Verfahren zur Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-phenyl- cyclohexan-1 ,3-diolen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6- Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy- oder 3-Ci-C ₄ -alkoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3- diolen aus 6-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-1-(3-hydroxy- oder 3-CrC ₄ - alkoxyphenyl)-cyclohexan-3-onen mittels katalytischer Hydrierung in Gegenwart heterogener oder homogener Katalysatoren, oder mittels Metallhydriden.

In der EP-A1-0 753 506 werden 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy- oder 3-CrC ₄ - alkoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diole beschrieben, die als wirksame Analgetika insbesondere zur Behandlung starker Schmerzzustände geeignet sind. Diese Verbindungen besitzen 3 asymmetrische C-Atome. Die 6-Dimethylaminomethyl-1-(3- hydroxy- oder 3-CrC ₄ -alkoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diole werden durch Hydrierung entsprechender racemischer 3-Cyclohexanone mit Metallhydriden wie zum Beispiel Natriumborhydrid (Beispiel 18) oder Diisobutylaluminiumhydrid (Beispiel 20) erhalten und eine Trennung der gebildeten Racemate mittels HPLC an chiralen Säulen führt dann zu den 1 R,3R,6R- und 1S,3S,6S-Stereoisomeren. Diese Art der Herstellung von enantiomerenreinen Verbindungen ist für industrielle Anwendungen nicht besonders vorteilhaft. Es ist ferner bekannt, dass sich sowohl die erwähnten Cyclohexan-1 ,3-diole als auch die Ausgangsmaterialien (3-Cyclohexanone) leicht zersetzen, beziehungsweise zu Eliminierungsreaktionen neigen unter Bildung ungesättigter Verbindungen. Auf Grund dieser Empfindlichkeit der Verbindungen kann die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten bei einer Hydrierung so hoch sein, oder sogar überwiegen (wie zum Beispiel bei der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid), dass diese Reaktionen nicht besonders wirtschaftlich und somit weniger geeignet sind zur industriellen Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen.

Es ist gezeigt worden, dass sich bestimmte Stereoisomere durch eine besonders gute Wirksamkeit auszeichnen. Bei diesen Stereoisomeren handelt es sich um die 1 R,3R,6R- und 1S,3S,6S- Stereoisomeren der Formeln IM und IV oder deren Gemische

Die 1 R,3S,6R- und 1S,3R,6S- Stereoisomere der Formeln V und VI

sind dagegen weniger erwünscht und ihre Bildung sollte daher bei Herstellverfahren möglichst unterdrückt werden.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, ein Verfahren zu einer gezielten Herstellung von Stereoisomeren der Formeln Ml und IV oder deren Gemischen zur Verfügung zu stellen, bei denen die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten oder Zersetzungsprodukten weitgehend unterdrückt ist.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass eine gezielte Herstellung von Stereoisomeren der Formeln III und IV oder Mischungen davon möglich ist und bei guten bis hohen Umsätzen und Ausbeuten hervorragende Selektivitäten und Reinheiten erzielt werden können, wenn man die Ketogruppe von 1 R,6R- oder 1 S,6S-6-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-1 -(3-hydroxy- oder 3-C-ι-C ₄ -alkoxyphenyl)- cyclohexan-3-on oder Mischungen davon in Gegenwart von ausgewählten Katalysatoren in heterogener oder homogener Phase mit Wasserstoff, oder mit Alkalimetall-trialkylborhydriden oder Alkalimetall-trialkylaluminiumhydriden hydriert. überraschend kann die Bildung von Nebenprodukten erheblich reduziert werden, zum Beispiel auf unter 10 Gew.-% und sogar unter 5 Gew.-% im Reaktionsprodukt. Wenn man frisch hergestelltes Ausgangsprodukt verwendet, kann der Anteil an Nebenprodukten oft auf 3 Gew.-% oder weniger gesenkt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IM oder IV oder Mischungen davon,

worin R für Wasserstoff oder Ci-C ₄ -Alkyl steht, durch Hydrierung der Ketogruppe von enantiomerenreinen Verbindungen der Formeln I oder Il oder Mischungen davon,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Hydrierung

a) mit Wasserstoff in Gegenwart von Platindioxid oder Raney-Nickel in heterogener Phase; b) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Rhodium-, Iridium- oder Rutheniumkomplexes mit chiralen Diphosphin-Liganden in homogener Phase; oder c) mit einem Alkalimetall-trialkylborhydrid oder einem Alkalimetall- trialkylaluminiumhydrid durchführt.

Bei R als Alkyl kann es sich zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, oder n- , iso-, sec- und tert-Butyl handeln. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt R Wasserstoff oder insbesondere Methyl dar. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R Methyl.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Diastereomeren der Formeln und IV überwiegend diastereomerenrein erhalten, d.h., dass das Verhältnis von

Diastereomeren der Formeln III und IV zu Diastereomeren der Formeln V und VI (im folgenden auch als Selektivität bezeichnet) beispielsweise mindestens 75:25, bevorzugt mindestens 80:20, bevorzugter mindestens 85:15 und besonders bevorzugt mindestens 90:10 beträgt. Abhängig von der Wahl der Katalysatoren und Reaktionsbedingungen kann bei der heterogenen und homogenen Katalyse sogar ein Verhältnis von mindestens 95:5 und höher erzielt werden. Die Umsetzung mit Alkalimetall-trialkylborhydriden oder Alkalimetall-trialkylaluminiumhydriden führt sogar zu Verhältnissen von wenigstens 99:1.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann insbesondere bei Normaldruck oder überdruck durchgeführt werden. Bei Normaldruck und geringem überdruck werden häufig bessere Selektivitäten beobachtet. Der Wasserstoffdruck kann bei den Verfahrensvarianten a) und b) zum Beispiel von 10 ⁵ bis 2x10 ⁷ Pa (Pascal) betragen. Bei Verfahrensvariante a) wird bevorzugt ein Wasserstoffdruck von 10 ⁵ bis 10 ⁷ Pa, vorzugsweise von 10 ⁵ bis 5x10 ⁶ Pa und bei Verfahrensvariante b) ein Wasserstoffdruck von 10 ⁵ bis 10 ⁷ Pa, vorzugsweise von 10 ⁶ bis 10 ⁷ Pa angewendet. Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei tiefen oder erhöhten Temperaturen, zum Beispiel Temperaturen von -80 bis 150 ⁰ C, bevorzugt von -20 bis 100 ⁰ C, und besonders bevorzugt von -20 bis 80 ⁰ C durchgeführt werden. Die optischen Reinheiten sind im allgemeinen bei tieferer Temperatur besser als bei höheren Temperaturen. Die Reaktionsgeschwindigkeiten und Umsätze sind dagegen bei tieferen Temperaturen niedriger. Die Verfahrensvariante c) wird vorteilhaft bei Temperaturen von -100 bis 20 ⁰ C, bevorzugt bei -90 bis 10 ⁰ C und bevorzugter bei - 80 bis 0 ⁰ C durchgeführt.

Platindioxid, ein käuflicher Katalysator, wird bevorzugt in Mengen von 0,1 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 12,5 Gew.-%, und insbesondere bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% verwendet, bezogen auf die Menge der Verbindungen der Formeln I und II. Raney-Nickel, ebenfalls ein käuflicher Katalysator, wird bevorzugt in Mengen von 1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 50 Gew.-%, und insbesondere bevorzugt 5 bis 40 Gew.-% verwendet, bezogen auf die Menge der Verbindungen der Formeln I und II. Die Rhodium-, Iridium- oder Rutheniumkomplexe mit chiralen Diphosphinen werden bevorzugt in Mengen von 0,0001 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, und insbesondere bevorzugt 0,01 bis 3 Gew.-%

verwendet, bezogen auf die Menge der Verbindungen der Formeln I und II. Die Alkalimetall-trialkylborhydride und Alkalimetall-trialkylaluminiumhydride werden in der Regel in äquivalenten Mengen oder einem geringen überschuss von zum Beispiel bis zu 0,5 äquivalenten beziehungsweise Unterschuss von bis zu 0,2 äquivalenten eingesetzt, bezogen auf die Menge der Verbindungen der Formeln I und II.

