ~C 6 アルキニル、-N(R 23 )R 22 、-C(O)N(R 23 )R 22 、フェニル、(Z) p1 によって置換されたフェニル、D18~D20、D42~D47 が挙げられ、水素原子、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 2 ~C 6 アルキニル、-N(R 23 )R 22 、-C(O)N(R 23 )R 22 、D42~D47等が好ましい。
本明細書における
[R 1b
はR 1a
と一緒になってC 2
~C 6
アルキレン鎖を形成することにより、結合す
る窒素原子と共に3~7員環を形成してもよいこ
とを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでも
く、]、
の表記の具体例として、例えばアジリジン、
アゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、
チアゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン
、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン
、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン等
が挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選
択される。
本明細書における
[R 1c
はR 1d
と一緒になってC 4
~C 6
アルキレン鎖を形成することにより、結合す
る窒素原子と共に5~7員環を形成してもよいこ
とを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでも
く、且つオキソ基又はチオキソ基によって
意に置換されていてもよく、]、
等の表記の具体例として、例えばアジリジン
、アゼチジン、アゼチジン-2-オン、ピロリジ
ン、ピロリジン-2-オン、オキサゾリジン、オ
キサゾリジン-2-オン、オキサゾリジン-2-チオ
ン、チアゾリジン、チアゾリジン-2-オン、チ
アゾリジン-2-チオン、イミダゾリジン、イミ
ダゾリジン-2-オン、イミダゾリジン-2-チオン
、ピペリジン、ピペリジン-2-オン、ピペリジ
ン-2-チオン、2H-3,4,5,6-テトラヒドロ-1,3-オキ
ジン-2-オン、2H-3,4,5,6-テトラヒドロ-1,3-オキ
ジン-2-チオン、モルホリン、2H-3,4,5,6-テト
ヒドロ-1,3-チアジン-2-オン、2H-3,4,5,6-テトラ
ドロ-1,3-チアジン-2-チオン、チオモルホリ
、ペルヒドロピリミジン-2-オン、ピペラジ
、ホモピペリジン、ホモピペリジン-2-オン
よびヘプタメチレンイミン等が挙げられ、
々の指定の原子数の範囲で選択される
本明細書における
[R 2a
とR 2b
とが一緒になってC 2
~C 5
アルキレン鎖を形成することにより、結合す
る炭素原子と共に3~6員環を形成してもよいこ
とを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素
原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでも
く、]、
の表記の具体例として、例えばシクロプロパ
ン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、
テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフ
ェン環、ピロリジン環、シクロヘキサン環、
テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピ
ラン環、ピペリジン環、シクロヘプタン環、
オキセパン環、チエパン環、アゼパン環等が
挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選択
される。
本発明の(3)からの(2)の製造、(4)と(5)とから
(3)の製造および(4)と(5)とから1工程で(2)を製
造する際の反応に使用できる溶媒としては、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン又はメシ
レン等のハロゲン原子で置換されてもよい
香族炭化水素類、若しくはn-ペンタン、n-ヘ
キサン、n-ヘプタン、n-オクタン、シクロペ
タン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキ
ン、塩化メチレン又は1,2-ジクロロエタン等
ハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族炭
水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
エーテル、シクロペンチルメチルエーテル
t-ブチルメチルエーテル等のエーテル類、
セトニトリル、プロピオニトリル等のニト
ル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステ
類、トリエチルアミン、トリブチルアミン
ピリジン等のアミン類、ニトロメタン、ニ
ロエタン、水、超臨界流体等が挙げられ、
ましくはトルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン
シクロヘキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン、ジイソプロピル
エーテル、シクロペンチルメチルエーテル、
t-ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、
ロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
ジン、ニトロメタン、水又は超臨界二酸化
素であり、特に好ましくは(3)からの(2)の製
についてはトルエンであり、(4)と(5)とから
(3)の製造については水、クロロベンゼン、
ルエン、n-ヘプタン、トリブチルアミン又
酢酸エチルであり、(4)と(5)とから1工程で(2)
製造する場合についてはトルエンである。
れらは単独で使用しても良いし、2種以上を
混合して使用しても良い。
斯かる溶媒の使用量は特に限定されない 、芳香族ケトン化合物又は置換アセトフェ ン化合物又は1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換- 3-ヒドロキシプロパン-1-オン化合物1重量部に 対して、通常0.01~100重量部、好ましくは0.05~50 重量部、特に好ましくは0.1~15重量部である。
本発明の反応に使用できる塩基としては 例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ 、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭 カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム 炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸 素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリ ム、ナトリウムメトキシド、カリウム‐t‐ ブトキシド、アンモニア、メチルアミン、エ チルアミン、n‐プロピルアミン、i‐プロピ アミン、n‐ブチルアミン、i‐ブチルアミ 、t‐ブチルアミン、n‐ペンチルアミン、i ペンチルアミン、ベンジルアミン、アニリ 、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ‐n プロピルアミン、ジ‐i‐プロピルアミン、 ジ‐n‐ブチルアミン、ジ‐i‐ブチルアミン ジ‐n‐ペンチルアミン、ジ‐i‐ペンチル ミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ 、モルホリン、ジベンジルアミン、トリメ ルアミン、トリエチルアミン、トリ‐n‐プ ピルアミン、トリ‐n‐ブチルアミン、トリ ペンチルアミン、トリベンジルアミン、ジイ ソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリ 、ピリジン、2‐メチル‐5‐エチルピリジ 、4‐ジメチルアミノピリジン、1,8‐ジアザ シクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン、トリエチレ ジアミン、N,N,N’,N’‐テトラメチルエチレ ジアミン又は1,1,3,3‐テトラメチルグアニジ ン等が挙げられ、好ましくは(3)からの(2)の製 造についてはピリジン、2‐メチル‐5‐エチ ピリジン、トリブチルアミン、4‐ジメチル アミノピリジンであり、(4)と(5)とからの(3)の 製造を有機溶媒中で行う場合についてはジエ チルアミン、ジ‐i‐プロピルアミン、ジ‐n プロピルアミン、ジ‐n‐ブチルアミン、ピ ロリジン、トリエチルアミン、トリ‐n‐ブ ルアミンであり、(4)と(5)とからの(3)の製造 水溶媒中で行う場合については炭酸カリウ 、炭酸ナトリウムであり、(4)と(5)とから1工 で(2)を製造する場合については炭酸カリウ 、炭酸ナトリウム、トリ‐n‐ブチルアミン 、4‐ジメチルアミノピリジン、1,8‐ジアザ シクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン、1,1,3,3‐テト メチルグアニジンである。これらは単独で 用しても良いし、2種以上を混合して使用し も良い。
斯かる塩基の使用量は特に限定されない 、(3)からの(2)の製造については1,3-ビス(置 フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン-1-オ 化合物1モルに対して、通常0.01~100倍モル、 ましくは0.05~50倍モル、特に好ましくは0.05~1 0倍モルであり、(4)と(5)とからの(3)の製造お び(4)と(5)とから1工程で(2)を製造する場合に いては芳香族ケトン化合物又は置換アセト ェノン化合物1モルに対して、通常0.01~50倍 ル、好ましくは0.05~25倍モル、特に好ましく 0.05~5倍モルである。
本発明の反応に添加物として使用できる界
活性剤等としては、例えば、以下のものが
げられる。
(A)ノニオン性界面活性剤:
(A-1)ポリエチレングリコール型界面活性剤:
えば、ポリオキシエチレンアルキル(C 12
~ 18
)エーテル、アルキルナフトールのエチレン
キサイド付加物、ポリオキシエチレン(モノ
たはジ)アルキル(C 8
~ 12
)フェニルエーテル、ポリオキシエチレン(モ
またはジ)アルキル(C 8
~ 12
)フェニルエーテルのホルマリン縮合物、ポ
オキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)フェニ
ルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(
ノ、ジまたはトリ)ベンジルフェニルエーテ
、ポリオキシプロピレン(モノ、ジまたはト
リ)ベンジルフェニルエーテル、ポリオキシ
チレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニ
ルエーテル、ポリオキシプロピレン(モノ、
またはトリ)スチリルフェニルエーテル、ポ
オキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチ
ルフェニルエーテルのポリマー、ポリオキ
エチレンポリオキシプロピレンブロックポ
マー、アルキル(C 12
~ 18
)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
ロックポリマーエーテル、アルキル(C 8
~ 12
)フェニルポリオキシエチレンポリオキシプ
ピレンブロックポリマーエーテル、ポリオ
シエチレンビスフェニルエーテル、ポリオ
シエチレン樹脂酸エステル、ポリオキシエ
レン脂肪酸(C 12
~ 18
)モノエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸(C
12
~ 18
)ジエステル、ポリオキシエチレンソルビタ
脂肪酸(C 12
~ 18
)エステル、グリセロール脂肪酸エステルエ
レンオキサイド付加物、ヒマシ油エチレン
キサイド付加物、硬化ヒマシ油エチレンオ
サイド付加物、アルキル(C 12
~ 18
)アミンエチレンオキサイド付加物および脂
酸(C 12
~ 18
)アミドエチレンオキサイド付加物等が挙げ
れる。
(A-2)多価アルコール型界面活性剤:例えば、
リセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリ
脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂
酸エステル、ソルビトール脂肪酸(C 12
~ 18
)エステル、ソルビタン脂肪酸(C 12
~ 18
)エステル、ショ糖脂肪酸エステル、多価ア
コールアルキルエーテルおよび脂肪酸アル
ノールアミド等が挙げられる。
(A-3)アセチレン系界面活性剤:例えば、アセ
レングリコール、アセチレンアルコール、
セチレングリコールのエチレンオキサイド
加物およびアセチレンアルコールのエチレ
オキサイド付加物等が挙げられる。
(A-4)その他の界面活性剤:例えば、アルキル
リコシド等が挙げられる。
(B)アニオン性界面活性剤:
(B-1)カルボン酸型界面活性剤:例えば、ポリ
クリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリマレ
ン酸、マレイン酸とオレフィン(例えばイソ
ブチレンおよびジイソブチレン等)との共重
物、アクリル酸とイタコン酸の共重合物、
タアクリル酸とイタコン酸の共重合物、マ
イン酸とスチレンの共重合物、アクリル酸
メタアクリル酸の共重合物、アクリル酸と
クリル酸メチルエステルとの共重合物、ア
リル酸と酢酸ビニルとの共重合物、アクリ
酸とマレイン酸の共重合物、N-メチル-脂肪
(C 12
~ 18
)サルコシネート、樹脂酸および脂肪酸(C 6
~ 20
)等のカルボン酸、並びにそれらカルボン酸
塩が挙げられる。
(B-2)硫酸エステル型界面活性剤:例えば、ア
キル(C 12
~ 18
)硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキ
(C 12
~ 18
)エーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレ
(モノまたはジ)アルキル(C 8
~ 12
)フェニルエーテル硫酸エステル、ポリオキ
エチレン(モノまたはジ)アルキル(C 12
~ 18
)フェニルエーテルのポリマーの硫酸エステ
、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)
フェニルフェニルエーテル硫酸エステル、ポ
リオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)ベン
ルフェニルエーテル硫酸エステル、ポリオ
シエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリル
ェニルエーテル硫酸エステル、ポリオキシ
チレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニ
ルエーテルのポリマーの硫酸エステル、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレンブロッ
クポリマーの硫酸エステル、硫酸化油、硫酸
化脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸および硫酸
化オレフィン等の硫酸エステル、並びにそれ
ら硫酸エステルの塩が挙げられる。
(B-3)スルホン酸型界面活性剤:例えば、パラ
ィン(C 12
~ 22
)スルホン酸、アルキル(C 8
~ 12
)ベンゼンスルホン酸、アルキル(C 8
~ 12
)ベンゼンスルホン酸のホルマリン縮合物、
レゾールスルホン酸のホルマリン縮合物、α
-オレフィン(C 14
~ 16
)スルホン酸、ジアルキル(C 8
~ 12
)スルホコハク酸、リグニンスルホン酸、ポ
オキシエチレン(モノまたはジ)アルキル(C 8
~ 12
)フェニルエーテルスルホン酸、ポリオキシ
チレンアルキル(C 12
~ 18
)エーテルスルホコハク酸ハーフエステル、
フタレンスルホン酸、(モノまたはジ)アルキ
ル(C 1
~ 6
)ナフタレンスルホン酸、ナフタレンスルホ
酸のホルマリン縮合物、(モノまたはジ)アル
キル(C 1
~ 6
)ナフタレンスルホン酸のホルマリン縮合物
クレオソート油スルホン酸のホルマリン縮
物、アルキル(C 8
~ 12
)ジフェニルエーテルジスルホン酸、イゲポ
T(商品名)、ポリスチレンスルホン酸および
チレンスルホン酸とメタアクリル酸の共重
物等のスルホン酸、並びにそれらスルホン
の塩が挙げられる。
(B-4)燐酸エステル型界面活性剤:例えば、ア
キル(C 8
~ 12
)燐酸エステル、ポリオキシエチレンアルキ
(C 12
~ 18
)エーテル燐酸エステル、ポリオキシエチレ
(モノまたはジ)アルキル(C 8
~ 12
)フェニルエーテル燐酸エステル、ポリオキ
エチレン(モノ、ジまたはトリ)アルキル(C 8
~ 12
)フェニルエーテルのポリマーの燐酸エステ
、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)
フェニルフェニルエーテル燐酸エステル、ポ
リオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)ベン
ルフェニルエーテル燐酸エステル、ポリオ
シエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリル
ェニルエーテル燐酸エステル、ポリオキシ
チレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニ
ルエーテルのポリマーの燐酸エステル、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレンブロッ
クポリマーの燐酸エステル、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルエタノールイミンお
よび縮合燐酸(例えばトリポリリン酸等)等の
酸エステル、並びにそれら燐酸エステルの
が挙げられる。
上記の(B-1)~(B-4)における塩としては、アル
リ金属(リチウム、ナトリウムおよびカリウ
等)、アルカリ土類金属(カルシウムおよび
グネシウム等)、アンモニウムおよび各種ア
ン(例えばアルキルアミン、シクロアルキル
アミンおよびアルカノールアミン等)等が挙
られる。
(C)カチオン性界面活性剤:
例えば、アルキルアミン塩およびアルキル4
アンモニウム塩等が挙げられる。
(D)両性界面活性剤:
例えば、ベタイン型界面活性剤およびアミノ
酸型界面活性剤等が挙げられる。
(E)その他の界面活性剤:
例えば、シリコーン系界面活性剤およびフッ
素系界面活性剤等が挙げられ、好ましくはソ
プロフォール(アニオン・ノニオン界面活性
、ローディア日華商品名)、ソルポール3353(
イオン活性剤、東邦化学工業商品名)、エパ
(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
グリコール、第一工業製薬商品性)、テトラ
チルアンモニウムブロミド、セチルピリジ
ウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモ
ウムクロリド、ドデシルアミン塩酸塩、ド
シル硫酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸
トリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸又
