4- (4-Aminophenyl)-3-morpholinon ist ein zentrales Vorprodukt bei der Synthese von 5-Chlor-N- ( { (SS-2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1, 3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarb- oxamid, einem Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa, der zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt werden kann (siehe hierzu WO-A 01/47919, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist).

Die Synthese von 5-Clllor-N ( { (5-2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1, 3-oxazolidin-5- yl} methyl)-2-thiophencarboxamid (IV) erfolgt gemäß WO-A 01/47919 ausgehend von 4- (4- Aminophenyl)-3-morpholinon (I), 2-[(2S)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion (II) und 5- Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (D :

In WO-A 02/48099 ist 4- (4-Aminophenyl)-3-morpholinon ebenfalls als Vorstufe für die Synthese von Wirkstoffen beschrieben, es findet sich dort aber keinerlei Hinweis auf die Herstellung dieser Verbindung.

Hingegen ist in WO-A 01/47919 auch eine Herstellungsmethode für 4- (4-Aminophenyl)-3- morpholinon (I) beschrieben. Dabei wird zunächst Morpholin-3-on (V) mit Natriumhydrid depro- toniert und dann mit 4-Fluomitrobenzol (VI) zu 4- (4-Nitrophenyl)-3-morpholinon (VII) umgesetzt.

Durch katalytische Hydrierung von (VX :) mit Wasserstoff an Palladium auf Aktivkohle in Tetra- hydrofuran als Lösungsmittel wird 4- (4-Aminophenyl)-3-morpholinon (I) erhalten : Allerdings ist die Ausbeute dieses Verfahrens mit 17,6 % d. Th. in der ersten und 37,6 % d. Th. in der zweiten Stufe unbefriedigend. Bei der zweiten Stufe, der Hydrierung der Nitrogruppe von (VR), ist diese niedrige Ausbeute sicherlich auch durch die drastischen Reaktionsbedingungen, nämlich acht Stunden Reaktionszeit bei 70°C und einem Wasserstoffdruck von 50 bar, begründet.

Der hohe Druck erfordert überdies erheblichen apparativen Aufwand. Das entstandene Produkt muss außerdem noch durch Kristallisation gereinigt werden. Diese Nachteile erschweren insbe- sondere die Umsetzung in größerem Maßstab.

Daraus ergibt sich die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vereinfachtes Verfahren zur Her- stellung von 4- (4-Aminophenyl)-3-morpholinon (I) bereitzustellen, das insbesondere für die Her- stellung größerer Mengen geeignet ist.

Überraschend wurde nun gefunden, dass man die Umsetzung von 4- (4-Nitrophenyl)-3-morpho- linon (VII) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle (5 %-ig), in aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise in Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methanol, Ethanol oder n-Butanol, durchführen kann. Besonders bevorzugt findet die Umset- zung in Ethanol in Lösung oder in Suspension statt. Durch die Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, vorzugsweise 75 bis 85°C, und einem Wasserstoffdruck von 2 bis 10 bar, vorzugsweise 4,5 bis 5,5 bar, kann die Reaktionszeit deutlich gesenkt werden. In der Regel ist die Umsetzung bereits nach etwa einer Stunde beendet. Diese

milden Reaktionsbedingungen führen dazu, dass das Produkt (I) in hervorragender Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten wird.

Im Fall von Ethanol als Lösungsmittel wird das Reaktionsgemisch zur Aufarbeitung lediglich mit Wasser und Ethanol versetzt und der Katalysator bei 40°C von der Produktlösung abfiltriert. Durch Einengen des Filtrats im Vakuum wird 4- (4-Aminophenyl)-3-morpholinon (I) isoliert. Bei der Verwendung anderer Lösungsmittel werden die Aufarbeitungsbedingungen entsprechend ange- passt.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das produkthaltige Filtrat direkt weiter umgesetzt, ohne dass 4- (4-Aminophenyl)-3-morpholinon (I) in Substanz isoliert wird.