Heterogene Katalysatoren können rezykliert werden, wobei ein teilweiser Ersatz mit frischem Katalysator Aktivitätsverluste ausgleichen kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren und gegebenenfalls eine in situ Herstellung von homogenen Katalysatoren kann ohne oder in Gegenwart eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels (Reaktionsmediums) durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel oder Gemische von zwei oder mehr, beispielsweise zwei oder drei, Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, XyIoI), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (z.B. Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether), Carbonsäureester und Lactone (z.B. Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolacton), N-substituierte Lactame (z.B. N-Methylpyrrolidon), Carbonsäureamide (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid), acyclische Harnstoffe (z.B. Dimethylimidazolin), Sulfoxide und Sulfone (z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon), Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonomethylether) und Wasser. Die Lösungsmittel können alleine oder in Mischung von wenigstens zwei Lösungsmitteln verwendet werden. Basische Lösungsmittel sind weniger bevorzugt, da sie die Bildung von Nebenprodukten fördern können.

Bei der Verwendung von Platindioxid können bevorzugt Zusätze wie Eisessig oder Metallhalogenide (z.B. MgCI ₂ ) in Mengen von zum Beispiel 0,5 bis 1 ,5 äquivalenten, bezogen auf die Menge der Verbindungen der Formeln I und II, eingesetzt werden. Die Hydrierung mit Platindioxid wird bevorzugt in Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol) oder in Essigsäure (z.B. Eisessig) als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Hydrierung mit Raney-Nickel wird bevorzugt in Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol), Carbonsäureestern (z.B. Essigsäureethylester) oder aromatischen Kohlenwasserstoffen (z.B. Toluol, XyIoI) als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Verbindungen der Formeln I oder Il können in solchen Mengen eingesetzt werden, dass Lösungen oder Suspensionen vorliegen.

Für das erfindungsgemäße Verfahren der Hydrierung der Verbindungen der Formeln I und Il mit Wasserstoff mittels homogener Katalyse sind Metallkomplexe des Rhodiums, Iridiums und bevorzugt Rutheniums mit Diphosphin-Liganden geeignet, die ggf. in-situ gebildet werden können.

Als Diphosphin-Liganden kommen zum Beispiel Diphosphine und Analoge in Frage, wie sie zum Beispiel in übersichten zu finden sind, unter anderem in a) H. Brunner, W. Zettlmeier, Handbook of Enantioselective Catalysis, VCH Weinheim, 1993, Vol. 2, Seite 3ff.; b) R. Noyori, et al. in Catalytic Asymmetrie Synthesis Second Edition (I. Ojima, Ed.), Wiley-VCH, Weinheim, 2000, Seite 1ff.; c) E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetrie Catalysis VoI /-///, Springer Berlin, 1999, und darin angegebene Referenzen.

Möglich sind generell chirale Strukturen der Art Sekundärphosphin-Gerüst- Sekundärphosphin. Die zwei Sekundärphosphingruppen sind bevorzugt so an ein Gerüst gebunden, dass im Metallkomplex zusammen mit dem Metallatom ein 5- bis 10-gliedriger und bevorzugter 5- bis 8-gliedriger Ring gebildet wird. Die zwei Sekundärphosphingruppen sind ggf. endständig an den C-Atomen einer C ₂ -Ce-, bevorzugt C ₂ -C ₆ -, und besonders bevorzugt C ₂ -C ₄ -Kette gebunden, wobei C-Atome

der Kette durch Heteroatome O, S, NH und/oder N-CrC ₄ -Alkyl ersetzt und die Kohlenstoffkette Teil eines monozyklischen oder polyzyklischen Ringes sein können. Das Gerüst kann vorzugsweise 2 bis 30, bevorzugter 2 bis 20 C-Atome und gegebenenfalls zusätzlich Heteroatome enthalten, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome. Das Gerüst kann ferner Atome der übergansmetalle aufweisen, wie z.B. Eisen. Die Heteroatome können bevorzugt ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH und N-d-C ₄ -Alkyl. Das Gerüst kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-fach substituiert sein, zum Beispiel mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC ₆ -Alkyl, Ci-C ₆ -AIkOXy, Ci-C ₆ -Alkylthio, C ₄ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylthio, Benzylthio, Halogen (bevorzugt F, Cl, Br), OH, Tri(CrC ₆ -Alkyl)silyl, Sekundäramino, -CO ₂ H, -SO ₃ H, -CO ₂ R ¹ , -SO ₃ R', -O-C(O)- R', -NH-C(O)R', -0-SO ₃ -R', und -NH-SO ₃ R', wobei R' für C _r C ₆ -Alkyl, C ₄ -C ₈ - Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht. Bei dem Gerüst kann es sich insbesondere um bivalente Reste von Alkanen, Heteroalkanen, Alkenen, Zykloalkanen, Zykloalkenen, Heterozykloalkanen, Heterozykloalkeneh, Bizykloalkanen, Bizykloheteroalkanen, Spirobiszykloalkanen, Spirobiszykloheteroalkanen, Arylenen, Heteroarylenen, Bis- arylenen, Bisheteroarylenen oder Metallocenen wie zum Beispiel Ferrocenen, handeln, wobei eine oder beide Phosphingruppen über eine Methylen, CrCi ₂ - Alkyliden, Phenylen oder -CR"R*-Phenylen an den Cyclopentadienylring eines Metallocens gebunden sein können. R" und R* sind unabhängig voneinander zum Beispiel CrC ₆ -Alkyl, CrCβ-Alkoxy, oder Phenyl. Die freien Bindungen befinden sich an einem oder beiden Cyclopentadienylringen. In den zyklischen Gerüsten befinden sich die freien Bindungen bevorzugt in 1 ,2-Stellungen und in 1 ,1 '-Bisarylen in 6,6'- Stellung. Bevorzugt können Liganden können eingesetzt werden, die C2-Symmetrie aufweisen.

Die Sekundärphosphingruppen können auch über ein Sauerstoffatom an C-Atome des Gerüstes gebunden sein (es handelt sich dann um Phosphinite).

Eine sekundäre Phosphingruppe kann durch einen Oxazolinylrest der Formel

ersetzt werden, besonders in Ferrocengerüsten, wobei Ri ₀ CrC ₆ -Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.

Die Chiralität der Diphosphinliganden kann insbesondere auf einer planaren Isomerie (z.B. bei Ferrocenen), Atropisomerie, der Anwesenheit asymmetrischer C-Atome und/oder P-Atome oder beliebigen Kombinationen davon beruhen.

Beispiele für Gerüste von Atropisomeren sind 1 ,1 '-Bisaryle und -Bisheteroaryle (wie zum Beispiel Biphenyl, Binaphthyl oder Bisthiophenyl) mit in den 2,2'-Stellungen gebundenen sekundären Phosphingruppen und gegebenenfalls weiteren Substituenten besonders in der 6- oder in den 6,6'-Stellungen. Dem Fachmann sind entsprechende Liganden beispielsweise unter den Trivialnamen Binap, Biphemp, Biphep und Solphos bekannt. Bekannt sind dem Fachmann ferner auch Bicyclopentane als Grundgerüst, die unter dem Trivialnamen Bicp käuflich erhältlich sind.