その塩、p-トルエンスルホン酸又はその塩、
ポリエチレングリコール、ヘキサン酸又はそ
の塩、オクタン酸又はその塩、デカン酸又は
その塩、ラウリン酸又はその塩、ミリスチン
酸又はその塩、パルミチン酸又はその塩、ス
テアリン酸又はその塩、オレイン酸又はその
塩、プロリン又はその塩、フェニルアラニン
又はその塩である。
塩としては、例えば、アルカリ金属(リチウ
ム、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ
類金属(カルシウムおよびマグネシウム)、ア
ンモニウム、ピリジニウムが挙げられる。
斯かる界面活性剤は芳香族ケトン化合物( 4)又は置換アセトフェノン化合物(5)1モルに対 して、通常0.0001~1倍モル、好ましくは0.001~1倍 モル、特に好ましくは0.01~0.5倍モルである。
本発明の反応に添加物として使用できる に可溶な有機溶媒としては、例えば、ジメ ルスルホキシド、スルホラン、N,N-ジメチル ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N- メチル-2-ピロリドン、N,N’-ジメチルエチレ 尿素、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ア トニトリル、プロピオニトリル、メタノー 、エタノール又はニトロメタン等が挙げら 、好ましくはジメチルスルホキシド、スル ラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ヘキサメ ルリン酸トリアミド、アセトニトリル、メ ノール、又はニトロメタンであり、特に好 しくはN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニ トリル又はメタノールである。これらは単独 で使用しても良いし、2種以上を混合して使 しても良い。
斯かる水に可溶な有機溶媒の使用量とし は、芳香族ケトン化合物又は置換アセトフ ノン化合物1重量部又は水に対して、通常0.0 1~10重量部、好ましくは0.05~5重量部、特に好 しくは0.05~3重量部である。
本発明の反応に脱水剤として使用できる 合物としては、例えば、塩化チオニル、塩 スルフリル、塩化メタンスルホニル、塩化p -トルエンスルホニル、塩化ベンゾイル、塩 アセチル、無水酢酸、無水プロピオン酸又 無水安息香酸等が挙げられ、好ましくは塩 チオニル、塩化スルフリル、塩化メタンス ホニル、塩化ベンゾイル、塩化アセチル、 水酢酸又は無水安息香酸である。
斯かる脱水剤の使用量としては、1,3-ビス (置換フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパン- 1-オン化合物(3)1モルに対して、通常0.1~100倍 ル、好ましくは0.5~50倍モル、特に好ましく 1~15倍モルである。
本発明に係る(3)から(2)の製造を実施する は、例えば、反応器に式(3)で表される1,3-ビ ス(置換フェニル)-3-置換-3-ヒドロキシプロパ -1-オン化合物またはその塩と、トルエンに 表される溶媒、トリエチルアミン、トリ-n- チルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノ リジンに代表される塩基、塩化チオニル、 水酢酸に代表される脱水剤とを仕込み、撹 下、通常0~150℃、好ましくは20~120℃で、通常 10分~150時間、好ましくは1~96時間程度撹拌さ れば良い。
本発明に係る(4)と(5)とからの(3)の製造ま は(4)と(5)からの一工程での(2)の製造を実施 るには、例えば、反応器に式(4)で表される 香族ケトン化合物と式(5)で表される置換ア トフェノン化合物と、トルエンに代表され 溶媒、トリエチルアミン、トリ-n-ブチルア ンに代表される塩基とを所定量仕込み、撹 下、通常0~150℃、好ましくは20~100℃で、通 10分~150時間、好ましくは1~96時間程度撹拌さ れば良い。
例えば、反応器に式(4)で表される芳香族ケ
ン化合物と式(5)で表される置換アセトフェ
ン化合物と、水、炭酸カリウムに代表され
塩基、水に可溶な有機溶媒とを所定量仕込
、撹拌下、通常0~100℃、好ましくは20~100℃
、通常10分~150時間、好ましくは1~96時間程度
拌させれば良い。
例えば、反応器に式(4)で表される芳香族ケ
ン化合物と式(5)で表される置換アセトフェ
ン化合物と、水、炭酸カリウムに代表され
塩基、界面活性剤等とを所定量仕込み、撹
下、通常0~100℃、好ましくは20~100℃で、通
10分~150時間、好ましくは1~96時間程度撹拌さ
れば良い。
例えば、反応器に式(4)で表される芳香族ケ
ン化合物と式(5)で表される置換アセトフェ
ン化合物と、トルエンに代表される溶媒、
酸カリウムに代表される塩基とを所定量仕
み、撹拌下、通常0~150℃、好ましくは20~120
で、通常10分~150時間、好ましくは1~120時間程
度撹拌させれば良い。
例えば、反応器に式(4)で表される芳香族ケ
ン化合物と式(5)で表される置換アセトフェ
ン化合物と、トルエンに代表される溶媒、
リ-n-ブチルアミン、4‐ジメチルアミノピリ
ジンに代表される塩基、無水安息香酸に代表
される脱水剤を所定量仕込み、撹拌下、通常
0~150℃、好ましくは20~120℃で、通常10分~150時
、好ましくは1~120時間程度撹拌させれば良
。
なかでも、好ましい実施態様としては、例
ば、溶媒が有機溶媒であり、添加物の非存
下で行う場合、溶媒が水であり、添加物と
て水に可溶な有機溶媒の存在下で行う場合
および、溶媒が水であり、添加物として界
活性剤の存在下で行う場合などが挙げられ
。
なお、(4)と(5)から(3)を経由して(2)をワンポ
トで製造するには、溶媒として有機溶媒を
い、反応温度を80℃を超える温度にするこ
が好ましい。または、(4)と(5)から製造した(3
)を単離せずに、反応液に無水安息香酸に代
される脱水剤を添加することで、(2)を1工程
製造することもできる。
一般式(4)で表される化合物は、例えば以下
方法により製造することが出来る。
反応式1
或いは、公知の一般式(9)[式中、Xは前記と じ意味を表し、A 5 、A 6 およびA 7 はそれぞれ独立にC-XまたはNを表し、J 3 は臭素原子又はヨウ素原子を表す。]で表さ る化合物を文献記載の一般的な方法、例え リチオ化した後、公知の一般式(10)[式中、R 1 は前記と同じ意味を表し、J 5 はハロゲン原子、水酸基、金属塩(例えば、-O Li、-ONa)、C 1 ~C 4 アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキ 基)、ジ(C 1 ~C 4 アルキル)アミノ基(例えば、ジエチルアミノ )、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 アルキル)アミノ基(例えば、O,N-ジメチルヒド ロキシアミノ基)又は環状アミノ基(例えば、 ペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、4 -メチルピペラジン-1-イル基)を表す。]で表さ れる化合物又は公知の一般式(8)で表される化 合物と反応させるジャーナル・オブ・ジ・ア メリカン・ケミカル・ソサイエティー[J. Am. Chem. Soc.]1955年、77巻、3657頁、テトラヘドロ ・レターズ[Tetrahedron Lett.]1980年、21巻、2129 及び1991年、32巻、2003頁、アメリカ合衆国特 許出願公報(US 5,514,816号公報)等に記載の方法 、或いはグリニャール反応剤を形成した後、 一般式(10)で表される化合物又は一般式(8)で される化合物と反応させるヘテロサイクル [Heterocycles]1987年、25巻、221頁、シンセティッ ク・コミュニケーションズ[Synth. Commun.]1985年 、15巻、1291頁及びドイツ国特許出願公報(DE 1 9727042号公報)等に記載の方法に準じて反応さ ることにより、一般式(4)で表される化合物 得ることもできる。
また、一般式(4)において、R 1
がトリフルオロメチル基である一般式(3‐1)
次のようにして合成することもできる。
反応式2
これらの各反応においては、反応終了後、
常の後処理を行なうことにより原料化合物
なる各々の製造中間体を得ることができる
また、これらの方法により製造された各々
製造中間体は、単離・精製することなく、
れぞれそのまま次工程の反応に用いること
できる。
本発明の(2)から(1)を製造する際の反応に 用できる溶媒としては、例えば、ベンゼン トルエン、キシレン、クロロベンゼン、o- クロロベンゼン又はメシチレン等のハロゲ 原子で置換されてもよい芳香族炭化水素類 若しくはn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタ 、n-オクタン、シクロペンタン、シクロヘキ サン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又 メチルシクロヘキサン等のハロゲン原子で 換されてもよい脂肪族炭化水素類等が挙げ れ、好ましくはトルエン、n-ヘキサン、n-ヘ タン、シクロヘキサン、塩化メチレン又は ロロベンゼンであり、特に好ましくはトル ン、n-ヘプタン又は塩化メチレンである。 れらは単独で使用しても良いし、2種以上を 合して使用しても良い。
斯かる溶媒の使用量は特に限定されない 、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン- 1-オン化合物(2)1重量部に対して、通常0.1~100 量部、好ましくは1~50重量部、特に好ましく 2~15重量部である。
ヒドロキシルアミンは、例えば、塩酸塩、
酸塩又は酢酸塩のような酸の塩の形で使用
ても良いし、適当な濃度の水溶液を使用し
も良い。
斯かるヒドロキシルアミンの使用量は、1,3-
ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン
合物(2)1モルに対して、通常0.5~100倍モル、
ましくは1~10倍モル、特に好ましくは1~2倍モ
である。
本発明の反応に添加物として使用できる非
ロトン性極性溶媒としては、例えば、ジメ
ルスルホキシド、スルホラン、エチレンカ
ボナート、プロピレンカルボナート、N,N-ジ
メチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトア
ド、N-メチル-2-ピロリドン、N,N’-ジメチル
チレン尿素、N,N’-ジメチルプロピレン尿素
ヘキサメチルリン酸トリアミド、ニトロメ
ン、ピリジン、2‐メチル‐5‐エチルピリ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
ルアミン、トリブチルアミン、1,8‐ジアザ
シクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン、1,5‐ジアザビ
シクロ[4,3,0]‐5‐ノネン、N,N,N’,N’‐テトラ
メチルエチレンジアミン又はニトロベンゼン
等が挙げられる。これらは単独で使用しても
良いし、2種以上を混合して使用しても良い
斯かる非プロトン性極性溶媒の使用量とし
は、1,3-ビス(置換フェニル)-3-置換-2-プロペ
-1-オン化合物(2)1重量部に対して、通常0.1~10
0重量部、好ましくは0.5~50重量部、特に好ま
くは1~15重量部である。
本発明の反応に添加物として使用できる相
移動触媒としては、例えば、テトラブチル
ンモニウムブロミド、テトラブチルアンモ
ウムクロリド、テトラメチルアンモニウム
ロリド、水酸化テトラプロピルアンモニウ
、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ベ
ジルトリメチルアンモニウムクロリド、ト
オクチルメチルアンモニウムクロリド(ALIQUA
TR 336)、セチルピリジニウムクロリド、18-
ラウン-6、ドデシルトリメチルアンモニウム
クロリド、ベンジルトリフェニルホスホニウ
ムクロリド又はエチルトリフェニルホスホニ
ウムアセテートである。
斯かる相間移動触媒は1,3-ビス(置換フェニ
ル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物(2)1モルに
して、通常0.0001~10倍モル、好ましくは0.0005~
1倍モルである。
本発明の反応に添加物として使用できるC 1
~C 6
アルコールとしては、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール又はペンタノール等が挙げら
れ、好ましくはメタノール又はエタノールで
ある。
斯かるC 1
~C 6
アルコールの使用量としては、1,3-ビス(置換
ェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物(2)1
量部に対して、通常0.1~100重量部、好ましく
0.5~50重量部、特に好ましくは1~15重量部であ
る。
本発明の反応に使用できる塩基としては 例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ 、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水 カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト ウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキ ド、カリウム-t-ブトキシド、ピリジン、2‐ メチル‐5‐エチルピリジン、ピペリジン、 リエチルアミン、ジイソプロピルエチルア ン、トリブチルアミン、4‐ジメチルアミノ リジン、1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウ デセン、1,5‐ジアザビシクロ[4,3,0]‐5‐ノネ ン、トリエチレンジアミン、N,N,N’,N’‐テ ラメチルエチレンジアミン、ピロリジン又 1,1,3,3‐テトラメチルグアニジン等が挙げら る。
本発明に係る反応を実施するには、例えば 反応器に式(2)で表される1,3-ビス(置換フェ ル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物と、非プ トン性極性溶媒、相間移動触媒およびC 1 ~C 6 アルコールである添加物と、トルエンに代表 される溶媒とを所定量仕込み、撹拌下、通常 -70~100℃、好ましくは-40~50℃で別途、塩基、 およびヒドロキシルアミンを混合した溶液 滴下し、通常10分~120時間、好ましくは1~48時 程度反応させればよい。
次に、本願発明の出発物質として用いるこ
のできる式(4)で表される芳香族ケトン化合
の具体例を下記化合物一覧-1に示すが、本
明はこれらのみに限定されるものではない
化合物一覧-1
次に、本願発明の出発物質として用いる とのできる式(5)で表される置換アセトフェ ン化合物および式(2)で表される1,3-ビス(置 フェニル)-3-置換-2-プロペン-1-オン化合物の 体例を下記化合物一覧-2に示すが、本発明 これらのみに限定されるものではない。
化合物一覧-2
化合物一覧-2(続き、1)
化合物一覧-2(続き、2)
化合物一覧-2(続き、3)
化合物一覧-2(続き、4)
尚、化合物一覧-2中、Etとの記載はエチル基
を表し、以下同様にn-Pr及びPr-nはノルマルプ
ピル基を、i-Pr及びPr-iはイソプロピル基を
c-Pr及びPr-cはシクロプロピル基を、Phはフェ
ル基をそれぞれ表し、
化合物一覧-2中の置換基Y及びR 2
の具体例を表1に示す。表1中、D-1a~D-50aで表さ
れる芳香族複素環は、それぞれ下記の構造を
表し、
また、表1中、E-1a~E-8bで表される脂肪族複素
環は、それぞれ下記の構造を表し、
表1中、-の表記は、無置換を表す。
表1
表1(続き1)
表1(続き2)
表1(続き3)
表1(続き4)
表1(続き5)
表1(続き6)
表1(続き7)
表1(続き8)
表1(続き9)
表1(続き10)
表1(続き11)
表1(続き12)
表1(続き13)
表1(続き14)
表1(続き15)
表1(続き16)
表1(続き17)
表1(続き18)
表1(続き19)
表1(続き20)
表1(続き21)
表1(続き22)
表1(続き23)
表1(続き24)
表1(続き25)
表1(続き26)
表1(続き27)
表1(続き28)
表1(続き29)
表1(続き30)
表1(続き31)
表1(続き32)
表1(続き33)
表1(続き34)
表1(続き35)
表1(続き36)
表1(続き37)
表1(続き38)
表1(続き39)
表1(続き40)
表1(続き41)
表1(続き42)
表1(続き43)
表1(続き44)
表1(続き45)
式(2)で表されるα、β-不飽和カルボニル 合物の具体例としては、上記以外にも3-ペン テン-2-オン、ホロン、イソホロン、ジイソプ ロピリデンアセトン、ベンザルアセトン、4-( 2-フリル)-3-ブテン-2-オン、1,3-ジフェニル-2- ロペン-1-オン、1-フェニル-3-(3-ニトロフェニ ル)-2-プロペン-1-オン、1-(3-クロロフェニル)-3 -(4-ニトロフェニル)-2-プロペン-1-オン、1-フ ニル-3-(p-ビフェニル)-2-プロペン-1-オン、1-( フタレン-2-イル)-3-フェニル-2-プロペン-1-オ ン、3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェ ル-2-プロペン-1-オン、4-(3-オキソ-3-フェニ -1-プロペン-1-イル)ベンゾニトリル、1-(3-フ オロフェニル)-3-(フラン-2-イル) -2-プロペン -1-オン、4-(3-オキソ-3-フェニル-1-プロペン-1- ル)安息香酸メチル等が挙げられる。
以下に本発明の実施例を示すが、本発明 これらのみによって限定されるものではな 。
[合成例]
原料合成例1
3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオ
アセトフェノンの合成
。
工程1;3,5-ジクロロ安息香酸メチルの合成
3,5-ジクロロ安息香酸50gのメタノール120g溶
に濃硫酸10gを添加し、5時間加熱還流を行っ
。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減
下で留去した。得られた残留物を酢酸エチ
200gに溶解し、水洗浄(200g×2)、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、さら
に水洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去するこ
とにより、目的物48.6gを白色固体として得た
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.90 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.94 (s,
3H)。
工程2;3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロア
トフェノンの合成
3,5-ジクロロ安息香酸メチル25gおよびトリフ
ルオロメチルトリメチルシラン22.5gのジメト
シエタン300g溶液に、氷冷下でフッ化セシウ
ム0.37gを添加後、室温まで昇温し、4時間撹拌
した。原料消失確認後、反応液に水200gを投
し、酢酸エチル200gにて抽出した。有機層を
和食塩水次いで無水硫酸マグネシウムの順
脱水・乾燥した後、減圧下で溶媒を留去す
ことにより、1-(3,5-ジクロロフェニル)-2,2,2-
リフルオロ-1-トリメチルシリルオキシ-1-メ
キシエタン35.5gを黄色液体粗物として得た
得られた粗物をテトラヒドロフラン100mlに溶
解し、室温にてテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドの1Mテトラヒドロフラン100ml溶液9.