4-(4-Nikophenyl)-3-morpholinon (V) wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung, anders als in WO-A 01/47919 beschrieben, durch Nitrierung von 4-Phenyl-3-morpholinon (VHT) hergestellt. 1. H2S04 (8 eq.) 2. HNO3 (1, 05 eq.) (FN-0-->-0 N-O-NO 2 3. NH3 aq. 0 0 4. Aceton Hierbei wird 4-Phenyl-3-morpholinon (VUI) bei 5 bis 15°C Innentemperatur portionsweise zu 7 bis 8 Äquivalenten konzentrierter Schwefelsäure zugegeben und anschließend ca. 30 Minuten bei 25°C nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei-10 bis 0°C mit 0,9 bis 1,2 Äquivalenten 65 %-iger Salpetersäure versetzt. Hierbei werden, wie bei Nitrierungen häufig, neben dem gewünschten para-Isomer auch die unerwünschten ortho-und meta-Isomeren gebildet.

Zur Aufarbeitung werden bei 5 bis 15°C Wasser und 25 %-ige wässrige Ammoniaklösung zum Reaktionsgemisch zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 bis 7,5 erreicht ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich das gewünschte para-Isomer (VII) nach Zugabe von Aceton und Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 40°C selektiv in der organischen Phase löst und auf diese Weise einfach und vorteilhaft durch Extraktion abgetrennt werden kann.

Beim Einengen der organischen Phase kristallisiert das Produkt (VII) aus dem Aceton/Wasser- Gemisch aus und kann so isoliert werden.

Für die Herstellung von 4-Phenyl-3-morpholinon (VD) sind in der Literatur verschiedene Synthe- sen beschrieben : Gemäß US 3,092, 630 werden 1, 4-Dioxan-2-on und Anilin in einem Autoklaven bei 340°C umge- setzt, wobei eine gewisse, nicht näher ausgeführte Menge an (Vm) erhalten wird.

In J. Heterocycl. Chem. 2000,37, 109-110 wird die Herstellung von (Vm) durch Phasentransfer- katalysierte Oxidation von 4-Phenylmorpholin mit Kaliumpermanganat beschrieben. Als weiteres Reaktionsprodukt entsteht hier aber leichtentzündlicher Braunstein. Darüber hinaus beträgt die Ausbeute lediglich 45 % d. Th. und die Reaktion ist nur schwer in größerem Maßstab durchzufüh- ren.

Die Umsetzung von 2-Chloressigsäureethylester mit 2-Anilinoethano. l ist in Bull. Soc. Chim.

France 1956,1210-1212 sowie in Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970,6, 1305-1308 [CA 73 : 66523] beschrieben. Allerdings erfolgt hier die Deprotonierung mit Natrium in Toluol bzw.

Benzol.

Die im Stand der Technik beschriebenen drastischen Reaktionsbedingungen oder technisch auf- wendig handzuhabenden Reaktionsbedingungen, Reagenzien oder Lösungsmittel können vermie- den werden, indem erfindungsgemäß 4-Phenyl-3-morpholinon (VI durch Umsetzung von Chloracetylchlorid mit 2-Anilinoethanol hergestellt wird. Nah CI +. HO N >--0 Ethanol p O (Vlil) Dieses Verfahren ist insbesondere auch in technischem Maßstab gut anwendbar. Hierbei wird 2- Anilinoethanol in wässriger alkoholischer, vorzugsweise ethanolischer Lösung vorgelegt. 2,5 bis 3,5 Äquivalente Chloracetylchlorid und 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Äquivalente Base werden gleichzeitig zudosiert. Als Base werden wässrige Alkali-oder Erdalkalihydroxidlösungen, vor- zugsweise Natriumhydroxid-oder Kaliumhydroxidlösungen, insbesondere wässrige Natronlauge verwendet. Die Zugabe erfolgt bei einer Innentemperatur der Reaktionslösung von 30 bis 50°C, vorzugsweise von 35 bis 45°C. Außerdem wird die Geschwindigkeit der Zugabe so eingestellt, dass der pH-Wert der Reaktionslösung zwischen 10 und 13,5, vorzugsweise zwischen 12 und 12,5 liegt.

Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf 0 bis 10°C kristallisiert das Produkt (Vm) aus und kann durch Filtration und Waschen mit kaltem Wasser in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist erfindungsgemäß hergestelltes 4- (4- Aminophenyl)-3-morpholinon.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von erfindungsgemäß herge- stelltem 4- (4-Aminophenyl)-3-morpholinon zur Herstellung von 5-Chlor-N- ( { (5S)-2-oxo-3- [4- (3- oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1, 3-oxazolidin-5-yl} methyl) -2-thiophencarboxamid (IV).

Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nach- stehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Synthese von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon 1. Schritt.-4-Phenyl-3-morpholinon (VIH)

In einem 26 Liter-Kessel werden bei Raumtemperatur 1,65 kg (12,0 mol) 2-Anilinoethanol in 1,53 1 Ethanol gelöst und anschließend unter Rühren mit 4, 58 1 Wasser versetzt. Die Lösung wird auf 38°C erwärmt. Dann werden gleichzeitig 4,07 kg (3,0 Äquivalente) Chloracetylchlorid und 6,60 kg 45 %-ige Natronlauge (6,2 Äquivalente) innerhalb von 60 bis 80 Minuten bei einer Innentempera- tur von 38 bis 43°C zugegeben, so dass der pH-Wert zwischen 12 und 12,5 gehalten wird. Es wird 10 Minuten bei einem pH-Wert von 12 bis 12,5 nachgerührt, dann auf 2°C abgekühlt und 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und zweimal mit je 3,3 kg 2°C kaltem entsalzten Wasser nachgewaschen. Das Feuchtprodükt wird bei 50°C im Vakuum bis zur Massekonstanz getrocknet.

Ausbeute : 1700 g (80 % d. Th. ) eines weißen Feststoffs.

Schmelzpunkt : 114°C.

2. Schritt : 4- (4-Nitrophenyl)-3-morpholinon (VII)

In einem 2 Liter-Kolben werden 177 g (1,0 mol) 4-Phenyl-3-morpholinon (VIII) bei 10°C Innen- temperatur in vier Portionen in 728 g (7,4 Äquivalente) konzentrierte Schwefelsäure eingetragen.

Danach wird äuf 25°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Lösung wird auf-5°C abgekühlt und innerhalb einer Stünde mit 101,8 g (1,05 Äquivalente) 65 %-iger Salpetersäure versetzt. Es wird eine Stunde bei-5°C nachgerührt. In diese Lösung werden bei 10°C 1300 ml entsalztes Wasser zudosiert. Anschließend wird ebenfalls bei 10°C mit 25 %-iger wässriger Ammoniaklösung ein pH-Wert von 7,4 eingestellt. Die Suspension wird mit 2000 g Aceton versetzt und auf 40°C erwärmt. Dabei geht das Produkt in Lösung, so dass die Phasen getrennt werden können. Von der organischen Phase werden bei Normaldruck 1500 g Ace-

ton/Wasser-Gemisch abdestilliert, wobei das Produkt ausfällt. Die Suspension wird auf 10°C abgekühlt, 30 Minuten nachgerührt und das Produkt isoliert. Das Feuchtprodukt wird mit 320 g kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Ausbeute : 157 g (70 % d. Th. ) eines weißen Feststoffs.

Schmelzpunkt : 152°C.

3. Schritt : 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon (I)

60 g (0,27 mol) 4- (4-Nitrophenyl)-3-morpholinon (VIT) werden in 480 g Ethanol suspendiert, mit 3 g Palladium auf Aktivkohle (5 %-ig) versetzt und bei 80°C für eine Stunde mit 5 bar Wasserstoff beaufschlagt. Nach beendigter Hydrierung wird die Suspension mit 80 g Ethanol und 270 g Wasser versetzt, auf 40°C erwärmt und der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der zurückbleibende Feststoff im Vakuum bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute : 48,4 g (93 % d. Th. ) eines weißen bis leicht rötlich gefärbten Feststoffs.

Schmelzpunkt : 171 °C.