Beispiele für Gerüste mit planarer Chiralität sind solche auf Basis von Ferrocenen mit zwei direkt an je einen der Cyclopentadienylringe gebundenen oder an einen Cyclopentadienylring in 1 ,2-Stellung gebundenen sekundären Phosphingruppen und gegebenenfalls chiralen Substituenten an einem oder beiden Cyclopentadienylringen. Ein anderes Beispiel sind Ferrocene, an die in 1 ,2-Stellung des Cyclopentadienylringes eine sekundäre Phosphingruppe und eine weitere sekundäre Phosphingruppe über ein asymmetrisches C-Atom gebunden ist. Ein weiteres Beispiel sind Ferrocene, an die in 1 ,2-Stellung des Cyclopentadienylringes eine sekundäre Phosphingruppe über ein asymmetrisches C-Atom und eine zweite sekundäre Phosphingruppe über 1 ,2-Phenylen gebunden ist. Beispiele für entsprechende Liganden sind dem Fachmann unter den Trivialnamen Josiphos, Walphos, Taniaphos, Mandyphos und Ferriphos bekannt.

Bekannt sind auch Diphosphine mit chiralen P-Ringen, die besonders in einer oder beiden α-Stellungen zum P-Atom substituiert sind, zum Beispiel Phospholane und Phosphetane. Solche sekundären Phoshingruppen können in 1 ,2-Stellung von Benzol, Naphthalin, Thiophen, Benzothiophen, Ethan und Ferrocen gebunden sein. Beispiele für entsprechende Liganden sind dem Fachmann unter den Trivialnamen Rophos, Butiphane und Kephos bekannt.

Beispiele für Gerüste mit asymmetrischen C-Atomen sind offenkettige mit in 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-Stellungen, insbesondere aliphatische bizyklische Ringsysteme mit in den 1 ,2-Stellungen gebundenen sekundären Phosphingruppen, oder zyklische oder heterozyklische Fünfringe mit in 3,4-Stellungen gegebenenfalls über eine Methylengruppe gebundenen sekundären Phosphingruppen. Bekannt sind auch Fünfringe mit in 4-Stellung gebundener sekundärer Phosphingruppe und in 2- Stellung gebundener sekundärer Phosphinmethylgruppe. Trivialnamen für solche Liganden sind Diop, Bppm, Bzppm, Depyphos, Norphos und Prophos.

Beispiele für Diphosphine mit chiralen P-Atomen sind 1 ,2- Bis(sekundäphosphin)ethane mit unterschiedlichen Substituenten in den Phosphingruppen. Ein bekannter Vertreter ist unter dem Trivialnamen Dipamp erhältlich.

Die sekundären Phosphingruppen können gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten und die beiden sekundären Phosphingruppen in den Diphosphinen können gleich oder verschieden sein. Häufig können gute Ergebnisse erzielt werden, wenn die sekundären Phosphingruppen nicht identisch, sondern verschieden sind.

Die Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-fach substituiert sein und/oder beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, -N= und N(CrC ₄ -Alkyl) enthalten. Sie können vorzugsweise 1 bis 22, bevorzugter 1 bis 12, und besonders bevorzugt 1 bis 8 C-Atome enthalten.

Ein bevorzugtes Sekundärphosphin ist jenes, worin die Phosphingruppe zwei gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Cr Ci ₂ -Alkyl; unsubstituiertes oder mit Ci-C ₆ -Alkyl oder CrC ₆ -Alkoxy substituiertes C ₅ - Ci ₂ -Cycloalkyl oder C ₅ -Ci2-Cycloalkyl-CH ₂ -; Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Benzyl; oder mit Halogen, CrC ₆ -Alkyl, Trifluormethyl, CrC ₆ -Alkoxy, Trifluormethoxy, (C ₆ Hs) ₃ Si, (Ci-Ci ₂ -Alkyl) ₃ Si, oder Sekundäramino substituiertes Phenyl oder Benzyl, enthält.

Beispiele für P-Substituenten als Alkyl, das bevorzugt 1 bis 6 C-Atome enthält, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, und die Isomeren von Pentyl und Hexyl. Beispiele für P-Substituenten als gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Cycloalkyl sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl- und Ethylcyclohexyl, und Dimethylcyclohexyl. Beispiele für P-Substituenten als mit Alkyl, und Alkoxy substituiertes Phenyl und Benzyl sind Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Bis-trifluormethylphenyl, Tris-trifluormethyl- phenyl, Trifluormethoxyphenyl, Bis-trifluormethoxyphenyl, Fluor- und Chlorphenyl und 3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl.

Bevorzugte sekundäre Phosphingruppen sind solche, die gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus der Gruppe CrC ₆ -Alkyl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 3 Cr C ₄ -Alkyl oder CrC ₄ -Alkoxy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Benzyl und besonders Phenyl, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, CrC ₄ -Fluoralkyl,Ci-C ₄ -Fluoralkoxy, F und Cl.

Die Sekundärphosphinogruppe entspricht bevorzugt der Formel -PRiR ₂ , worin Ri und R ₂ unabhängig voneinander einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 C-Atomen darstellen, der unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4- , 5- oder 6-fach substituiert ist mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC ₆ -Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C ₆ -AIkOXy, Trifluormethoxy, (Ci-C ₄ -Alkyl) ₂ amino, (C ₆ Hs) ₃ Si, (CrCi ₂ -Alkyl) ₃ Si und Halogen und ggf. eines oder mehrere, beispielsweise 1-4, Heteroatome O enthält.

Bevorzugt sind Ri und R2 Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes d-Cβ-Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei Ci-C ₄ -Alkyl oder C ₁ -C ₄ - Alkoxy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Furyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei d-C-rAlkyl oder CrC ₄ -AIkOXy substituiertes Benzyl, und insbesondere unsubstituiertes oder mit ein bis drei F, Cl, CrC ₄ -Alkyl, CrC ₄ -Alkoxy, C ₁ -C ₄ - Fluoralkyl oder d-C ₄ -Fluoralkoxy substituiertes Phenyl.

Besonders bevorzugt bedeuten Ri und R2 Reste, ausgewählt aus der Gruppe C ₁ -C ₆ - Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furyl, und unsubstituiertes oder mit ein bis drei F, Cl ₁ CrC ₄ -Alkyl, d-C ₄ -Alkoxy und/oder CrC ₄ -Fluoralkyl substituiertes Phenyl.

Wenn R ₁ und R ₂ in der Gruppe -PR ₁ R ₂ verschieden sind, dann liegen Liganden vor, die zusätzlich P-chiral sind.

Bei der sekundären Phosphingruppe kann es sich um zyklisches Sekundärphosphino handeln, zum Beispiel solche der Formeln

die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6- fach, substituiert sind mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC ₈ -Alkyl, C ₄ -C ₈ -Cycloalkyl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy, C ₁ -C ₄ -AIkOXy-C ₁ - C ₄ -Alkyl, Phenyl, C _r C ₄ -Alkyl- oder CrC ₄ -Alkoxyphenyl, Benzyl, CrC ₄ -Alkyl- oder C ₁ - C ₄ -Alkoxybenzyl, Benzyloxy, CrC ₄ -Alkyl- oder CrC ₄ -Alkoxybenzyloxy, oder C ₁ -C ₄ - Alkyliden-dioxyl.

Die Substituenten können in einer oder beiden α-Stellungen zum P-Atom gebunden sein, um chirale C-Atome einzuführen. Bei den Substituenten in einer oder beiden α- Stellungen handelt es sich bevorzugt um CrC ₄ -Alkyl oder Benzyl, zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, Benzyl oder -CH ₂ -O-CrC ₄ -Alkyl beziehungsweise - CH ₂ -O-C ₆ -C ₁₀ -Aryl.

Bei Substituenten in den ß,γ-Stellungen kann es sich zum Beispiel um CrC ₄ -Alkyl, CrC ₄ -AIkOXy, Benzyloxy, oder -0-CH ₂ -O-, -0-CH(C ₁ -C ₄ -AIkYl)-O-, und -0-C(C ₁ -C ₄ - Alkyl) ₂ -O- handeln. Einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, -O- CH(Methyl)-O-, und -O-C(Methyl) ₂ -O-.