75mlを滴下し、同温度にて2時間撹拌した。反
完了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた
留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
溶媒を減圧留去した。得られた残留物を減
蒸留精製することにより、目的物24.2gを無
液体として得た。
沸点87℃(1.7kPa)
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.92-7.93 (m, 2H), 7.70-7.71 (m, 1H)。
原料合成例2
4-アセチル-2-メチル安息香酸の合
工程1:4-アセチル-2-メチルアニリンの合成
4’-アセチル-2’-メチルアセトアニリド38.1g(1
99mmol)と水267gの懸濁溶液に室温にて95%硫酸41.2
g(398mmol)を滴下した。滴下終了後、85℃に昇温
し、5時間攪拌した。反応終了後、室温まで
却した硫酸溶液をHPLCによる定量分析法で分
したところ、4-アセチル-2-メチルアニリン
含有量は27.0gであった。(収率91%)
工程2:4’-ブロモ-3’-メチルアセトフェノン
合成
4-アセチル-2-メチルアニリン27.0g(181mmol)の硫
酸溶液にアセトニトリル27.0gを加え、0℃に冷
却し、亜硝酸ナトリウム13.1g(190mmol)を水26.2g
溶解させた水溶液を滴下した。0℃にて1時間
反応させた後、尿素1.1g(18mmol)を水2.2gに溶解
せた水溶液を滴下し、さらに30分間攪拌し、
硫酸4-アセチル-2-メチルベンゼンジアゾニウ
の水溶液を得た。もう一方の反応容器に臭
銅5.18g(36mmol)、47%臭化水素酸62.2g(362mmol)およ
アセトニトリル81.0gを加え、50℃にて攪拌し
ている中に、硫酸4-アセチル-2-メチルベンゼ
ジアゾニウムの水溶液を1時間かけて滴下し
た。滴下終了後、50℃にて1時間反応させた後
、トルエン81gを加え30分間攪拌し、水層を分
した。水層に54gのトルエンを加え再び抽出
、合わせたトルエン溶液を14%アンモニア水5
4gで2回、水54gで1回洗浄し、4’-ブロモ-2’-メ
チルアセトフェノンのトルエン溶液を得た。
減圧下溶媒を留去した後、1.5kPaにて減圧蒸留
し、得られた流出ガス温130℃から137℃の留分
32.8gをHPLCで分析したところ、4’-ブロモ-3’-
チルアセトフェノンの相対面積100分率は99.1
%であった。(収率84%)
工程3:4-アセチル-2-メチル安息香酸の合成
耐圧性の反応容器に4’-ブロモ-3’-メチル
セトフェノン63.9g(300mmol)、トルエン256g、水32
g、炭酸カリウム45.5g(330mmol)、テトラ(n-ブチル
)アンモニウムブロミド9.66g(30mmol)、活性炭担
5%パラジウム1.45g(含水率55.95重量%)および1,3-
ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.372g(0.9
0mmol)を加え、一酸化炭素にて0.8MPaに加圧し、
120℃にて7時間反応させた。室温まで冷却後
反応容器内を窒素置換し、大気圧まで減圧
、水224gを加え30分間攪拌した。触媒をセラ
トろ過し、有機層を分離した。水層に35%塩
43.8g(420mmol)を加えて得られたスラリーをろ過
した後、減圧下乾燥し4-アセチル-2-メチル安
香酸48.1gを白色結晶として得た。(収率90%)
原料合成例2-2
4-アセチル-2-メチル安息香酸の合
(その2)
4-ブロモ-2-メチル安息香酸21.5g(100mmol)とn-ブ
ノール64.5gの懸濁溶液に炭酸カリウム16.6g(12
0mmol)、n-ブチルビニルエーテル30.1g(300mmol)、
酸パラジウム44.9mg(0.2mmol)及び1,3-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)プロパン0.247g(0.6mmol)を加え
反応容器内を脱気、窒素置換した後、5時間
流させた。80℃まで冷却後、減圧下、n-ブタ
ノール及びn-ブチルビニルエーテルを留去し
トルエン172g及び水108gを加えた後、濃塩酸15
.6g(150mmol)を加え中和し、水層を分離して得ら
れたトルエン溶液をHPLCを用いた定量分析法
分析したところ、4-アセチル-2-メチル安息香
酸の含有量は16.9g(収率95%)であった。
原料合成例3
4-アセチル-2-メチル安息香酸アミ
の合成
工程1:4-アセチル-2-メチル安息香酸クロリド
合成
4-アセチル-2-メチル安息香酸5.0gにジクロロ
タン28ml、塩化オキサリル4ml、N,N-ジメチル
ルムアミド1滴を加え、室温で3時間撹拌した
。減圧下溶媒を留去し、粗4-アセチル-2-メチ
安息香酸クロリド5.6gを得た。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ8.26 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.82-7.91 (m
, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
工程2:4-アセチル-2-メチル安息香酸アミドの
成
濃アンモニア水2gにジクロロメタン21mlを加
、氷冷した。これに、粗4-アセチル-2-メチ
安息香酸クロリド1.39gのジクロロメタン3ml溶
液をゆっくりと添加し、氷冷のまま2時間撹
した。反応液にテトラヒドロフラン24mlを加
、室温にてさらに2時間撹拌した。ついで、
減圧下溶媒の大部分を留去し、スラリーとな
っている反応液を濾過して、固体を水および
トルエンで洗浄した。固体を減圧下乾燥して
4-アセチル-2-メチル安息香酸アミド1.03gを得
。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ7.76-7.84 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.9Hz
, 1H), 5.87 (br s. 1H), 5.81 (br s, 1H), 2.56 (s,
3H), 2.55 (s, 3H)。
融点 152-154℃
〔実施例1-1〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,
5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒ
ロキシブタン-1-オンの合成
〔実施例1-1-1〕
国際公開第96/19477号パンフレットの方法に
じて合成できる4-ブロモ-3-メチルアセトフェ
ノン2.13g、3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオ
アセトフェノン2.43g、n-ヘプタン4.86g、トリ
チルアミン0.20gを仕込み、60℃にて14時間撹
した。反応液中に生じた固体を減圧下濾取
、固体をn-ヘプタン1mlで洗浄した。減圧下乾
燥し、白色固体として1-(4-ブロモ-3-メチルフ
ニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフ
オロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン4.15gを得た。
〔実施例1-1-2〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン6.39g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
7.29g、n-ヘプタン19.2g、トリブチルアミン5.56
gを仕込み、60℃にて9時間撹拌した。反応液
に生じた固体を減圧下濾取し、固体をn-ヘプ
タン6.4gで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固
として1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジ
クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロ
シブタン-1-オン10.9gを得た。
〔実施例1-1-3〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン0.26g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
0.30g、クロロベンゼン0.75g、トリブチルアミ
ン0.22gを仕込み、室温にて96時間撹拌した。
応液中に生じた固体を減圧下濾取した。減
下乾燥し、白色固体として1-(4-ブロモ-3-メチ
ルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
フルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン0.43gを
た。
〔実施例1-1-4〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン5.33g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
6.08g、トルエン6.08g、トリブチルアミン1.39g
仕込み、60℃にて13時間撹拌した。反応液中
に生じた固体を減圧下濾取した。減圧下乾燥
し、白色固体として1-(4-ブロモ-3-メチルフェ
ル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフル
ロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン10.16gを得た。
〔実施例1-1-5〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン1.07g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
1.22g、トリブチルアミン5.0gを仕込み、室温
て21時間撹拌した。反応液中に生じた固体
減圧下濾取し、固体をn-ヘプタン1.5mlで洗浄
た。減圧下乾燥し、白色固体として1-(4-ブ
モ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニ
)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オ
ン2.01gを得た。
〔実施例1-1-6〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン1.07g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
1.22g、蒸留水3.66g、炭酸カリウム0.14g、ラウ
ン酸ナトリウム33mgを仕込み、70℃にて12時
撹拌した。反応液中に生じた固体を減圧下
取し、固体を蒸留水2mlで洗浄した。減圧下
燥し、白色固体として1-(4-ブロモ-3-メチルフ
ェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフ
オロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン2.10gを得た
〔実施例1-1-7〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン1.28g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
1.46g、蒸留水4.38g、炭酸カリウム0.17g、デカ
酸ナトリウム35mgを仕込み、80℃にて6時間撹
拌した。スラリーとなっている反応液にトル
エン8.22g、濃塩酸0.4mlを加えた。有機層を少
採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体
ロマトグラフィーにて分析した。1-(4-ブロモ
-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4
,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン
面積百分率は96.1%であった(UV検出器にて220nm
の波長で検出した。トルエンのピークは除外
して計算した。)。
〔実施例1-1-8〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン1.07g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
1.2g、蒸留水3.66g、炭酸カリウム0.14g、ラウ
ン酸ナトリウム33mgを仕込み、70℃にて14時間
撹拌した。スラリーとなっている反応液を減
圧下濾過し、固体を蒸留水で洗浄した。減圧
下乾燥し、白色固体として1-(4-ブロモ-3-メチ
フェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
フルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン2.10gを得
た。
〔実施例1-1-9〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン0.44g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
0.50g、蒸留水5.0g、炭酸カリウム0.14g、ドデ
ンスルホン酸ナトリウム27mgを仕込み、80℃
て6時間撹拌した。スラリーとなっている反
液を少量採り、アセトニトリルで希釈し、
速液体クロマトグラフィーにて分析した。1
-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロ
ェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタ
ン-1-オンの面積百分率は94.5%であった(UV検出
にて220nmの波長で検出した。)。
〔実施例1-1-10〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン0.64g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
0.73g、蒸留水2.19g、炭酸カリウム83mg、ドデ
ルベンゼンスルホン酸ナトリウム11mgを仕込
、80℃にて5時間撹拌した。スラリーとなっ
いる反応液にトルエン4.11g、濃塩酸0.3mlを加
えた。有機層を少量採り、アセトニトリルで
希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
析した。1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-
クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒド
キシブタン-1-オンの面積百分率は95.7%であっ
た(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トル
ンのピークは除外して計算した。)。
〔実施例1-1-11〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン4.26g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
4.86g、蒸留水20.0g、炭酸カリウム1.38g、ドデ
ル硫酸ナトリウム0.29gを仕込み、80℃にて5
間撹拌した。スラリーとなっている反応液
トルエン20.0g、濃塩酸0.4mlを加えた。さらに
80℃で2時間撹拌し、分液した。有機層を少
採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体
ロマトグラフィーにて分析した。1-(4-ブロ
-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-
4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン
の面積百分率は94.2%であった(UV検出器にて220n
mの波長で検出した。トルエンのピークは除
して計算した。)。
〔実施例1-1-12〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン1.07g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
1.22g、蒸留水7.32g、炭酸カリウム0.35g、メタ
ール0.72gを仕込み、70℃にて8時間撹拌した
スラリーとなっている反応液にトルエン9.16g
、濃塩酸0.5mlを加えた。有機層を少量採り、
セトニトリルで希釈し、高速液体クロマト
ラフィーにて分析した。1-(4-ブロモ-3-メチ
フェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリ
フルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オンの面積百
分率は91.7%であった(UV検出器にて220nmの波長
検出した。トルエンのピークは除外して計
した。)。
〔実施例1-1-13〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン0.64g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
0.73g、蒸留水4.38g、炭酸カリウム0.21g、N,N’-
ジメチルホルムアミド0.44gを仕込み、70℃に
7時間撹拌した。スラリーとなっている反応
にトルエン4.11g、濃塩酸0.6mlを加えた。有機
層を少量採り、アセトニトリルで希釈し、高
速液体クロマトグラフィーにて分析した。1-(
4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフ
ニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタ
-1-オンの面積百分率は95.0%であった(UV検出器
にて220nmの波長で検出した。トルエンおよびN
,N’-ジメチルホルムアミドのピークは除外し
て計算した。)。
〔実施例1-2〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチ
安息香酸およびその塩の合成
〔実施例1-2-1〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸0.53g、3’,5’-
クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン0.73
g、蒸留水3.65g、炭酸カリウム0.48g、ラウリン
ナトリウム33mgを仕込み、60℃にて9時間撹拌
した。スラリーとなっている反応液に濃塩酸
0.8mlを加え、固体を酢酸エチル10mlにて抽出し
た。有機層を減圧下濃縮し、黄色固形物1.27g
得た。これをn-ヘプタン5ml、酢酸エチル0.5ml
の混合液で洗浄し、肌色固体として4-(3-(3,5-
クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロ
キシブタノイル)-2-メチル安息香酸1.17gを得た
。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ8.17 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.79-7.87 (m
, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.8Hz, 1H),
5.61 (br s, 1H), 3.89 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.72
(d, J = 17.4Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)。
融点 171-172℃
〔実施例1-2-2〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸4.46g、3’,5’-
クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン6.08
g、トルエン18.2g、トリエチルアミン3.79gを仕
み、60℃にて13時間撹拌した。スラリーとな
っている反応液にトルエン12.2gを追加し、室
まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、固
を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥
、白色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル
)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)
-2-メチル安息香酸 トリエチルアミン塩11.3g
得た。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ7.67-7.76 (m, 3H), 7.49 (d, J = 1.8Hz
, 2H), 7.33 (t, J = 1.8Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H),
3.85 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.63 (d, J = 17.4Hz, 1
H), 3.12 (q, J = 7.1Hz, 6H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (
t, J = 7.1Hz, 9H)。
融点 114-115℃
〔実施例1-2-3〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸0.54g、3’,5’-
クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン0.74
g、トルエン1.48g、ジエチルアミン0.34gを仕込
、60℃にて13時間撹拌した。スラリーとなっ
ている反応液にトルエンを1.48g追加し、室温
で冷却した。反応液を減圧下濾過し、固体
少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し
白色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4
,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-
メチル安息香酸 ジエチルアミン塩1.42gを得
。
融点 112-113℃
〔実施例1-2-4〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸0.54g、3’,5’-
クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン0.74
g、トルエン1.48g、ジ-n-プロピルアミン0.46gを
込み、60℃にて6時間撹拌した。スラリーと
っている反応液にトルエン1.48gを追加し、
温まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、
体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾
し、白色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニ
)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタノイ
)-2-メチル安息香酸 ジ-n-プロピルアミン塩1.