An zwei benachbarte C-Atome in den Resten der obigen Formeln kann ein aliphatischer 5-oder 6-Ring oder Benzol ankondensiert sein. Je nach Art der Substitution und Anzahl der Substituenten können die zyklischen Phosphinreste C- chiral, P-chiral oder C- und P-chiral sein.

Das zyklische Sekundärphosphino kann zum Beispiel den nachfolgenden Formeln (nur eines der möglichen Diastereomeren ist angegeben) entsprechen,

worin die Reste R' und R" für C-ι-C ₄ -Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Benzyl, oder -CH ₂ -O-C ₁ -C ₄ -AIkYl beziehungsweise -CH ₂ -O-Ce-C ₁ o-Aryl stehen, und R' und R" gleich oder voneinander verschieden sind.

Die zwei Sekundärphosphinoreste -PR ₁ R ₂ in Diphosphinen bedeuten bevorzugt unabhängig voneinander nicht-zyklisches Sekundärphosphin ausgewählt aus der Gruppe -P(CrC ₆ -AIkVl) ₂ , -P(C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl) ₂₎ -P(C ₇ -C ₈ -Bicycloalkyl) ₂ , -P(o-Furyl) ₂ , - P(C ₆ Hs) ₂ , -P[2-(Ci-C6-Alkyl)C6H4]2, -P[3-(CrC ₆ -Alkyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Ci-C ₆ -Alkyl)CβH ₄ ]2, ^■ P[2-(CrC6-Alkoxy)C ₆ H4]2, -P[3-(C ₁ -C ₆ -Alkoxy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Ci-C6-Alkoxy)C ₆ H ₄ ]2, -P[2- (Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3,5- Bis(trifluormethyl)C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,5-Bis(Ci-C ₆ -Alkyl) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,5-Bis(d-C ₆ - Alkoxy) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , und -P[3,5-Bis(CrC ₆ -Alkyl) ₂ -4-(Ci-C ₆ -Alkoxy)C ₆ H ₂ ] ₂ , oder zyklisches Phosphin, ausgewählt aus der Gruppe

die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6- fach, substituiert sind mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, CrC ₄ -Alkoxy-CrC ₂ -Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, und CrC ₄ -Alkyliden-dioxyl.

Einige spezifische Beispiele sind -P(CH ₃ ) ₂ , -P(iso-C ₃ H ₇ ) ₂ , -P(n-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(iso-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(tert-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(C ₅ H ₉ ), -P(C ₆ Hn) ₂ , -P(Norbornyl) ₂ , -P(o-Furyl) ₂ , -P(C ₆ Hs) ₂ , P[2- (Methyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , P[3-(Methyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Methyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[2-(Methoxy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3- (Methoxy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Methoxy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4- (Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3,5-Bis(trifluormethyl)C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,5-Bis(methyl)C ₆ H ₃ ] ₂ , - P[3,5-Bis(methoxy) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,4,5-TrimethoxyC ₆ H ₂ ] ₂ , und -P[3,5-Bis(methyl)-4- (methoxy)C ₆ H ₂ ] ₂ , und solche der Formeln

worin

R' Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxy-methyl, Ethoxymethyl oder Benzyloxymethyl darstellt und R" unabhängig die gleiche Bedeutung wie R ¹ hat.

Bevorzugte Diphosphinliganden sind durch nachfolgende Formeln VII bis XV dargestellt:

worin Xi und X ₂ für gleiches oder verschiedenes Sekundärphosphino steht, R ₃ C ₁ -C4- Alkoxy oder d-C ₄ -Alkyl bedeutet, R ₄ Wasserstoff ist oder die gleiche Bedeutung wie R ₃ hat, oder R ₃ und R ₄ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbozyklischen Ring oder einen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren, beispielsweise 1 bis 4, Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe O, S, -N= und -N(CrC ₄ -AIkVl) bilden, zum Beispiel können hierzu R ₃ und R ₄ für einen Rest stehen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -(CH ₂ J ₃ -, -(CH ₂ J ₄ -, -CH ₂ N(C ₁ -C ₄ - AIkVl)CH ₂ -, -N(CrC ₄ -Alkyl)CH ₂ CH ₂ -N(CrC ₄ -Alkyl)-, -O-CH ₂ CH ₂ -N(CrC ₄ -Alkyl)-, -O-

CH ₂ CH ₂ -O-, -0-CF ₂ -O-, -O-CH ₂ -O-, -0-CH(C ₁ -C ₄ -AIKyI)-O-, und -O-C(C _r C ₄ -Alkyl) ₂ - O-;

worin Xi und X ₂ für gleiches oder verschiedenes Sekundärphosphino steht, Rβ Sekundäramino, zum Beispiel -N(Ci-C ₄ -AIkVl) ₂ und besonders Dimethylamino bedeutet, und R ₅ (d-Cβ-Alky!), Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellt;

worin Xi und X ₂ für gleiches oder verschiedenes Sekundärphosphino steht und R ₇ OH, CrCio-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy oder CrCs-Acyloxy bedeutet;

worin Xi und X ₂ für gleiches oder verschiedenes Sekundärphosphino steht und Re Ci-C ₆ -Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellt;

worin Xi und X ₂ für gleiches oder verschiedenes Sekundärphosphino steht und R ₉ Wasserstoff bedeutet, oder eine Gruppe -CH(R ₇ )R ₈ darstellt, worin R ₇ -OH, C- ₁ -C ₁₀ - Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy oder C-ι-C ₈ -Acyloxy ist; und Rs CrCβ-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;

worin Xi und X ₂ für gleiches oder verschiedenes Sekundärphosphino steht und R ₈ CrC ₆ -Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;

worin Xi für Sekundärphosphino steht und R _1O CrCβ-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;

worin Xi und X ₂ für gleiches oder verschiedenes Sekundärphosphino steht; und P- chirale Ethylen-1 ,2-diphosphine der Formel XV

worin Rn und R ₁₂ verschiedene Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 C-Atomen darstellen, die unsubstituiert oder mit CrCβ-Alkyl und/oder CrCβ-Alkoxy substituiert sind. Ein bekannter Vertreter ist „dipamp", wenn Rn Phenyl und R ₁₂ α- Methoxyphenyl sind.

Diphosphinliganden, besonders 1 ,1 '-Binaphthyl-6,6'-disekundärphosphine, können in Rutheniumkomplexen zusammen mit chiralen Diaminen verwendet werden (Noyori Technik), zum Beispiel 1 ,2-Diphenyl-ethylen-1 ,2-diamin (dpen) und 1 ,1-Dibenzyl-2- isopropyl-1 ,2-diamin (daipen).

Die Metallkomplexe der Rh- Ir- Ru- Katalysatoren mit chiralem Diphosphinliganden können je nach Oxidationszahl und Koordinationszahl des Metalls weitere Liganden und/oder Anionen enthalten. Es kann sich auch um kationische Metallkomplexe handeln. Solche analogen Metallkomplexe und deren Herstellung sind vielfach in der Literatur beschrieben.

Die Metallkomplexe können zum Beispiel den allgemeinen Formeln XVI und XVII entsprechen,

worin Ai für einen Diphosphin-Liganden, einschliesslich der Ausgestaltungen und

Bevorzugungen, insbesondere der Formeln VII bis XV, steht,

L für gleiche oder verschiedene monodentate, anionische oder nicht-ionische

Liganden steht, oder zwei L für gleiche oder verschiedene bidentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht; n für 2, 3 oder 4 steht, wenn L einen monodentaten Liganden bedeutet, oder n für 1 oder 2 steht, wenn L einen bidentaten Liganden bedeutet; z für 1 , 2 oder 3 steht;

Me = Rhodium (Rh), Iridium (Ir) und Ruthenium (Ru), bevorzugt Rh und Ir bedeutet; wobei das Metall die Oxidationsstufen 0, 1 , 2, 3 oder 4 aufweist;

E ^" das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist; und die anionischen Liganden die Ladung der Oxidationsstufen 1 , 2, 3 oder 4 des Metalls ausgleichen.

Monodentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Olefine (zum Beispiel Ethylen, Propylen), AIIyIe (z.B. AIIyI, 2-Methallyl), solvatisierenden Lösungsmitteln (z.B. Nitrile, lineare oder cyclische Ether, gegebenenfalls N-alkylierte Amide und Lactame, Amine, Phosphine (besonders tertiäre Phosphine wie Triphenylphosphin), Alkohole, Carbonsäureester, Sulfonsäurester, Stickstoffmonoxid, Kohlenmonoxid und Arene (z.B. Benzol, Mesitylen, Cumol).

Monodentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe Cyclopentadienyl, Hydrid, Halogenid (z.B. F, Cl, Br, I), Pseudohalogenid (z.B. Cyanid, Cyanat, Isocyanat) und Anionen von Carbonsäuren, Sulfonsäuren und Phosphonsäuren (z.B. Carbonat, Formiat, Acetat, Propionat, Methylsulfonat, Trifluormethylsulfonat, Phenylsulfonat, Tosylat).

Bidentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der linearen oder cyclischen Diolefine (zum Beispiel Hexadien, Cyclooctadien, Norbornadien), Dinitrile (z.B. Malondinitril), gegebenenfalls N- alkylierte Carbonsäurediamide, Diaminen, Diphosphinen, Diolen, Acetonylacetonate, Dicarbonsäurediester und Disulfonsäurediester.

Bidentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Anionen von Dicarbonsäuren, Disulfonsäuren und Diphosphonsäuren (zum Beispiel von Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methylendisulfonsäure und Methylendiphosphonsäure).

Bevorzugte Metallkomplexe sind auch solche, worin E für -Cl ^" , -Br ^" , -I ^" , CIO ₄ ^" , CF ₃ SO ₃ ^" , CH ₃ SO ₃ ^" , HSO ₄ ^" , BF ₄ ^" , B(Phenyl) ₄ ^" , B(C ₆ F ₅ ) ₄ ^" , B(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl) ₄ ^" , PF ₆ ^" , SbCI ₆ ^" , AsF ₆ ^" oder SbF ₆ ^" steht.

Bevorzugte Rh- und Ir-Metallkomplexe entsprechen den Formeln XVIII und IXX,

[A ₁ Me _I YZ] (XVIII), [A ₁ MeIY] ⁺ Er (IXX),

worin

A ₁ für einen Diphosphin-Liganden, einschliesslich der Ausgestaltungen und

Bevorzugungen, insbesondere der Formeln VII bis XV, steht;

Me ₁ Rhodium (Rh) und Iridium (Ir) bedeutet;

Y für zwei Olefine oder ein Dien steht;

Z Cl, Br, I oder BF ₄ - bedeutet; und

E ₁ ^" das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt.

Bei Y in der Bedeutung als Olefin kann es sich um C2-C12-, bevorzugt C ₂ -C ₆ - und besonders bevorzugt C ₂ -C ₄ -Olefine handeln. Beispiele sind Propen, But-1-en und besonders Ethylen. Das Dien kann 5 bis 12 und bevorzugt 5 bis 8 C-Atome enthalten und es kann sich um of-fenkettige, cyclische oder polycyclische Diene handeln. Die beiden Olefingruppen des Diens sind bevorzugt durch ein oder zwei CH ₂ -Gruppen verbunden. Beispiele sind 1 ,3-Pentadien, Cyclopentadien, 1 ,5-Hexadien, 1 ,4- Cyclohexadien, 1 ,4- oder 1 ,5-Heptadien, 1 ,4- oder 1 ,5-Cycloheptadien, 1 ,4- oder 1 ,5- Octadien, 1 ,4- oder 1 ,5-Cyclooctadien und Norbomadien.

Bevorzugt stellt Y zwei Ethylen oder 1 ,5-Hexadien, 1 ,5-Cyclooctadien oder Norbomadien dar.

In Formel XVIII steht Z bevorzugt für Cl oder Br. Beispiele für E-i sind CIO ₄ ^" , CF ₃ SO ₃ ^" , CH ₃ SO ₃ ^" , HSO ₄ ^" , BF ₄ ^" , B(Phenyl) ₄ ^" , PF ₆ ^" , SbCI ₆ ^" , AsF ₆ ^" oder SbF ₆ ^" . Rutheniumkomplexe können zum Beispiel der Formel XX entsprechen,

worin

Z Cl, Br oder I bedeutet; A ₁ für einen Diphosphinliganden und bevorzugt für ein Diphosphin der Formeln VII bis XV steht; L für gleiche oder verschiedene Liganden steht; E ^k" das Anion einer Sauerstoffsäure, Mineralsäure oder Komplexsäure ist; S für ein koordinationsfähiges Lösungsmittel als Ligand steht; und a 1 bis 3, b O bis 4, c O

bis 6, d 1 bis 3, e O bis 4, f 1 bis 3, g 1 bis 4, h O bis 6 und k 1 bis 4 bedeuten, wobei die Gesamtladung des Komplexes neutral ist.

Für die Verbindungen der Formel XX gelten die zuvor dargestellten Bevorzugungen für Z, A ₁ , L und E ^' . Bei den Liganden L kann es sich zusätzlich um Arene oder Heteroarene (zum Beispiel Benzol, Naphthalin, Methylbenzol, XyIoI, Cumol, 1 ,3,5- Mesitylen, Pyridin, Biphenyl, Pyrrol, Benzimidazol oder Cyclopentadienyl) und Metallsalze mit Lewissäurefunktion (zum Beispiel ZnCI ₂ , AICb, TiCI ₄ und SnCI ₄ ) handeln. Bei den Lösungsmittelliganden kann es sich zum Beispiel um Alkohole, Amine, Säureamide, Lactame und Sulfone handeln.

Komplexe dieser Art sind in der nachfolgend erwähnten Literatur und der darin zitierten Literatur beschrieben:

D. J. Ager, S. A. Laneman, Tetrahedron: Asymmetry, 8, 1997, 3327 - 3355;

T. Ohkuma, R. Noyori in Comprehensive Asymmetrie Catalysis (E. N. Jacobsen, A.

Pfaltz, H. Yamamoto, Eds.), Springer, Berlin, 1999, 199-246;

J. M. Brown in Comprehensive Asymmetrie Catalysis (E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H.

Yamamoto, Eds.), Springer, Berlin, 1999, 122 - 182;

T. Ohkuma, M. Kitamura, R. Noyori in Catalytic Asymmetrie Synthesis, 2 ^nd Edition (I.

Ojima, Ed.), Wiley-VCH New York, 2000, 1 - 110;

N. Zanetti, et al. Organometallics 15, 1996, 860.

Die Metallkomplexe werden nach in der Literatur bekannten Methoden hergestellt (siehe z.B. Comprehensive Asymmetrie Catalysis I bis IM, Springer Verlag, Berlin, 1999, und darin zitierte Literatur).

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Rutheniumkomplexe als homogene und chirale Hydrierkatalysatoren verwendet, wobei mit solchen des Typs [RuHalogenid ₂ (diphosphin Formel Vll)(chirales Diamin)] und des Typs [RuHalogenid ₂ (Ligand Formel Xlll)(tertiäres Phosphin)] hinsichtlich Selektivität, Reaktionszeit (Aktivität), vollständigem Umsatz und Bildung nur sehr geringer Mengen Nebenprodukt besonders herausragende Ergebnisse erzielt werden. Halogenid ist bevorzugt Cl, Br und I.