48gを得た。
融点 133-135℃
〔実施例1-2-5〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸0.54g、3’,5’-
クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン0.74
g、トルエン1.48g、ジ-i-プロピルアミン0.46gを
込み、60℃にて6時間撹拌した。スラリーと
っている反応液にトルエン1.48gを追加し、
温まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、
体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾
し、白色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニ
)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタノイ
)-2-メチル安息香酸 ジ-i-プロピルアミン塩1.
39gを得た。
融点 135-137℃
〔実施例1-2-6〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸0.54g、3’,5’-
クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン0.74
g、トルエン1.48g、ピロリジン0.46gを仕込み、6
0℃にて6時間撹拌した。スラリーとなってい
反応液にトルエン1.48gを追加し、室温まで
却した。反応液を減圧下濾過し、固体を少
のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、白
固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-
リフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチ
安息香酸 ピロリジン塩1.32gを得た。
融点 156-158℃
〔実施例1-2-7〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸3.0g、3’,5’-ジ
クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン4.5g
酢酸エチル15.0g、ジエチルアミン1.85gを仕込
み、50℃にて4時間撹拌した。スラリーとなっ
ている反応液にトルエンを9.0g追加し、室温
で冷却し、さらに0℃まで冷却して、0℃で30
攪拌した。反応液を減圧下濾過し、固体を
量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、
色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,
4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メ
チル安息香酸 ジエチルアミン塩7.63gを得た
〔実施例1-3〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチ
安息香酸アミドの合成
〔実施例1-3-1〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸アミド0.35g、3
,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェ
ン0.49g、トルエン1.72g、トリ-n-ブチルアミン
0.19gを仕込み、60℃にて25時間撹拌した。室温
まで放冷し、スラリーとなっている反応液を
減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄
した。減圧下乾燥し、淡黄色固体として4-(3-(
3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒ
ドロキシブタノイル)-2-メチル安息香酸アミ
0.65gを得た。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ7.74-7.81 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6Hz
, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.8Hz, 1H),
5.93 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1
H), 3.84 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.68 (d, J = 17.6Hz
, 1H), 2.57 (s, 3H) 。
融点 152-154℃
〔実施例1-3-2〕
4-アセチル-2-メチル安息香酸アミド0.35g、3
,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェ
ン0.49g、蒸留水2.96g、炭酸カリウム83mg、ラ
リン酸ナトリウム13mgを仕込み、70℃にて5.5
間撹拌した。室温まで放冷し、スラリーと
っている反応液を減圧下濾過し、固体を少
の蒸留水で洗浄した。減圧下乾燥し、肌色
体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
フルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル
息香酸アミド0.71gを得た。
〔実施例1-4〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチ
-N-(ピリジン-2-イルメチル)安息香酸アミドの
合成
4-アセチル-2-メチル-N-(ピリジン-2-イルメチ
)安息香酸アミド1.52g、3’,5’-ジクロロ-2,2,2
-トリフルオロアセトフェノン1.51g、トルエン
1.51g、トリ-n-ブチルアミン0.52gを仕込み、60℃
にて10時間撹拌した。室温まで放冷し、スラ
ーとなっている反応液にトルエン1mlを追加
、スラリーを減圧下濾過して、固体を少量
トルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、肌色
体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
フルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル
-N-(ピリジン-2-イルメチル)安息香酸アミド2.16
gを得た。
〔実施例1-5〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチ
安息香酸 エチルの合成
4-アセチル-2-メチル安息香酸 エチル0.63g、3
’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフ
ノン0.73g、n-ヘプタン0.73g、トリエチルアミ
0.30gを仕込み、60℃にて4時間撹拌した。室温
まで放冷し、さらに室温にて一晩撹拌した。
スラリーとなっている反応液にn-ヘプタン0.53
gを加え、減圧下濾過した。固体を少量のn-ヘ
プタンで洗浄し、減圧下乾燥した。淡黄色固
体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリ
フルオロ-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル
息香酸 エチル0.97gを得た。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ7.98 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.75-7.80 (m
, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, J = 1.8Hz, 1H),
5.64 (br s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1Hz. 2H), 3.86
(d, J = 17.6Hz, 1H), 3.69 (d, J = 17.6Hz, 1H), 2.
64 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 。
融点 72-74℃
〔実施例1-6〕
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オンの合成
3’,5’-ビス(トリフルオロメチル)-2,2,2-トリ
フルオロアセトフェノン6.62gのヘプタン6ml溶
に3’-クロロ-4’-メチルアセトフェノン3.01g
及びトリブチルアミン0.99gを加え、60℃で2時
攪拌した。目的物の結晶を少量、反応混合
に加え、1時間後に結晶が析出したのを確認
し、反応混合物を室温まで冷却した。析出し
た結晶をろ集し、ヘキサン2mlで洗浄し、目的
物7.55g(白色結晶)を得た。
融点:81.0~84.0℃
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ8.06 (s, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.72 (dd,
J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.90 (s,
1H), 3.85 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.74 (d, J=17.4Hz, 1H
), 2.47 (s, 3H).
〔実施例1-7〕
1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)
ェニル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフ
ルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オンの合成
1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]
タノン 2.00g (10.7mmol)、3’,5’-ジクロロ-2,2,2
-トリフルオロアセトフェノン 2.60g (10.7mmol)
トルエン 5.20g、トリブチルアミン 0.59g (3.
2mmol)を仕込み、80℃にて9時間攪拌した。室温
にて一晩放置した後、析出してきた固体を減
圧下濾過し、白色固体として1-[4-(1H-1,2,4-トリ
アゾール-1-イル)フェニル]-3-(3,5-ジクロロフ
ニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン
-1-オン 3.79g(収率 82.4%)を得た。
融点165~166℃
〔実施例1-8〕
1-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェ
ル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
ロ-3-ヒドロキシブタン-1-オンの合成
1-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]エタ
ン 0.50g (2.69mmol)、3’,5’-ジクロロ-2,2,2-ト
フルオロアセトフェノン 0.65g (2.69mmol)、ト
エン 1.31g、トリブチルアミン 0.15g (0.81mmol
)を仕込み、60℃にて8時間攪拌した。室温に
一晩放置した後、固体を減圧下濾過し、白
固体として1-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェ
ル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフル
ロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン 0.94g(収率 85.7
%)を得た。
融点161~162℃
〔実施例1-9〕
3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリ
フルオロ-3-ヒドロキシ-1-[4-(メチルチオ)フェ
ル]ブタン-1-オンの合成
1-[4-(メチルチオ)フェニル]エタノン0.50g(3.01m
mol)、3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセ
トフェノン0.73g(3.01mmol)、トルエン1.46g、トリ
チルアミン0.17g(0.90mmol)を仕込み、60℃にて15
時間攪拌した。室温にて一晩放置した後、酢
酸エチル30ml、水10mlを加えて分液操作を行い
酢酸エチル層は希塩酸水溶液で洗浄した。
圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ
トグラフィにより精製し、3-(3,5-ジクロロフ
ェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1-[4-(
メチルチオ)フェニル]ブタン-1-オン0.56g(収率
45.2%)を得た。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.84 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.50 (bs, 2H),
7.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.95
(s, 1H), 3.80 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.61 (d, J=17.4Hz,
1H), 2.54 (s, 3H)
〔実施例1-10〕
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-(3,5-
クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒド
キシブタン-1-オンの合成
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノン1.00g (4.
99mmol)、3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロア
セトフェノン1.21g(4.99mmol)、トルエン2.42g、ト
ブチルアミン0.28g(1.50mmol)を仕込み、60℃に
13時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を減
圧下濾過し、白色固体として1-(6-ブロモピリ
ン-3-イル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
フルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン0.85g(収
38.4%)を得た。
融点102~104℃
〔実施例1-11〕
1-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)
リジン-3-イル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-
トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オンの合
成
1-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-
イル]エタノン1.10g(5.84mmol)、3’,5’-ジクロロ-
2,2,2-トリフルオロアセトフェノン1.42g(5.84mmol)
、トルエン2.84g、トリブチルアミン0.32g(1.75mmo
l)を仕込み、60℃にて7時間攪拌した。室温で
晩放置後、固体を減圧下濾過し、白色固体
して1-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジ
ン-3-イル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリ
ルオロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン1.84g(収率
73.1%)を得た。
融点135~136℃
〔実施例1-12〕
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル]-2-(1H-1,2,
4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリルの合成
5-アセチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベ
ンゾニトリル1.00g(4.71mmol)、3’,5’-ジクロロ-2
,2,2-トリフルオロアセトフェノン1.15g(4.71mmol)
トルエン2.30g、トリブチルアミン0.26g(1.41mmol
)を仕込み、60℃にて24時間攪拌した。室温ま
冷却し、トルエン20ml、35%の塩酸0.15g(1.41mmol)
と水10mlで調製した水溶液を加えて分液操作
行い、トルエン層は水10mlで洗浄した。減圧
溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト
ラフィにより精製し、5-[3-(3,5-ジクロロフェ
ニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタノ
ル]-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニ
リル1.20g(収率 56.0%)を得た。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ9.00 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.1Hz, 1H),
8.29 (dd, J=9.0Hz, 2.1Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (
d, J=9.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.38 (d, J=
1.5Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.80 (dd, J=27.3Hz, 17.4Hz
, 2H)
〔実施例1-13〕
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-3-ヒドロキシブタノイル]-2-フル
ロベンゾニトリルの合成
2-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル1.01g(6.
19mmol)、3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロア
セトフェノン1.50g (6.19mmol)、トルエン3.00g、
リブチルアミン0.34g(1.86mmol)を仕込み、60℃に
て16時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を
圧下濾過し、白色固体として5-[3-(3,5-ジクロ
ロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ
タノイル]-2-フルオロベンゾニトリル2.06g(収
率 82.0%)を得た。
融点146~147℃
〔実施例2-1〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,
5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブ
ン-1-オンの合成
〔実施例2-1-1〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブ
タン-1-オン1.37g、トルエン2.74g、塩化チオニ
0.89gを仕込み、80℃に加熱した。ピリジン0.48
gをゆっくりと滴下し、80℃にて90分撹拌した
室温まで冷却し、氷水を加えて分液した。
機層を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し
減圧下溶媒を留去した。黄色固体として1-(4
-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフ
ニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン1.31g
得た。
〔実施例2-1-2〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブ
タン-1-オン6.84g、トルエン13.7g、塩化チオニ
4.46gを仕込み、70℃に加熱した。2-メチル-5-
チルピリジン3.64gをゆっくりと滴下し、70℃
70分撹拌した。室温まで冷却し、水6.84gを加
えて分液した。有機層を希水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。黄
色固体として1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-
(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-
テン-1-オン6.60gを得た。
〔実施例2-1-3〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブ
タン-1-オン0.91g、トルエン1.82g、塩化チオニ
0.36gを仕込み、30℃に加温した。n-トリブチ
アミン0.56gをゆっくりと滴下した。70℃へ昇
し、7時間撹拌した。室温まで冷却し、氷水
を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、減
圧下溶媒を留去した。黄色固体として1-(4-ブ
モ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニ
)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン0.86gを得
た。
〔実施例2-1-4〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブ
タン-1-オン2.28g、トルエン4g、無水酢酸1.02gを
仕込み、70℃に加熱した。4-ジメチルアミノ
リジン61mgのトルエン0.56g溶液、ついでピリ
ン0.59gをゆっくりと滴下し、80℃に昇温して1
9時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え
分液して、減圧下溶媒を留去した。黄色固
として1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジ
クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-
1-オン2.20gを得た。
〔実施例2-1-5〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブ
タン-1-オン0.91g、トルエン1.82g、無水酢酸0.41g
、4-ジメチルアミノピリジン24mg、トリエチル
アミン0.14gを仕込み、室温で20時間撹拌した
水1ml、濃塩酸0.3mlを加えて分液した。有機層
を飽和重曹水で洗浄し、減圧下溶媒を留去し
た。黄色固体として1-(4-ブロモ-3-メチルフェ
ル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテン-1-オン0.89gを得た。
〔実施例2-2〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル安息香酸
合成
〔実施例2-2-1〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル安息香酸
トリエチルアミン塩1.04g、トルエン1.7g、4-
メチルアミノピリジン24mgを仕込み、60℃に
熱した。ついで無水酢酸0.41gを加え、60℃で9
時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、ト
ルエン3.4g、水2.5g、濃塩酸0.3mlを加えて分液
た。有機層を水洗し、減圧下溶媒を留去し
。黄色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)
-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル安
香酸0.80gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体の比がおよそ8.6対1の混合物
であった。以下に、主生成異性体の 1
H-NMRを示す。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ8.11 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.67-7.73 (m
, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.33 (t, J = 1.8Hz, 1H),
7.16 (br d, J = 1.8Hz, 2H), 2.68 (s, 3H) 。
融点 128-131℃
〔実施例2-2-2〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル安息香酸
3.0g、トルエン7.5g、4-ジメチルアミノピリジ
87mgを仕込み、80℃に加熱した。ついで無水
酸1.16gを滴下し、さらにトリエチルアミン0.8
6gを滴下した。滴下終了後、80℃で4時間撹拌
た。反応液にトルエン7.5gを追加し、室温ま
で放冷した。反応液に水酸化ナトリウム0.77g
水8.1g溶液を滴下して分液した。有機層を高
速液体クロマトグラフィー(波長254nm)にて分
したところ、4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4
-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル安息香
に由来する2種の幾何異性体が生成しており
、それぞれの面積値は82.8%および16.9%であっ
。
〔実施例2-3〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル安息香酸
ミドの合成
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル安息香酸
アミド0.48g、トルエン1.5g、無水酢酸0.23g、4-
メチルアミノピリジン27mg、トリエチルアミ
0.23gを仕込み、30℃で2.5時間撹拌した。反応
液に氷水2ml、濃塩酸2滴を加え、析出した固
を濾取した。固体を少量のトルエンおよび
留水で洗浄し、減圧下乾燥した。肌色固体
して4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフ
オロ-2-ブテノイル)-2-メチル安息香酸アミド0
.32gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで単一の幾何異性体のみであった。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ7.63-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.7Hz
, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 1.8Hz, 1H),
7.15 (br d, J = 1.8Hz, 2H), 5.84 (br s, 1H), 5.
74 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H) 。
融点 113-115℃
〔実施例2-4〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル安息香酸
エチルの合成
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル安息香酸
エチル0.96g、トルエン2.0g、無水酢酸0.43g、4-
ジメチルアミノピリジン26mg、トリエチルア
ン0.43gを仕込み、30℃で3時間撹拌した。反応
液に氷水2ml、濃塩酸2滴、トルエン5mlを加え
分液した。有機層を水洗し、減圧下溶媒を
去して赤色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェ
ル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチ
安息香酸 エチル0.94gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が15対1の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 400MHz) δ7.93 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.63-7.69 (m
, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, J = 1.8Hz, 1H),
7.13-7.16 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.62
(s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1Hz, 3H) 。
融点 36-38℃
〔実施例2-5〕
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル-N-(ピリジ
-2-イルメチル)安息香酸アミドの合成
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタノイル)-2-メチル-N-(ピリ
ン-2-イルメチル)安息香酸アミド0.78g、トル
ン4.3g、無水酢酸0.58g、4-ジメチルアミノピリ
ジン20mg、トリ-n-ブチルアミン0.40gを仕込み、
30℃で2.5時間撹拌した。反応液に氷水2mlを加
、反応液を減圧下濃縮した。残分を少量の
リカゲルを詰めたカラムに通し、シリカゲ
を少量のn-ヘキサン:酢酸エチルの1:1混合液
洗浄した。有機層を合わせ、減圧下溶媒を
去し、黄色固体として4-(3-(3,5-ジクロロフェ
ニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチ
ル-N-(ピリジン-2-イルメチル)安息香酸アミド0
.64gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が40対1の混合物であった。
〔実施例2-6〕
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテン-1-オンの合成
〔実施例2-6-1〕
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1-
(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテン-1-オン
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1-
(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタン-1-オン1.15g、トルエン2.
3g、無水酢酸0.49g、4-ジメチルアミノピリジン
29mg、ピリジン0.38gを仕込み、70℃で9時間撹拌
した。室温まで冷却し、トルエン5ml、氷水、
濃塩酸0.6mlを加えて分液した。有機層を水で
浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残
を少量のシリカゲルを用いて大まかに精製
、黄色液体として3-[3,5-ビス(トリフルオロ
チル)フェニル]-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル
)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン1.09gを得
。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体の比がおよそ10対1の混合物
あった。以下に、主生成異性体の 1
H-NMRを示す。
1
H-NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.1Hz, 1H
), 7.73 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.1, 2.1Hz, 1H), 7
.50 (q, J = 1.2Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1Hz, 1H),
2.44 (s, 3H) 。
〔実施例2-6-2〕
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテン-1-オン
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1-
(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタン-1-オン0.96g、トルエン1.
92g、塩化チオニル0.48g、ピリジン0.32gを仕込
、70℃にて6時間撹拌した。室温まで冷却し
トルエン10ml、氷水を加えて分液した。有機
を水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得
れた残分を少量のシリカゲルを用いて大ま
に精製し、黄色液体として3-[3,5-ビス(トリ
ルオロメチル)フェニル]-1-(3-クロロ-4-メチル
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン0
.92gを得た。
〔実施例2-7〕
1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)
ェニル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフ
ルオロ-2-ブテン-1-オンの合成
1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-3
-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-
ドロキシブタン-1-オン 2.00g(4.65mmol)にトル
ン6.00gを加えた後、80℃にて塩化チオニル 1.
11g(9.30mmol)、ピリジン0.74g (9.30mmol)を加え、3
間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ク
ロホルム 50ml、水 20mlを加えて分液した。
機層を水酸化ナトリウム0.37gを水 2.0gで溶解
させた水溶液で洗浄後、次いで水洗した。減
圧下溶媒を留去し、1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール
-1-イル)フェニル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4
,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン 1.58g(収率 82
.4%)を得た。なお、本合成例で得た目的化合
は、 1
H-NMRで幾何異性体が4対1の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ8.67 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.96 (dd,
J=6.9Hz, 2.1Hz, 2H), 7.82 (dd, J=6.9Hz, 2.1Hz, 2H),
7.40 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.17
(d, J=1.5Hz, 2H)
〔実施例2-8〕
1-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェ
ル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
ロ-2-ブテン-1-オンの合成
1-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-3-(3,5-
ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒド
キシブタン-1-オン 0.90g (2.09mmol)にトルエン
2.69gを加えた後、80℃にて塩化チオニル0.50g (
4.19mmol)、ピリジン0.33g(4.19mmol)を加え、1時間
拌した。反応液を室温まで冷却し、クロロ
ルム 35ml、水 20mlを加えて分液した。有機
を水酸化ナトリウム0.37gを水2.0gで溶解させ
水溶液で洗浄後、35%の塩酸0.44g(4.19mmol)と水20
mlで調製した水溶液で洗浄し、次いで水洗し
。減圧下溶媒を留去し、1-[4-(1H-イミダゾー
-1-イル)フェニル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4
,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン 0.70g(収率
81.7%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が6対1の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.95 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (d,
J=1.5Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J=1.8Hz, 2H)
〔実施例2-9〕
3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリ
フルオロ-1-[4-(メチルチオ)フェニル]2-ブテン-
1-オンの合成
3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-
3-ヒドロキシ-1-[4-(メチルチオ)フェニル]ブタ
-1-オン0.48g(1.17mmol)にトルエン1.44gを加えた
、80℃にて塩化チオニル0.28g(2.34mmol)、ピリジ
ン0.19g(2.34mmol)を加え、3時間攪拌した。高速
体クロマトグラフィで反応追跡を行ったと
ろ、原料が消失しなかったため、塩化チオ
ル0.14g (1.17mmol),ピリジン0.09g(1.17mmol)を加え
1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、
酸エチル20ml、水10mlを加えて分液した。酢
エチル層は水酸化ナトリウム0.14gを水10mlで
解させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧
溶媒を留去し、3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4
-トリフルオロ-1-[4-(メチルチオ)フェニル]2-ブ
テン-1-オン0.37g(収率 81.8%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が5対1の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.73 (dd, J=6.9Hz, 1.8Hz, 2H), 7.37 (m
, 1H)7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J=6.9Hz, 1.8Hz, 2H), 7
.16 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.52 (s, 3H)
〔実施例2-10〕
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-(3,5-
クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテ
-1-オンの合成
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-(3,5-ジクロロ
ェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタ
ン-1-オン0.81g(1.82mmol)にトルエン2.42gを加えた
、80℃にて塩化チオニル0.44g(3.64mmol)、ピリ
ン0.29g(3.64mmol)を加え、3時間攪拌した。反応
を室温まで冷却し、酢酸エチル15ml、水10ml
加えて分液した。酢酸エチル層は水酸化ナ
リウム0.15gを水10mlで溶解させた水溶液で洗
後、水洗した。減圧下溶媒を留去し、1-(6-ブ
ロモピリジン-3-イル)-3-(3,5-ジクロロフェニル
)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン0.63g(収率
81.4%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が4対1の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ8.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.1
Hz, 2.4Hz, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.37 (d, J=2.4Hz, 1H
), 7.32 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.8Hz, 2H)
〔実施例2-11〕
1-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)
リジン-3-イル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-
トリフルオロ-2-ブテン-1-オンの合成
1-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-
イル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフル
ロ-3-ヒドロキシブタン-1-オン1.78g (4.12mmol)
トルエン5.34gを加えた後、80℃にて塩化チオ
ル0.98g(8.25mmol)、ピリジン0.65g(8.25mmol)を加え
3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、
酢酸エチル20ml、水10mlを加えて分液した。酢
エチル層は水酸化ナトリウム0.33gを水10mlで
解させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧
溶媒を留去し、1-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-
ル)ピリジン-3-イル]-3-(3,5-ジクロロフェニル
)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン1.69g(収率
99.4%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が13対2の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ9.22 (s, 1H), 8.88 (d, J=2.4Hz, 1H),
8.29 (dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (
d, J=8.7Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 2H)
〔実施例2-12〕
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル]-2-(1H-1,2,4-トリアゾ
ル-1-イル)ベンゾニトリルの合成
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタノイル]-2-(1H-1,2,4-トリア
ール-1-イル)ベンゾニトリル1.00g(2.19mmol)にト
エン3.00gを加えた後、80℃にて塩化チオニル
0.52g(4.39mmol)、ピリジン0.35g(4.39mmol)を加え、2
間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢
エチル20ml、水10mlを加えて分液した。酢酸エ
チル層は水酸化ナトリウム0.18gを水10mlで溶解
させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧下溶
媒を留去し、5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-
トリフルオロ-2-ブテノイル]-2-(1H-1,2,4-トリア
ール-1-イル)ベンゾニトリル0.92g(収率 96.4%)
得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が6対1の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ8.97 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.1Hz, 1H),
8.23 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.4Hz, 2.1Hz, 1H), 8.00 (
d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 2H)
〔実施例2-13〕
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル]-2-フルオロベンゾ
トリルの合成
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-3-ヒドロキシブタノイル]-2-フルオロベンゾ
ニトリル1.95g(4.81mmol)にトルエン5.85gを加えた
、80℃にて塩化チオニル1.14g(9.62mmol)、ピリ
ン0.76g(9.62mmol)を加え、2時間攪拌した。反応
を室温まで冷却し、トルエン20ml、水10mlを
えて分液した。トルエン層は水酸化ナトリ
ム0.39gを水10mlで溶解させた水溶液で洗浄後
水洗した。減圧下溶媒を留去し、5-[3-(3,5-ジ
ロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノ
ル]-2-フルオロベンゾニトリル1.59g(収率 85.2%
)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、 1
H-NMRで幾何異性体が5対1の混合物であった。
下に、主生成幾何異性体の 1
H-NMRデータを示す。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ8.10 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m,
2H), 7.15 (m, 2H)
〔実施例3-1〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,
5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブ
ン-1-オンのワンポットでの合成
〔実施例3-1-1〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン1.07g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
1.22g、トルエン5ml、炭酸カリウム0.69gを仕込
み、21時間加熱還流した。室温まで冷却し、
水を加えて分液した。減圧下溶媒を留去し
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(溶離液はヘキサン:酢酸エチル=10:1の混合液
)で精製し、赤色固体として1-(4-ブロモ-3-メチ
ルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
フルオロ-2-ブテン-1-オン1.72gを得た。
〔実施例3-1-2〕
4-クロロ-3-メチルアセトフェノン3.0g、3’,5
-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
4.35g、1,2-ジクロロエタン30ml、炭酸カリウム2
.46g、トリエチルアミン0.18gを仕込み、16時間
熱還流した。室温まで冷却し、酢酸エチル2
00ml、氷水を加えて分液した。有機層を希塩
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
で乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残分
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
はヘキサン:酢酸エチル=9:1の混合液)で精製
、茶色液体として1-(4-クロロ-3-メチルフェ
ル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
ロ-2-ブテン-1-オン6.2gを得た。
〔実施例3-1-3〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン2.13g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
2.43g、トルエン2.43g、1,8‐ジアザビシクロ[5,
4,0]‐7‐ウンデセン0.15gを仕込み、10時間加熱
還流した。室温まで冷却し、トルエン20ml、
水、濃塩酸0.3mlを加えて分液した。減圧下溶
媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶離液はヘキサン:酢酸エチル=
10:1の混合液)で精製し、茶色固体として1-(4-
ロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェ
ル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン3.95gを
た。
〔実施例3-1-4〕
4-ブロモ-3-メチルアセトフェノン0.46g、3’,5
’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
0.49g、トルエン1.85g、n-トリブチルアミン1.85
g、4-ジメチルアミノピリジン24mgを仕込み、30
℃で10時間撹拌した。ついで無水安息香酸0.68
gを加え、室温で36時間撹拌した。無水安息香
酸0.11gを追加し、さらに16時間撹拌した。氷
2.7g、水酸化ナトリウム0.3gを加えて分液し、
水層からトルエン3mlを用いて2回抽出した。
機層を合わせて水洗し、減圧下溶媒を留去
た。黄色固体として1-(4-ブロモ-3-メチルフェ
ニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテン-1-オン0.91gを得た。
〔実施例3-2〕
1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-3-(3,
5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブ
ン-1-オンのワンポットでの合成
4-クロロ-3-メチルアセトフェノン3.0g、3’,5
-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノ
4.35g、1,2-ジクロロエタン30ml、炭酸カリウム2
.46g、トリエチルアミン0.18gを仕込み、16時間
熱還流した。室温まで冷却し、酢酸エチル2
00ml、氷水を加えて分液した。有機層を希塩
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
で乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残分
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
はヘキサン:酢酸エチル=9:1の混合液)で精製
、茶色液体として1-(4-クロロ-3-メチルフェ
ル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
ロ-2-ブテン-1-オン6.2gを得た。
原料合成例4
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,
5-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4,4,4-トリ
ルオロブタン-1-オン。
工程1;3,5-ジクロロ安息香酸メチルの合成
3,5-ジクロロ安息香酸50gのメタノール120g溶
に濃硫酸10gを添加し、5時間加熱還流を行っ
。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減
下で留去した。得られた残留物を酢酸エチ
200gに溶解し、水洗浄(200g×2)、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、さら
に水洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去するこ
とにより、目的物48.6gを白色固体として得た
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.90 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.94 (s,
3H)。
工程2;3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロア
トフェノンの合成
3,5-ジクロロ安息香酸メチル25gおよびトリフ
ルオロメチルトリメチルシラン22.5gのジメト
シエタン300g溶液に、氷冷下でフッ化セシウ
ム0.37gを添加後、室温まで昇温し、4時間撹拌
した。原料消失確認後、反応液に水200gを投
し、酢酸エチル200gにて抽出した。有機層を
和食塩水次いで無水硫酸マグネシウムの順
脱水・乾燥した後、減圧下で溶媒を留去す
ことにより、1-(3,5-ジクロロフェニル)-2,2,2-
リフルオロ-1-トリメチルシリルオキシ-1-メ
キシエタン35.5gを黄色液体粗物として得た
得られた粗物をテトラヒドロフラン100mlに溶
解し、室温にてテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドの1Mテトラヒドロフラン100ml溶液9.