Es kann vorteilhaft sein, die homogene Hydrierung in Gegenwart von Zusätzen durchzuführen. Die Menge kann bis zu äquimolaren Mengen oder mehr reichen, bezogen auf die Verbindungen der Formeln I und II. Einige Beispiele sind Säuren, anorganische Basen (zum Beispiel NaOH) und Alkalimetallalkoholate (zum Beispiel Kalium-t-butylat).

Besonders zweckmässig kann es sein, zum Beispiel wenn das Substrat als freie Base eingesetzt wird, die Hydrierung in Gegenwart von Säuren durchzuführen, zum Beispiel organischen Säuren wie Sulfonsäuren (z.B. Methansulfonsäure, Trifluormethansäure), Carbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure), Phosphonsäuren (z.B. Methanphosphonsäure), Mineralsäuren wie Halogenwasserstoffsäuren (z.B. HCl, HBr, Hl), Schwefelsäure, phosphorige Säure, Phosphorsäure (siehe zum Beispiel US-A-5,371 ,256, US-A-5,446,844 und US-A- 5,583,241 und EP-A-O 691 949). Die Säure kann so gewählt werden, dass man direkt ein gewünschtes Salz des Wirkstoffs erhält. Entsprechend kann die Menge an Säure bis zu 1 äquivalent oder mehr betragen, zum Beispiel ein überschuss bis zu 1 ,5 äquivalente, bezogen auf die Menge des zu hydrierenden Substrats. Ein geeigneter Mengenbereich ist 0,01 bis 1 äquivalente Säure, bezogen auf die Menge des zu hydrierenden Substrats.

Die als Katalysatoren verwendeten Metallkomplexe können als getrennt hergestellte isolierte Verbindungen zugegeben werden, oder bevorzugt auch in situ vor der Reaktion gebildet und dann mit dem zu hydrierenden Substrat vermischt werden. Es kann vorteilhaft sein, bei der Reaktion unter Verwendung von isolierten Metallkomplexen zusätzlich Liganden zuzugeben, oder bei der in situ Herstellung einen überschuss der Liganden einzusetzen. Der überschuss kann zum Beispiel 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 5 Molprozent betragen, bezogen auf die zur Herstellung verwendete Metallverbindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Allgemeinen so durchgeführt, dass man den Katalysator vorlegt und dann das Substrat, gegebenenfalls Reaktionshilfsmittel und die gasförmige anzulagernde Verbindung in Form von Wasserstoff vorzugsweise aufpresst. Das Verfahren kann in verschiedenen Reaktortypen kontinuierlich oder satzweise durchgeführt werden.

Erfindungsgemäß zum Einsatz kommende Alkalimetall-trialkylborhydride und Alkalimetall-trialkylaluminiumhydride können insbesondere den Formeln XXI und XXIa entsprechen,

Alkalimetall[B(R ₁₃ ) ₃ H] (XXI), Alkalimetall[AI(R ₁₃ ) ₃ H] (XXIa),

worin Alkalimetall für Li, Na oder K steht und Ri ₃ ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18, bevorzugt 3 bis 18, bevorzugter 4 bis 12 und besonders bevorzugt 4 bis 8 C-Atomen ist. Wenn Ri ₃ verzweigtes Alkyl ist, kann es wenigstens ein asymmetrisches C-Atom aufweisen, was aber nicht so entscheidend ist wie der Einfluss der räumlichen Beanspruchung auf die Selektivität.

R ₁₃ ist zum Beispiel bevorzugt in α-Stellung verzweigt. Ri ₃ kann aber auch in den ß-, Y- und/oder δ-Stellungen verzweigt sein. Beispiele sind But-2-yl, Pent-2-yl, Hex-2-yl, Hept-2-yl, Oct-2-yl, 2- und 1 ,2-Dimethyl-but-1-yl, 2-Ethyl-pent-1-yl, Hex-2-yl, 2- Methyl- oder 2-Ethyl-hex-1-yl, 1 ,2,2-Trimethyl-eth-1-yl und 1 ,2-Dimethyl-but-1-yl.

Verbindungen der Formeln XXI und XXIa sind teilweise käuflich erhältlich, zum Beispiel unter der Bezeichnung Selectride ^® , oder sie können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Die Stereoselektivität ist besonders hoch und das Verhältnis von Diastereomeren der Formeln IM und IV zu Diastereomeren der Formeln V und VI kann >99,5:<0,5 betragen. Die Reaktivität ist hoch und es können bei kurzen Reaktionszeiten vollständige Umsätze erzielt werden. Die Bildung von Nebenprodukten kann besonders bei Temperaturen von - 20 ⁰ C und darunter wirksam unterdrückt werden auf Mengen von etwa 1 bis weniger als 10 Gew.-%, bezogen auf das Reaktionsprodukt. Es kann zweckmässig sein, den Reaktionsverlauf zu beobachten und das Reaktionsende zu bestimmen, um unnötig lange Reaktionszeiten zu vermeiden, da hierbei eine Zersetzung des Produktes eintreten kann. Als Lösungsmittel (Reaktionsmedien) eignen sich besonders Ether wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Ethylenglykoldimethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie hierauf zu beschränken.

Beispiele:

Das Ausgangsprodukt in Form des Racemats von (3R,4R)-4-Dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanon und (3S,4S)-4-Dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanon (Verbindungen der Formeln I und II, in denen jeweils R für CH ₃ steht) wird nachfolgend als cis-1 bezeichnet. Die Herstellung ist beispielsweise in EP-A1-0 753 506 (Beispiel 18) beschrieben. Cis-1 kann mittels bekannter Trennmethoden wie beispielsweise fraktionierter Kristallisation oder chromatographischer Trennung von den anderen Stereoisomeren (3R,4S)-4- Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan on und (3S,4R)-4- Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan on getrennt werden.

Das gemäß dem jeweiligen Beispiel erhaltene Reaktionsgemisch wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit einer Säule Nucleosil C8, 25 x 4,6 mm, 5 μm bei Raumtemperatur untersucht. Es wurden zwei mobile Phasen verwendet: A) Acetonitril / Wasser / 0,5M KH ₂ PO ₄ aq. = 5 / 90 /5; und B) Acetonitril / Wasser / 0,5M KH ₂ PO ₄ aq. = 60 / 35 / 5, und zwar mit folgendem Gradienten (Volumenprozente): 0 Minuten / 90%A / 10%B; 50 Minuten / 100% B; 55 Minuten 100% B; 56 Minuten 90% A / 10% B. Der Fluss betrug 20 μl und die Detektion wurde bei 220 nm vorgenommen. Die Produkte wurden in folgender Reihenfolge eluiert: Nach 12,5 Minuten Diastereomere der Formeln V und VI, nach 14,9 Minuten die Verbindungen der Formeln I und Il (cis-1 ) und nach 18,5 Minuten Diastereomere der Formeln III und IV (gewünschtes Produkt).

Das Verhältnis von Diastereomeren der Formeln III und IV zu Diastereomeren der Formeln V und VI wird als Selektivität bezeichnet. Die nachstehend angegebenen Gewichtsprozente der Katalysatoren beziehen sich jeweils auf die eingesetzte Menge an cis-1.

A) Heterogene Hydrierung

Beispiel A1 : Hydrierung mit Ptθ2

500 mg (1 ,8 mmol) cis-1 und 5 ml Ethanol wurden zusammen mit 1 ,1 äquivalenten Eisessig und 15 mg Ptθ ₂ (3 Gew.-%) in einen Glaskolben gegeben und der Glaskolben verschlossen. Dann wurde der Kolben in vier Zyklen mit Argon und in 4 Zyklen mit Wasserstoff gespült. Es wurden 1 , 1x10 ⁵ Pa Wasserstoff aufgepresst und die Reaktion durch Anstellen des Rührers gestartet. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Glaskolben mit Argon gespült und anschließend der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde chromatographisch untersucht. Der Umsatz betrug 91 % und die Selektivität 93:7.