75mlを滴下し、同温度にて2時間撹拌した。反
完了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた
留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
溶媒を減圧留去した。得られた残留物を減
蒸留精製することにより、目的物24.2gを無
液体として得た。
沸点87℃(1.7kPa)
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.92-7.93 (m, 2H), 7.70-7.71 (m, 1H)。
工程3;1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジ
ロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4,4,4-トリフルオ
ロブタン-1-オンの合成
国際公開第96/19477号パンフレットの方法に
じて合成できる4-ブロモ-3-メチルアセトフェ
ノン7.0gのテトラヒドロフラン40ml溶液をドラ
アイス-アセトンで-60℃まで冷却し、リチウ
ム ビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラ
ヒドロフラン溶液32.8mlを30分かけて滴下した
滴下終了後、同温度にて1時間撹拌した後、
3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフ
ノン7.98gのテトラヒドロフラン15ml溶液を滴
後、反応液を徐々に室温まで昇温し、室温
て3時間撹拌した。反応終了後、反応液に2N
酸を加え、溶媒を減圧下で留去し、得られ
残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
媒を減圧下で留去した。得られた固体をジ
ソプロピルエーテルにて洗浄することによ
、目的物9.19gを白色固体として得た。
融点141~142℃
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ7.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4H
z, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.49 (brs, 2H)
, 7.34 (brs, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.81 (d, J=17.4Hz,
1H), 3.63 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
工程4
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロ
ェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
合成。
工程3で合成した1-(4-ブロモ-3-メチルフェニ
)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4,4,4
-トリフルオロブタン-1-オン0.3gのトルエン3g
液に、室温にて塩化チオニル0.391gおよびピ
ジン0.104gを添加し、80℃にて1時間撹拌した
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ト
エンおよび2N塩酸を加え分液した後、有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物
は幾何異性体の混合物を含んでいるが、この
残留物を酢酸エチル-ヘキサン(1:10)にて溶出
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
精製し、目的物0.244gを黄色固体として得た
原料合成例5
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル]安息香酸メチル。
4-アセチル安息香酸メチル2.0gのクロロホル
50ml溶液に、室温にて臭素1.98gを添加し、30
間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。
られた残留物をテトラヒドロフラン40mlに溶
し、そこにトリフェニルホスフィン2.94gを
加し、50℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧
で留去した。得られた残留物をクロロホル
50mlに溶解し、そこに合成例1の工程2で合成
た3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセ
フェノン2.72gおよびトリエチルアミン1.4gを
加し、室温にて4時間撹拌した。その後、反
溶液を水洗(50ml)し、有機層を無水硫酸ナト
ウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した
得られた残留物を酢酸エチル-ヘキサン(1:9)
て溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
ィーにて精製し、次いでヘキサンから結晶
させることにより、目的物1.0gを淡黄色固体
として得た。
なお、本合成例で単離した目的物は 1
H NMR測定より、幾何異性体比が19対1の混合物
であった。
融点65.5~67.5℃
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) 主成分のみ δ8.11 (d, J=8.4Hz, 2H),
7.87 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.15 (d,
J=1.8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。
原料合成例6
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル]安息香酸。
オートクレーブ中の原料合成例5に準じて合
成した1-(4-ブロモフェニル)-3-(3,5-ジクロロフ
ニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン1.95g
およびトリエチルアミン0.56gのターシャリー
チルアルコール10ml、ジオキサン10mlおよび
5ml溶液に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ
)フェロセン51mgおよび酢酸パラジウム(II)10mg
添加し、0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下110℃に
4時間攪拌した後、室温まで放冷し、さらに
酸パラジウム(II)10mgを添加し、0.5MPaの一酸
炭素雰囲気下110℃にて4時間攪拌した。その
、室温まで放冷、固形物を濾別した後、希
酸を添加し、酢酸エチルにて抽出後、有機
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エ
ル-ヘキサン(1:8)にて溶出するシリカゲルカ
ムクロマトグラフィーにて精製し、目的物1
.56gを樹脂状物質として得た。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ8.18 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.5H
z, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 2H)
原料合成例7
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-ト
リフルオロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸
オートクレーブ中の原料合成例5工程4に準
て合成した幾何異性体混合物(異性体比;8対1)
である1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジ
ロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1
-オン4.85gおよび酢酸ナトリウム1.36gの1,2-ジメ
トキシエタン20mlおよび水20ml溶液に、1,1’-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン0.25gお
び酢酸パラジウム(II)50mgを添加し、1.0MPaの一
酸化炭素雰囲気下110℃にて5.5時間攪拌した。
その後、室温まで放冷、固形物を濾別した後
、希塩酸を添加し、酢酸エチルにて抽出後、
有機層を飽和食塩水次いで無水硫酸マグネシ
ウムの順で脱水・乾燥、減圧下にて溶媒を留
去した。得られた残留物を酢酸エチル-ヘキ
ン(1:5)にて溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製、次いでヘキサンおよ
び少量の酢酸エチルの混合溶媒から結晶化さ
せ、目的物2.6gを白色固体として得た。
なお、本合成例で単離した目的物は 1
H NMR測定より、幾何異性体比が10対1の混合物
であった。
融点:123.0-126.5℃
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) 主成分のみ δ8.11 (d, J=8.7Hz, 1H),
7.65-7.70 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J=1.8
Hz, 2H), 2.69 (s, 3H)。
〔実施例4-1〕
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3,
5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,
5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
〔実施例4-1-1〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、ジメチ
ルスルホキシド1.0gを加え、20℃にて撹拌した
。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.16g(4.0mmo
l)、精製水0.5g、ヒドロキシルアミン硫酸塩0.1
64g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した
。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニ
リルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラ
ィーにて分析した。1時間後の高速液体クロ
トグラフィーにおける3-(4-ブロモ-3-メチル
ェニル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフル
ロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの
積百分率は95.6%であった(UV検出器にて220nmの
長で検出した。トルエンのピークは除外し
計算した。)。
〔実施例4-1-2〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、メタノ
ール1.0gを加え、20℃にて撹拌した。そこに、
別途、水酸化ナトリウム0.16g(4.0mmol)、精製水0
.5g、ヒドロキシルアミン硫酸塩0.164g(1.0mmol)を
混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニ
リルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラ
ィーにて分析した。6時間後の高速液体クロ
トグラフィーにおける3-(4-ブロモ-3-メチル
ェニル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフル
ロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの
積百分率は87.7%であった(UV検出器にて220nmの
長で検出した。トルエンのピークは除外し
計算した。)。
〔実施例4-1-3〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、15℃に
撹拌した。そこに、別途調製した10%水酸化
トリウムのメタノール溶液0.88g(NaOHは2.2mmol)
50%ヒドロキシルアミン水溶液0.132g(2.0mmol)を
下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニ
リルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラ
ィーにて分析した。1時間後の高速液体クロ
トグラフィーにおける3-(4-ブロモ-3-メチル
ェニル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフル
ロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの
積百分率は90.8%であった(UV検出器にて220nmの
長で検出した。トルエンのピークは除外し
計算した。)。
〔実施例4-1-4〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、15℃に
撹拌した。そこに、別途、28%ナトリウムメ
キシドのメタノール溶液0.3857g(NaOMeは2.0mmol)
メタノール0.5gを加えて希釈した溶液と50%ヒ
ドロキシルアミン水溶液0.132g(2.0mmol)を滴下し
た。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニ
リルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラ
ィーにて分析した。1時間後の高速液体クロ
トグラフィーにおける3-(4-ブロモ-3-メチル
ェニル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフル
ロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの
積百分率は92.3%であった(UV検出器にて220nmの
長で検出した。トルエンのピークは除外し
計算した。)。
〔実施例4-1-5〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、テトラ
ブチルアンモニウムブロミド0.0966g(0.3mmol)を
え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸
ナトリウム0.088g(2.2mmol)、精製水0.5g、50%ヒド
ロキシルアミン水溶液0.132g(2.0mmol)を混合して
調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニ
リルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラ
ィーにて分析した。3時間後の高速液体クロ
トグラフィーにおける3-(4-ブロモ-3-メチル
ェニル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフル
ロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの
積百分率は98.6%であった(UV検出器にて220nmの
長で検出した。トルエンのピークは除外し
計算した。)。また、4時間後の反応液を全
用いて、高速液体クロマトグラフィーにお
る内部標準法にて分析したところ3-(4-ブロモ
-3-メチルフェニル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5
-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサ
ゾールの収率は99.3%であった。(内部標準法:
らかじめ単離した目的物とピーク面積の基
となる標準物質の組成を変えた溶液を調製
、液体クロマトグラフィー分析による検出
度を測定し、目的物と標準物質との重量比
ピーク面積比から検量線を作成しておく。
いて、反応終了後の反応液の一定量又は全
に、標準物質を一定量正確に添加して、液
クロマトグラフィー分析を行い、得られた
的物のピークと標準物質のピークとの面積
から、検量線を用いて反応液中の目的物の
度を算出する方法をいう。なお、標準物質
してはp-Terphenylを用いた。)
〔実施例4-1-6〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
2.190g(5.0mmol)をトルエン10.95gに溶解させ、ジメ
チルスルホキシド4.38gを加え、15℃にて撹拌
た。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.80g(20
.0mmol)、精製水2.5g、ヒドロキシルアミン硫酸
0.82g(5.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下
た。
6時間後、反応液に、35%塩酸1.5mLと精製水8.76
gを混合した希塩酸水を加え、トルエン11mLを
えて分液した。有機層に精製水7gを加え、
液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
、トルエンを減圧留去した。2.264gの固体を
た。 1
H-NMRより3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3,5-
クロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-
ヒドロイソオキサゾールと同定され、収率
99%であった。
〔実施例4-1-7〕
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
2.1941g(5.0mmol)をトルエン10.95gに溶解させ、テ
ラブチルアンモニウムブロミド0.32g(1.0mmol)を
加え、氷冷下にて撹拌した。そこに、別途、
水酸化ナトリウム0.44g(11.0mmol)、精製水2.2g、50
%ヒドロキシルアミン水溶液0.672g(10.0mmol)を混
して調製した溶液を滴下した。7時間後、テ
トラブチルアンモニウムブロミド0.15g(0.5mmol)
追加し、その後、室温にて14時間撹拌した
合計22時間後、反応液に、35%塩酸2.5mLと精製
水7.5gを混合した希塩酸水を加え、トルエン4m
Lを加えて分液した。有機層に精製水4gを加え
、分液した。2つの水層を合わせて、トルエ
5mLで再抽出し、先の有機層と合わせて、無
硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧
去した。2.262gの固体を得た。 1
H-NMRより3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3,5-
クロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-
ヒドロイソオキサゾールと同定され、収率
99.8%であった。融点は108~110℃であった。
〔実施例4-2〕
3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-5-(3,
5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,
5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン
0.110g(0.28mmol)にトルエン0.55g,テトラブチルア
モニウムブロミド0.027g(0.085mmol)を加え、0℃
て撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリ
ム0.025g(0.61mmol)、精製水0.17g、50%ヒドロキシ
アミン水溶液0.037g(0.56mmol)を混合して調製し
溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。7.5時間後の高速液体クロマトグラフ
ーにおける3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-5-(
3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-
4,5-ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率
88.4%であった(UV検出器にて225nmの波長で検出
た。トルエンのピークは除外して計算した
)。反応温度を室温まで戻して15時間反応さ
、上記と同様の方法により高速液体クロマ
グラフィーで反応追跡を行い、原料の消失
確認した。反応溶液に8.8%の塩酸0.70g(1.68mmol)
およびトルエン5mLを加えて分液操作を行った
。トルエン層は精製水 1 mL で洗浄し、水層
はトルエン5mLで再抽出を行った。トルエン層
は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータ
リーエバポレーターで溶媒を留去させ、3-(4-
ロロ-3-メチルフェニル)-5-(3,5-ジクロロフェ
ル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソ
キサゾール0.108g(収率95%)を得た。融点は110~1
11℃であった。
〔実施例4-3〕
4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリ
ルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3
-イル]-2-メチル安息香酸の合成
〔実施例4-3-1〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸0.110g(0.27mm
ol)にトルエン0.55g, テトラブチルアンモニウ
ブロミド0.026g(0.082mmol)を加え、0℃にて撹拌
た。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.024g(
0.60mmol)、精製水0.17g、50%ヒドロキシルアミン
溶液0.036g(0.55mmol)を混合して調製した溶液を
滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。2.5時間後の高速液体クロマトグラフ
ーの分析により、原料の消失を確認した。
応溶液に8.8%の塩酸0.68g(1.64mmol)および 酢酸
チル 5 mL を加えて分液操作を行った。酢
エチル層は精製水1mLで洗浄し、水層は酢酸
チル 5 mL で再抽出を行った。酢酸エチル
は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロー
リーエバポレーターで溶媒を留去させ、4-[5
-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチ
-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチ
安息香酸 0.111g(収率97%)を得た。
〔実施例4-3-2〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61gがト
エン8.51gに溶解している溶液にジメチルホル
ムアミド3.2gを加え、0℃に冷却した。ここに
酸化ナトリウム 0.64gを水1.6gに溶解した溶
を加え、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水 1
.11gに溶解した溶液を発熱に注意しながらゆ
くり滴下した。反応温度を0℃に保ち、3時間
攪拌して反応させた後、高速液体クロマトグ
ラフィ(波長254nm)で分析したところ、相対面
90.49%で目的とする4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)
-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサ
ール-3-イル]-2-メチル安息香酸が生成してい
た。
〔実施例4-3-3〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61gがト
エン10.5gに溶解している溶液にジメチルスル
ホキシド6.27gを加え、0℃に冷却した。ここに
水酸化ナトリウム 0.64gを水1.6gに溶解した溶
を反応液の温度が5℃を超えないように注意
して加えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミ
ン0.46gを水2.24gに溶解した溶液を反応液の温
が5℃を超えないように注意して加えた。反
温度を0℃に保ち、1時間攪拌して反応させ
。反応液を高速液体クロマトグラフィー(UV
出器にて254nm の波長で検出した。トルエン
ピークは除外して計算した。)で分析したと
ころ、相対面積85.0%で目的とする4-[5-(3,5-ジク
ロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒ
ドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安息香
が生成していた。
〔実施例4-3-4〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61gがト
エン10.5gに溶解している溶液にN-メチルピロ
ドン6.27gを加え、-25℃に冷却した。ここに
酸化ナトリウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液
反応液の温度が-20℃を超えないように注意
て加えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミ
0.46gを水2.24gに溶解した溶液を反応液の温度
-20℃を超えないように注意して加えた。反
温度を-25℃に保ち、3時間攪拌して反応させ
た。反応液にトルエン10.4g、35%塩酸水溶液1.9m
lを-25~-10℃にて滴下し、さらに室温にて1時間
攪拌した。反応液を分液し、水層からトルエ
ン10.4gを用いて抽出し、有機層を合わせて水5
mlで洗浄した。得られたトルエン溶液を用い
高速液体クロマトグラフィーにおける内部
準法にて分析したところ、4-[5-(3,5-ジクロロ
フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ
イソキサゾール-3-イル]-2-メチル安息香酸の
率は95.8%であった。
〔実施例4-3-5〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61gがト
エン10.5gに溶解している溶液に1,2-ジメトキ
エタン6.27gを加え、0℃に冷却した。ここに
酸化ナトリウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液
反応液の温度が5℃を超えないように注意し
加えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミン0
.46gを水2.24gに溶解した溶液を反応液の温度が
5℃を超えないように注意して加えた。反応
度を0℃に保ち、3時間攪拌して反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー(UV検出
器にて254nm の波長で検出した。トルエンの
ークは除外して計算した。)で分析したとこ
、相対面積88.4%で目的とする4-[5-(3,5-ジクロ
フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒド
イソキサゾール-3-イル]-2-メチル安息香酸が
生成していた。
〔実施例4-3-6〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61gがト
エン8.51gに溶解している溶液にジグライム3.2
gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸化ナト
ウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液を加え、硫
ヒドロキシルアミン0.46gを水1.11gに溶解した
溶液を発熱に注意しながらゆっくり滴下した
。反応温度を0℃に保ち、1時間攪拌して反応
せた後、高速液体クロマトグラフィ(波長254
nm)で分析したところ、相対面積88.32%で目的と
する4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオ
メチル-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル]-
2-メチル安息香酸が生成していた。
〔実施例4-3-7〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61gがト
エン8.51gに溶解している溶液にメチルアルコ
ール3.2gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸
ナトリウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液を加
、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水1.11gに溶
解した溶液を発熱に注意しながらゆっくり滴
下した。反応温度を0℃に保ち、3時間攪拌し
反応させた後、高速液体クロマトグラフィ(
波長254nm)で分析したところ、相対面積85.49%で
目的とする4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリ
ルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3
-イル]-2-メチル安息香酸が生成していた。
〔実施例4-3-8〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.73gがト
エン11.2gに溶解している溶液にN-メチルピロ
ドン6.72gを加え、0℃に冷却した。ここに水
化カリウム0.97gを水 1.7gに溶解した溶液を
応液の温度が5℃を超えないように注意して
えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミン0.49
gを水2.40gに溶解した溶液を反応液の温度が5
を超えないように注意して加えた。反応温
を0℃に保ち、3時間攪拌して反応させた。反
応液にトルエン11.2g、35%塩酸水溶液2.1mlを0~5
にて滴下し、さらに室温にて30分攪拌した。
反応液を分液し、水層からトルエン12gを用い
て抽出し、有機層を合わせて水5mlで2回洗浄
た。得られたトルエン溶液を用いて高速液
クロマトグラフィーにおける内部標準法に
分析したところ、4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)
-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサ
ール-3-イル]-2-メチル安息香酸の収率は 88.2
%であった。
〔実施例4-3-9〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)
溶解させたトルエン溶液11.85gにN-メチル-2-
ロリドン6.27gを加えて-7℃に冷却した。10Mに
製した水酸化ナトリウム水溶液2.24g(16mmol)を
滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.3
06g(4.4mmol)を水0.65gで溶解させた水溶液を滴下
、-7℃にて反応させた。反応液を少量とり
アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体ク
マトグラフィーにて分析した。3時間後の高
液体クロマトグラフィーにおける4-[5-(3,5-ジ
クロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジ
ヒドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安息
酸の面積百分率は98.0%であった(UV検出器にて
254nmの波長で検出した。トルエンのピークは
外して計算した。)。5時間後の反応液にト
エン10.4gを加え、35%塩酸水溶液1.9mLを0℃にて
滴下し、1時間攪拌させた。攪拌を静止後、
層を除去して得られたトルエン溶液を用い
高速液体クロマトグラフィーにおける内部
準法にて分析したところ4-[5-(3,5-ジクロロフ
ニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイ
キサゾール-3-イル]-2-メチル安息香酸の収率
は90.2%であった。
〔実施例4-3-10〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)
溶解させたトルエン溶液11.85gにN-メチル-2-
ロリドン6.27gを加えて0℃に冷却した。1,8‐
アザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン2.44g(16mmol
)に水1.6gを加えて調整した溶液を滴下し、次
でヒドロキシルアミン塩酸塩0.306g(4.4mmol)を
0.65gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて
応させた。反応液を少量とり、アセトニト
ルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフ
ーにて分析した。3時間後の高速液体クロマ
トグラフィーにおける4-[5-(3,5-ジクロロフェ
ル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソ
サゾール-3-イル]-2-メチル安息香酸の面積百
率は94.9%であった(UV検出器にて254nmの波長で
検出した。トルエンのピークは除外して計算
した。)。3時間後の反応液に35%塩酸水溶液1.9
mLを 0℃にて滴下し、1時間攪拌させた。攪
を静止後、水層を除去して得られたトルエ
溶液を用いて高速液体クロマトグラフィー
おける内部標準法にて分析したところ4-[5-(3,
5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,
5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安
息香酸の収率は92.2%であった。
〔実施例4-3-11〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)
溶解させたトルエン溶液11.89g にエタノー
6.27gを加えて0℃に冷却した。1,8‐ジアザビ
クロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン2.44g(16mmol)に水1.6g
加えて調整した溶液を滴下し、次いでヒド
キシルアミン塩酸塩 0.306g(4.4mmol)を水 0.65g
溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて反応さ
せた。反応液を少量とり、アセトニトリルで
1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーに
て分析した。3時間後の高速液体クロマトグ
フィーにおける4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-
トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサゾ
ル-3-イル]-2-メチル安息香酸の面積百分率は
94.5%であった(UV検出器にて254nm の波長で検出
した。トルエンのピークは除外して計算した
。)。3時間後の反応液に35%塩酸水溶液 1.9 mL
0℃にて滴下し、1時間攪拌させた。攪拌を
静止後、水層を除去して得られたトルエン溶
液を用いて高速液体クロマトグラフィーにお
ける内部標準法にて分析したところ4-[5-(3,5-
クロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-
ヒドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安息
酸の収率は90.4%であった。
〔実施例4-3-12〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)
溶解させたトルエン溶液11.89gにテトラヒド
フラン6.27gを加えて0℃に冷却した。1,8‐ジ
ザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン2.44g(16mmol)
水1.6gを加えて調整した溶液を滴下し、次い
でヒドロキシルアミン塩酸塩0.306g(4.4mmol)を水
0.65gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて反
応させた。反応液を少量とり、アセトニトリ
ルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィ
ーにて分析した。3時間後の高速液体クロマ
グラフィーにおける4-[5-(3,5-ジクロロフェニ
)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキ
ゾール-3-イル]-2-メチル安息香酸の面積百分
率は94.0%であった(UV検出器にて254nmの波長で
出した。トルエンのピークは除外して計算
た。)。3時間後の反応液に35%塩酸水溶液 1.9
mLを 0℃にて滴下し、1時間攪拌させた。攪
を静止後、水層を除去して得られたトルエ
溶液を用いて高速液体クロマトグラフィー
おける内部標準法にて分析したところ4-[5-(3,
5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,
5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安
息香酸の収率は95.2%であった。
〔実施例4-3-13〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸 2.02gがト
ルエン10.1gに溶解している溶液を0℃に冷却し
た。これに1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウ
デセン2.28gを反応液の温度が5℃を超えない
うに注意して加えた。さらに、塩酸ヒドロ
シルアミン0.38gを水0.81gに溶解した溶液を反
応液の温度が5℃を超えないように注意して
えた。反応温度を0℃に保ち、2時間攪拌して
反応させた。反応液に35%塩酸水溶液2.0mlを10
以下にて滴下し、さらにトルエン10gを加え
室温にて攪拌した。反応液を分液し、有機
を水5mlで2回洗浄した。得られたトルエン溶
を用いて高速液体クロマトグラフィーにお
る内部標準法にて分析したところ、4-[5-(3,5-
ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-
ジヒドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安
香酸の収率は90.4%であった。
〔実施例4-3-14〕
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]-2-メチル安息香酸 2.02gがト
ルエン10.1gに溶解している溶液を0℃に冷却し
た。これに1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウ
デセン1.52gを反応液の温度が5℃を超えない
うに注意して加えた。さらに、水酸化ナト
ウム0.20gを水1.0gに溶解させた溶液を反応液
温度が5℃を超えないように注意して加えた
。ついで、塩酸ヒドロキシルアミン0.38gを水0
.81gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超
ないように注意して加えた。反応温度を0℃
に保ち、2時間攪拌して反応させた。反応液
35%塩酸水溶液2.0mlを10℃以下にて滴下し、さ
にトルエン10g を加えて室温にて攪拌した
反応液を分液し、有機層を水5mlで2回洗浄し
。得られたトルエン溶液を用いて高速液体
ロマトグラフィーにおける内部標準法にて
析したところ、4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5
-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサゾ
ール-3-イル]-2-メチル安息香酸の収率は92.8%で
あった。
〔実施例4-4〕
4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリ
ルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3
-イル]安息香酸メチルの合成
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]安息香酸メチル0.110g(0.27mmol)
にトルエン0.55g, テトラブチルアンモニウム
ロミド0.026g(0.082mmol)を加え、0℃にて撹拌し
。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.024g(0.6
0mmol)、精製水0.17g、50%ヒドロキシルアミン水
液0.036g(0.55mmol)を混合して調製した溶液を滴
下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。5.5時間後の高速液体クロマトグラフ
ーの分析により、原料の消失を確認した。
応溶液に8.8%の塩酸 0.68g(1.64mmol)およびトル
ン5 mLを加えて分液操作を行った。トルエ
層は精製水1mLで洗浄し、水層はトルエン 5
mL で再抽出を行った。トルエン層は合わせ
硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバ
レーターで溶媒を留去させ、4-[5-(3,5-ジクロ
フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒド
イソキサゾール-3-イル]安息香酸メチル0.109g
(収率96%)を得た。
〔実施例4-5〕
N-(2-ピリジルメチル)-4-[5-(3,5-ジク
ロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒ
ロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安息香酸
アミドの合成
N-(2-ピリジルメチル)-4-[3-(3,5-ジクロロフェ
ル)―4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル]-2-メチ
ル安息香酸アミド0.110g(0.22mmol)にトルエン0.55g
,テトラブチルアンモニウムブロミド0.022g(0.06
7mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別
、水酸化ナトリウム0.020g(0.49mmol)、精製水0.17
g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.029g(0.45mmol)
混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。23時間後の高速液体クロマトグラフ
ーにおけるN-(2-ピリジルメチル)-4-[5-(3,5-ジク
ロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒ
ドロイソキサゾール-3-イル]-2-メチル安息香
アミドの面積百分率は87.0%であった(UV検出器
にて225nmの波長で検出した。トルエンのピー
は除外して計算した。)。反応温度を室温ま
で戻して6時間反応させ、上記と同様の方法
より高速液体クロマトグラフィーで反応追
を行い、原料の消失を確認した。反応溶液
8.8%の塩酸0.56g(1.34mmol)およびクロロホルム5mL
加えて分液操作を行った。クロロホルム層
精製水1mLで洗浄し、水層はクロロホルム5mL
再抽出を行った。クロロホルム層は合わせ
硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバ
レーターで溶媒を留去させ、N-(2-ピリジル
チル)-4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフル
ロメチル-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イ
]-2-メチル安息香酸アミド0.0836g(収率74%)を得
。
〔実施例4-6〕
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3,
4,5-トリクロロフェニル)-5-トリフルオロメチ
-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,4,5-トリク
ロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-
ン0.057g(0.12mmol)にトルエン0.29g,テトラブチル
アンモニウムブロミド0.012g(0.036mmol)を加え、0
℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナト
リウム0.011g(0.27mmol)、精製水0.09g、50%ヒドロキ
シルアミン水溶液0.016g(0.24mmol)を混合して調
した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。23時間後の高速液体クロマトグラフ
ーの分析により、原料の消失を確認した。
応溶液に8.8%の塩酸0.30g(0.73mmol)およびトルエ
5mLを加えて分液操作を行った。トルエン層
精製水1mLで洗浄し、水層はトルエン5mLで再
出を行った。トルエン層は合わせて硫酸ナ
リウムで乾燥後、ロータリーエバポレータ
で溶媒を留去させ、3-(4-ブロモ-3-メチルフ
ニル)-5-(3,4,5-ジクロロフェニル)-5-トリフル
ロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール0.061g
(収率100%)を得た。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ 7.64 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H),
7.53 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H)
, 4.07 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.66 (d, J=17.4Hz, 1H), 2
.43 (s, 3H)。
〔実施例4-7〕
4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリ
ルオロメチル-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3
-イル]安息香酸の合成
4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)―4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテノイル]安息香酸0.200g(0.51mmol)にトル
エン1.0g,テトラブチルアンモニウムブロミド0
.050g(0.15mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこ
、別途、水酸化ナトリウム0.045g(1.13mmol)、精
水0.30g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.068g(1
.03mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。6.5時間後の高速液体クロマトグラフ
ーの分析により、原料の消失を確認した。
応溶液に8.8%の塩酸1.29g(3.09mmol)および 酢酸
チル 5 mL を加えて分液操作を行った。酢
エチル層は精製水1mLで洗浄し、水層は酢酸
チル5mLで再抽出を行った。酢酸エチル層は
わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリ
エバポレーターで溶媒を留去させ、4-[5-(3,5-
ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-