Bei einer Erhöhung der Katalysatorkonzentration auf 10 Gew.-% wurde unter sonst gleichen Bedingungen ein vollständiger Umsatz bei einer Selektivität von 95:5 erzielt.

Beispiel A2: Hydrierung mit Raney-Nickel

200 mg (0,72 mmol) cis-1 , 2 ml Lösungsmittel und mit Wasser angefeuchtetes Raney- Nickel (RaNi; Typ H467, Firma Engelhard, jetzt BASF) wurden in einen Glaskolben gegeben, der Glaskolben in einen Autoklaven gesetzt und der Autoklav verschlossen. Dann wurde der Autoklav in vier Zyklen mit Argon und in 4 Zyklen mit Wasserstoff gespült. Es wurde Wasserstoff aufgepresst und die Reaktion durch Anstellen des Rührers gestartet. Es wurde zumindest bis zum Reaktionsende gerührt, der Glaskolben mit Argon gespült und anschliessend der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde chromatographisch untersucht. Die detaillierten Angaben zur Umsetzung sowie die Ergebnisse finden sich in nachfolgender Tabelle 1.

Die Menge an RaNi ist in Gewichtsprozent (w/w-%) angegeben (berechnet als wasserfeuchter Katalysator, Wassergehalt ca. 50 Gew.-%). Die Temperatur (T) - sofern nicht Raumtemperatur (RT) - ist in ⁰ C angegeben. Der Wasserstoffdruck ist in 10 ⁵ Pa angegeben. Die Reaktionszeit ist in Stunden angegeben. Die Prozentangaben für cis-1 , Diastereomere der Formeln IM und IV (III/IV), Diastereomere der Formeln V und VI (V/VI) und SAN (Summe aller Nebenprodukte) sind chromatographisch bestimmte Flächenprozente. MeOH ist Methanol, EtOH ist Ethanol. EtAc ist Ethylacetat. iPrOH ist Isopropanol. ToI ist Toluol.

a ⁾ cis-1 enthielt bereits Zersetzungsprodukte (Braunfärbung) b ⁾ cis-1 wurde vor der Hydrierung aus Diisopropylether umkristallisiert c ⁾ Variante von Beispiel A2: 50 ml Stahlautoklav, 2g (7,2 mmol) cis-1 und 20 ml Lösungsmittel

Beispiel A3: Hydrierung mit Raney-Nickel

Das Verfahren von Beispiel A2 wurde mit 40 Gew.-% RaNi (Wassergehalt ca. 50 Gew.-%) wiederholt und hierbei die Reaktionsparameter variiert. Es zeigte sich, dass eine höhere Temperatur die Selektivität geringfügig erniedrigt und die Katalysatoraktivität nur wenig beeinflusst. Mit einem höheren Druck können kürzere Reaktionszeiten erzielt werden, wobei sich die Selektivität praktisch nicht verändert. Die Zugabe von Additiven (zum Beispiel 0,5 äquivalente MgCI ₂ , 1 ,5 äquivalente Eisessig oder 50 Gew.-% NaOH, jeweils bezogen auf eingesetztes cis-1 ) führt zu

einer starken Erhöhung von Nebenprodukten im Reaktionsgemisch. Einzelheiten sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2:

a) Zusatz von 0,5 äquivalenten MgCI ₂ , b) ' 1 ,5 äquivalente Eisessig beziehungsweise c)

50 Gew.-% NaOH. In den letzten 4 Versuchen enthält cis-1 bereits Zersetzungsprodukte (Braunfärbung).

Beispiel A4: Hydrierung mit Raney-Nickel

Beispiel A2 wurde mit 40 Gew.-% verschiedenen feuchten Katalysatortypen von den Firmen Engelhard und Degussa in Ethanol bei 40 ⁰ C und 5x10 ⁵ Pa wiederholt. Die Reaktionszeit betrug 24 Stunden. Der Einfluss der Katalysatortypen auf das Ergebnis ist gering. Das Ausgangsprodukt cis-1 enthielt etwa 6 % Nebenprodukte. Einzelheiten sind in nachfolgender Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3:

Beispiel A5: Hydrierung mit Raney-Nickel und Wiederverwendung des Katalysators 3,0 g (10,8 mmol) cis-1 , suspendiert in 80 ml Ethanol wurden in einen 300 ml Stahlautoklaven mit gesinterter Filterplatte gegeben. Dann wurden 1 ,2 g mit Ethanol angefeuchtetes Raney-Nickel (RaNi; Typ H467, Firma Engelhard, suspendiert in 20 ml Ethanol) zugefügt und der Autoklav verschlossen. Dann wurde der Autoklav in drei Zyklen mit Argon und in drei Zyklen mit Wasserstoff gespült. Es wurde Wasserstoff aufgepresst (4x10 ⁵ Pa) und die Reaktion durch Anstellen des Rührers gestartet. Es wurde 24 Stunden gerührt, mit Stickstoff gespült, anschliessend der Katalysator abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde chromatographisch untersucht. Bei der 3. Wiederverwendung wurde der Katalysator vor dem erneuten Einsatz mit Ethanol, 0,5N NaOH und mit Methanol gewaschen, das Startmaterial cis-1 enthielt bereits etwa 25% Nebenprodukte. Weitere Angaben und die Ergebnisse finden sich in nachfolgender Tabelle 4.

Tabelle 4:

Beispiel A6: Hydrierung mit Raney-Nickel und ansteigender Menge an

Ausgangsprodukt

Beispiel A2 wurde wiederholt und steigende Mengen cis-1 eingesetzt. Die ersten 4

Versuche wurden gemäß der Variante von Beispiel A2 im 50 ml Stahlautoklav durchgeführt. Das Startmaterial cis-1 im ersten Versuch enthielt bereits etwa 6%

Nebenprodukte. Weitere Einzelheiten finden sich in Tabelle 5.

Tabelle 5:

Beispiel A7: Hydrierung mit Raney-Nickel mit grosserer Menge an Ausgangsprodukt Beispiel A5 wurde mit 20 g cis-1 bei 40 °C in Gegenwart von 40 Gew.-% RaNi (H ₂ O- H467 bzw. EKDH-H467) in Ethanol bei einer Konzentration von 1000 mg cis-1 pro ml Ethanol wiederholt (Versuche 1 und 2). Das Startmaterial cis-1 in den Versuchen 1 und 2 enthielt etwa 2 % Nebenprodukte.

Beispiel A1 wurde mit 50 g cis-1 bei 40 ⁰ C in Gegenwart von 40 Gew.-% RaNi (Actimet M) in Ethanol bei einer Konzentration von 1000 mg cis-1 pro ml Ethanol wiederholt (Versuch 3). Das Startmaterial cis-1 in Versuch 3 enthielt etwa 15% Nebenprodukte. Vor der Filtration muss ungelöstes Material durch Zugabe von Lösungsmittel gelöst werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6:

a ⁾ Firma Engelhard, ^b) Firma Degussa, ^c) Aufnahme Wasserstoff nach 30 Minuten beendet.

B) Homogene Hydrierung

Den verwendeten Liganden kommen folgende Strukturen zu:

L1 : Formel VII, R ₃ und R ₄ sind zusammen -CH=CH-CH=CH-, Xi und X ₂ sind je -

P(C ₆ H ₅ ) ₂ .

L2: Formel XIII, R ₁₀ ist t-Butyl, Xi ist -P(C ₆ Hs) ₂ .

L3: Formel XIII, R ₁₀ ist i-Propyl, X ₁ ist -P(C ₆ Hs) ₂ .

L4: Formel XIII, R ₁₀ ist i-Propyl, X ₁ ist -P[(3,5-Dimethyl-4-methoxyC ₆ H ₂ )] ₂ .