ジヒドロイソキサゾール-3-イル]安息香酸0.210
g(収率100%)を得た。
〔実施例4-8〕
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3-
トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオ
メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3-トリフル
ロメチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブ
ン-1-オン0.134g(0.31mmol)にトルエン0.67g,テトラ
チルアンモニウムブロミド0.030g(0.092mmol)を
え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸
ナトリウム0.027g(0.68mmol)、精製水0.20g、50%ヒ
ロキシルアミン水溶液0.041g(0.61mmol)を混合し
て調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。22時間後の高速液体クロマトグラフ
ーにおける3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3
-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオ
メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの面
百分率は86.3%であった(UV検出器にて225nmの波
で検出した。トルエンのピークは除外して
算した。)。反応温度を室温まで戻して5.5時
間反応させ、上記と同様の方法により高速液
体クロマトグラフィーで反応追跡を行い、原
料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸
0.77g (1.84mmol) および 酢酸エチル5mLを加えて
分液操作を行った。酢酸エチル層は精製水1mL
で洗浄し、水層は酢酸エチル5mLで再抽出を行
った。酢酸エチル層は合わせて硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶
媒を留去させ、3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)
-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフ
オロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール 0
.134g (収率 97%) を得た。融点は84~85℃であっ
た。
〔実施例4-9〕
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-トリ
ルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾー
の合成
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-1-(
4-ブロモ-3-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテン-1-オン0.075g(0.15mmol)にトルエン0.38g,
トラブチルアンモニウムブロミド0.015g(0.045m
mol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途
水酸化ナトリウム0.013g(0.33mmol)、精製水0.11g
50%ヒドロキシルアミン水溶液0.020g(0.30mmol)を
混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。22時間後の高速液体クロマトグラフ
ーにおける5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ェニル]-3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-トリ
フルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾー
の面積百分率は94.8%であった(UV検出器にて22
5nmの波長で検出した。トルエンのピークは除
外して計算した。)。反応温度を室温まで戻
て5.5時間反応させ、上記と同様の方法によ
高速液体クロマトグラフィーで反応追跡を
い、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%
塩酸 0.38g(0.90mmol)および 酢酸エチル5mLを加
えて分液操作を行った。酢酸エチル層は精製
水1mLで洗浄し、水層は酢酸エチル5mLで再抽出
を行った。酢酸エチル層は合わせて硫酸ナト
リウムで乾燥後、ロータリーエバポレーター
で溶媒を留去させ、5-[3,5-ビス(トリフルオロ
チル)フェニル]-3-(4-ブロモ-3-メチルフェニ
)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオ
サゾール0.074g(収率95%)を得た。融点は108~110
であった。
〔実施例4-10〕
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3,
5-ジクロロフェニル)-5-クロロジフルオロメチ
ル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-(3,5-ジクロ
フェニル)-4-クロロ-4,4-ジフルオロ-2-ブテン-1
-オン0.103g(0.23mmol)にトルエン0.52g,テトラブチ
アンモニウムブロミド0.022g(0.068mmol)を加え
0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナ
リウム0.020g(0.50mmol)、精製水0.16g、50%ヒドロ
シルアミン水溶液0.030g(0.45mmol)を混合して調
製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分
した。22時間後の高速液体クロマトグラフ
ーにおける3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3
,5-ジクロロフェニル)-5-クロロジフルオロメ
ル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの面積百分
率は57.3%であった(UV検出器にて225nmの波長で
出した。トルエンのピークは除外して計算
た。)。反応温度を室温まで戻して24時間反
させ、上記と同様の方法により高速液体ク
マトグラフィーで反応追跡を行った結果、3-
(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-(3,5-ジクロロフ
ェニル)-5-クロロジフルオロメチル-4,5-ジヒド
ロイソオキサゾールの面積百分率は84.7%であ
た(UV検出器にて225nmの波長で検出した。ト
エンのピークは除外して計算した。)。室温
ままさらに24時間攪拌させたが、面積百分
に変化が見られなかったために反応を終了
し、反応溶液に8.8%の塩酸0.57g (1.36mmol)およ
トルエン5mLを加えて分液操作を行った。ト
ルエン層は精製水 1mLで洗浄し、水層はトル
ン5mLで再抽出を行った。トルエン層は合わ
て硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエ
ポレーターで溶媒を留去させてカラムクロ
トグラフィーにより精製し、3-(4-ブロモ-3-
チルフェニル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-ク
ロジフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキ
ゾール0.223g(収率21%)を得た。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ 7.58 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.52 (bs, 3H)
, 7.41 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 4.11
(d, J=17.4Hz, 1H), 3.70 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.44 (s,
3H)。
〔実施例4-11〕
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-5-(トリ
フルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール
の合成
3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1-
(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテン-1-オン0.110g(0.24mmol)にトルエン0.550g
およびN-メチル-2-ピロリドン 0.330gを加えて
解させ、0℃に冷却した。10Mに調製した水酸
ナトリウム水溶液0.134g(0.96mmol)を滴下し、次
いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.018g(0.26mmol)
水0.039g で溶解させた水溶液を滴下後、0℃
て反応させた。反応液を少量とり、アセト
トリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグ
フィーにて分析した。 4時間後の高速液体
ロマトグラフィーにおける5-[3,5-ビス(トリフ
ルオロメチル)フェニル]-3-(3-クロロ-4-メチル
ェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒド
イソキサゾールの面積百分率は96.6%であった
(UV検出器にて254nm の波長で検出した。トル
ンのピークは除外して計算した。)。反応温
を室温まで戻して2時間反応させ、上記と同
様の方法により高速液体クロマトグラフィー
で反応追跡を行い、原料の消失を確認した。
反応溶液に8.8%の塩酸0.60g(1.43mmol)およびトル
ン5mLを加えて分液操作を行った。トルエン
は精製水4mLで3回洗浄して硫酸ナトリウムで
燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を
去させ、5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フ
ニル]-3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-5-(トリ
ルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール0
.109g(収率99%)を得た。
〔実施例4-12〕
3-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)
ェニル]-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリフル
オロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾールの合
成
1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-3
-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-
テン-1-オン0.50g (1.21mmol)にトルエン2.50g、N-
チル-2-ピロリドン1.50gを加えて0℃に冷却し
。水酸化ナトリウム0.19g(4.84mmol)に水0.20gを
えて調整した水溶液を滴下し、次いでヒド
キシルアミン塩酸塩 0.093g(1.33mmol)を水0.48gで
溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間反
させた。反応液に35%の塩酸0.76g(7.26mmol)と水2
.27gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌し
。酢酸エチル 10mlを加えて分液操作を行い
酢酸エチル層は水 5mlで2回洗浄した。減圧
溶媒を留去し、3-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-
ル)フェニル]-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(ト
フルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾー
0.49g(収率94.7%)を得た。
融点179~181℃
〔実施例4-13〕
3-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェ
ル]-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロ
メチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾールの合成
1-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-3-(3,5-
ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテ
-1-オン0.41g(0.99mmol)にトルエン 2.00g、N-メチ
-2-ピロリドン1.22gを加えて0℃に冷却した。
酸化ナトリウム0.16g(3.94mmol)に水0.39gを加え
調整した水溶液を滴下し、次いでヒドロキ
ルアミン塩酸塩0.075g(1.08mmol)を水0.16gで溶解
せた水溶液を滴下後、0℃にて3時間反応させ
た。反応液に35%の塩酸0.62g(5.91mmol)と水1.85gで
製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。酢
酸エチル 30mlを加えて分液操作を行い、酢酸
エチル層は水 20mlで洗浄した。減圧下溶媒を
留去し、3-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニ
]-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメ
チル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール0.41g(収率97.
6%)を得た。
融点193~195℃
〔実施例4-14〕
5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[4-(メチ
ルチオ)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-
ジヒドロイソキサゾールの合成
3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-
1-[4-(メチルチオ)フェニル]2-ブテン-1-オン0.11g
(0.28mmol) にトルエン0.55g、N-メチル-2-ピロリ
ン0.33gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナト
ウム0.045g(1.12mmol)に水0.11gを加えて調製した
溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン
酸塩0.022g(0.31mmol)を水 0.046gで溶解させた水
液を滴下後、0℃にて2時間、室温で一晩攪拌
した。高速液体クロマトグラフィで反応追跡
を行ったところ、原料が消失しなかったため
、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.018g(0.25mmol)を
0.038gで溶解させた水溶液を加え、室温で1時
攪拌した。反応液に35%の塩酸0.18g(1.69mmol)と
0.53gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌
た。トルエン5mlを加えて分液操作を行い、
ルエン層は水3mlで2回洗浄した。減圧下溶媒
を留去し、5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[4-(メチ
ルチオ)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-
ジヒドロイソキサゾール0.093g(収率 81.3%)を得
た。
融点114~116℃
〔実施例4-15〕
3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-5-(3,5-
クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5
-ジヒドロイソキサゾールの合成
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-(3,5-ジクロロ
ェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-オン0.2
0g(0.47mmol)にトルエン1.00g、N-メチル-2-ピロリ
ン0.60gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナト
ウム0.075g(1.88mmol)に水0.19gを加えて調製した
溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン
酸塩0.036g(0.52mmol)を水0.077gで溶解させた水溶
を滴下後、0℃にて2時間攪拌した。反応液
35%の塩酸0.30g (2.83mmol)と水0.88gで調製した水
液を滴下し、1時間攪拌した。トルエン5mlを
加えて分液操作を行い、トルエン層は水3mlで
2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、3-(6-ブロ
モピリジン-3-イル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5
-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサ
ール0.18g(収率 86.8%)を得た。
融点147~148℃
〔実施例4-16〕
3-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)
リジン-3-イル]-5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(ト
リフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾー
ルの合成
1-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-
イル]-3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフル
ロ-2-ブテン-1-オン0.50g(1.21mmol)にトルエン2.50
g、N-メチル-2-ピロリドン1.50gを加えて0℃に冷
却した。水酸化ナトリウム0.20g(4.92mmol)に水0.4
9gを加えて調製した水溶液を滴下し、次いで
ドロキシルアミン塩酸塩0.094g (1.35mmol)を水0
.20gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時
間攪拌した。反応液に35%の塩酸0.77g(7.38mmol)と
水2.31gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌
した。酢酸エチル20mlを加えて分液操作を行
、酢酸エチル層は水10mlで2回洗浄した。減圧
下溶媒を留去し、3-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル)ピリジン-3-イル]-5-(3,5-ジクロロフェニ
)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキ
サゾール0.45g(収率 87.3%)を得た。
融点170~172℃
〔実施例4-17〕
5-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリ
フルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール
-3-イル]-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾ
ニトリルの合成
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテノイル]-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イ
)ベンゾニトリル0.30g(0.69mmol)にトルエン1.52g
N-メチル-2-ピロリドン0.91gを加えて0℃に冷却
した。水酸化ナトリウム0.11g(2.77mmol)に水0.28g
加えて調製した水溶液を滴下し、次いでヒ
ロキシルアミン塩酸塩0.053g(0.76mmol)を水0.11g
溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間
拌した。反応液に35%の塩酸0.43g(4.16mmol)と水1.
30gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌し
。トルエン5mlを加えて分液操作を行い、ト
エン層は水3mlで2回洗浄した。減圧下溶媒を
去し、5-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリフ
オロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-
ル]-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニ
リル0.30g(収率 94.5%)を得た。
1
H NMR (CDCl 3
, Me 4
Si, 300MHz) δ8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (bs, 2H),
7.46 (d, J=1.7Hz, 1H), 4.12 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.7
6 (d, J=17.4Hz, 1H)
〔実施例4-18〕
5-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリ
フルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール
-3-イル]-2-フルオロベンゾニトリルの合成
5-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオ
-2-ブテノイル]-2-フルオロベンゾニトリル0.5
0g(1.29mmol) にトルエン2.50g、N-メチル-2-ピロリ
ドン1.50gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナト
リウム0.21g (5.16mmol)に水0.52gを加えて調製し
水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミ
塩酸塩0.099g(1.42mmol)を水0.21gで溶解させた水
液を滴下後、0℃にて2時間攪拌した。反応液
に35%の塩酸0.81g(7.74mmol)と水2.42gで調製した水
液を滴下し、1時間攪拌した。トルエン10ml
加えて分液操作を行い、トルエン層は水5ml
2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、5-[5-(3,5-
ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,
5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル]-2-フルオロ
ベンゾニトリル0.48g(収率 92.9%)を得た。
融点136~139℃
本発明の製造方法は、農薬、医薬、機能材
の製造中間体として有用な化合物であるイ
キサゾリン化合物およびその中間体の製造
法として有用である。