L5: Formel XIII, R ₁₀ ist Phenyl, X ₁ ist -P(C ₆ Hs) ₂ .

L6: Formel VII, R ₃ und R ₄ sind zusammen -0-CH ₂ CH ₂ -N(CH ₃ )-, X ₁ und X ₂ sind je -

P[(3,5-Dimethyl-C ₆ H ₃ )] ₂ .

L7: Formel VII, R ₃ und R ₄ sind zusammen -0-CF ₂ -O-, X ₁ und X ₂ sind je -P(C ₆ Hs) ₂ .

L8: Formel XII, R ₈ Methyl, X ₁ ist -P(C ₆ Hs) ₂ , X ₂ ist -P[(3,5-Di(trifluormethyl)-C ₆ H ₃ )] ₂

(R,R-Konfiguration).

L9: Formel XIV, X ₁ und X ₂ sind je -P(C ₆ Hs) ₂ .

L10: Formel X, R ₈ ist Methyl, X ₁ ist -P[(3,5-Dimethyl-C ₆ H ₃ )] ₂ , X ₂ ist -P[(3,5-

Di(trifluormethyl)-C ₆ H ₃ )] ₂ .

L11 : Formel VII, R ₃ und R ₄ sind zusammen -0-CH ₂ CH ₂ -N(CH ₃ )-, X ₁ und X ₂ sind je -

P[(3,5-Dimethyl-4-methoxy-C ₆ H ₂ )] ₂ .

L12: Formel XII, R ₈ ist Methyl, X ₁ ist -P[(3,5-Dimethyl-4-methyl-C ₆ H ₂ )] ₂ , X ₂ ist -P[(3,5-

Di(trifluormethyl)-C ₆ H ₃ )] ₂ .

L13: Formel VIII, R ₅ ist Phenyl und R ₆ ist Dimethylamino, X ₁ und X ₂ sind je -P[(3,5-

Dimethyl-4-methoxy-C ₆ H ₂ )] ₂ .

L14: Formel XII, R ₈ Methyl, X ₁ und X ₂ sind je -P(C ₆ Hs) ₂ .

L15: Formel X, R ₈ ist Methyl, X ₁ ist -P(C ₆ Hs) ₂ , X ₂ ist -P(t-Butyl) ₂ (S,R-Konfiguration).

L16: Formel XII, R ₈ Methyl, X ₁ ist -P(C ₆ Hs) ₂ und X ₂ ist -P[(3,5-Di(trifluormethyl)-

C ₆ H ₃ )J ₂ (S,R-Konfiguration).

L17: Formel IX, R ₇ ist Methoxy, X ₁ und X ₂ sind je -P(C ₆ Hs) ₂ .

L18: Formel X, R ₈ ist Methyl, X ₁ ist -P(C ₆ Hs) ₂ , X ₂ ist -P(t-Butyl) ₃ (R,S-Konfiguration).

L19: Formel X, R ₈ ist Methyl, X ₁ ist -P[(3,5-Dimethyl-4-methoxy-C ₆ H ₂ )] ₂ , X ₂ ist -P[(3,5-

Di(methyl)-C ₆ H ₃ )] ₂ .

L20: Formel X, R ₈ ist Methyl, X ₁ ist -P(C ₆ Hn) ₂ , X ₂ ist -P(t-Butyl) ₂ .

L21 : Formel IX, R ₇ ist Hydroxy, X ₁ und X ₂ sind je -P(C ₆ Hs) ₂ .

L22: Formel XV, R ₁₁ ist Phenyl, R ₁₂ ist 2-Methoxy-phen-1-yl.

L23: Formel XII, R ₈ Methyl, X ₁ ist -P(4-Methoxy-C ₆ H ₄ ) ₂ , X2 ist -P(Norbomyl) ₂ .

L24: Formel Xl, R ₉ ist H, X ₁ und X ₂ sind je -P(i-Propyl) ₂ .

L25: Formel X, R ₈ ist Methyl, X ₁ und X ₂ sind je -P[(3,5-Di(methyl)-C ₆ H ₃ )] ₂ .

L26: Formel VII, R ₃ und R ₄ sind zusammen -0-CH ₂ CH ₂ -N(CH ₃ )-, X ₁ und X ₂ sind je -

P(C ₆ Hs) ₂ .

Beispiel B1 : Hydrierung mit Rutheniumkomplexen

Ein Autoklav wurde bei einem angelegten Druck von 10-12 bar mit Argon gefüllt und wieder entladen. Diese Operation wurde viermal durchgeführt. Nun wurden 0,277 g (1 ,0 mmol) cis-1 in einem 10 ml-Schlenkgefäss mit Magnetrührer plaziert und dieses sechsmal einer Sequenz aus Anlegen von einem hohem Vakuum und entspannen mit Argon ausgesetzt. Dann wurden 5 ml frisch destilliertes Methanol zugegeben. Zu der gebildeten Lösung wurden anschliessend vorsichtig 60 μl Salzsäure (1 N) zugegeben. In einem weiterem, nach obigem Verfahren unter Argon gesetztem, 10 ml-Schlenkgefäss wurden Metallkomplex (0,005 mmol) und Ligand (0,0106 mmol) gegeben und in 5 ml Methanol gelöst. Beide Lösungen wurden für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mittels Kanülen und leichtem Argonstrom in den Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar, fünfmal) und schliesslich Wasserstoffgas bis zum gewünschten Druck aufgepresst. Dann wurde die gewünschte Reaktionstemperatur eingestellt und der Rührer gestartet. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wurde der Druck auf Normaldruck entspannt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde eine klare Lösung erhalten, die nach der erwähnten Methode chromatographisch analysiert wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7:

a ⁾ Kalium-t-butylat (1 M); ^b) NaOH (1 N); ^c) Salzsäure (1 N).

Das Molverhältnis (mol/mol) von cis-1 zu Katalysator betrug 200 (1 mmol cis-1 zu 0,005 mmol Katalysator (precursor).

Beispiel B2: Hydrierung mit Rhodiumkomplexen

Entsprechend der Verfahrensvorschrift gemäß Beispiel B1 wurden Hydrierungen mit

Rhodiumkomplexen durchgeführt.

Die Abkürzungen bedeuten: nbd = Norbomadien, cod = Cyclooctadien. Das Additiv Methansulfonsäure (MsOH) wird in einer Menge von 0,5 äquivalenten pro äquivalent cis-1 zugegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8:

Beispiel B3: Hydrierung mit Iridiumkomplexen

Entsprechend der Verfahrensvorschrift gemäß Beispiel B1 wurden Hydrierungen mit

Iridiumkomplexen durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 18 Stunden. Das Additiv

Methansulfonsäure (MsOH) wird in einer Menge von 0,5 äquivalenten pro äquivalent cis-1 zugegeben. Die Lösungsmittelmenge ist 10 ml. Die Ergebnise sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9:

a ⁾ Volumenverhältnis 1:1

C) Hydrierung mit Metallhydriden

Beispiel C1 :

0,1 g cis-1 (0,36 mmol) wurden in einen 10 ml Schlenkkolben gegeben und anschliessend der Kolben durch Anlegen von Vakuum und Spülen mit Argon (insgesamt dreimal) inertisiert. Dann wurden 1 ,7 ml über einem Molekularsieb gefiltertes Tetrahydrofuran (THF) zugegeben. Die gelbe Lösung wurde auf die gewünschte Temperatur gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0,36 ml 1 M Lösung Metallhydrid in THF (0,36 mmol) über einen Zeitraum von 15 Minuten zugefügt. Nach Beendigung der Reaktion lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und untersucht die Reaktionsmischung chromatographisch. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 angegeben. Li- beziehungsweise Na-Selectride ist Lithium- beziehungsweise Natrium-tris-sekundärbutylborhydrid. LiBH ist Lithium-tris-isoamylborhydrid.

Tabelle 10: