Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonyl- verbindungen wie beispielsweise 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-di- methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin und von deren physiologisch verträglichen Salzen, insbesondere von 4- [ (3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetra- hydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat, sowie 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- {[4-(N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin Dimaleat und dessen Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin besitzt folgende Struktur : und ist bereits aus der WO 02/50043 bekannt, in der Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben werden, zu denen insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion und eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) ver- mittelte Signaltransduktion gehören. Daher sind Verbindungen diese Typs zur Be- handlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und von Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes und der Gallengänge und-blase geeignet.

In der WO 02/50043 wird ein Herstellverfahren offenbart, bei dem Aminocrotonyl- verbindungen (IV) wie beispielsweise 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N- di methylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl] ami no}-7-((S)-tetrahydrofu ran-3-yloxy)-chinazolin

in einer Eintopfreaktion aus dem entsprechende Anilinbaustein (II), Bromcrotonsäure (III), Oxalylchlorid und einem sekundärem Amin hergestellt werden (s. Schema 1).

Schema 1 : Bei diesem Verfahren lag die Ausbeute bei maximal 50 %. Zudem erfolgte die Reini- gung in der Regel mittels Säulenchromatographie. Daher war das Verfahren für die Herstellung von 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1-yl] amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin im technischen Maßstab nicht geeignet. Des weiteren hatte die Methode den Nachteil, dass Bromcrotonsäure in größeren Mengen nicht kommerziell erhältlich ist und auch der entsprechenden Bromcrotonsäuremethylester nur in ca. 80 %-iger Reinheit verfügbar ist. Diese Um- stände widersprechen ebenfalls der Eignung dieses Verfahrens für die technische Herstellung von 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1-yl] amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin.

Im Lichte der oben beschriebenen Nachteile des bekannten Herstellungsverfahrens ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Herstellung von Aminocrotonylarylamiden, insbesondere von 4- [ (3-Chlor-4-fluor- phenyl) amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7 -((S)-tetra-

hydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, unter Verwendung leicht zugänglicher Aus- gangsstoffe in hoher Reinheit und ohne großen technischen Aufwand erlaubt. Dieses neue Verfahren soll also auch für die Synthese im technischen Maßstab und damit für die kommerzielle Anwendung geeignet sein.

Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin und anderer Aminocrotonylverbindungen gelöst. Neben der technischen Durchführbarkeit in hohen Ausbeuten sind sehr gute chemische Reinheiten und ein niedriger cis-Gehalt von unter 0,1 % weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Syntheseweges.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die entsprechende Aminoarylver- bindung (V) mit einer Di- 4-alkyl)-phosphonoessigsäure, bevorzugt mit Diethyl- phosphonoessigsäure, in geeigneten Lösungsmitteln, nach entsprechender Aktivie- rung bevorzugt mit 1, 1-Carbonyldiimidazol, 1, 1-Carbonylditriazol oder Propanphos- phonsäureanhydrid, besonders bevorzugt mit 1, 1-Carbonyldiimidazol, gemäß Schema 2 umgesetzt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF) oder Ethylacetat verwendet werden.

Die Aktivierung kann nach allen gängigen Möglichkeiten zu Amidknüpfung erfolgen, also beispielsweise mit 1, 1-Carbonyldiimidazol, 1, 1-Carbonylditriazol, DCC (N, N- Dicyclohexylcarbodiimid), EDC (N-(Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid), TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluroborat, Thiazolidin-2- thione oder durch Überführung in das entsprechende Säurechlorid, etwa mit Hilfe von Thionylchlorid. Gegebenefalls wird die Aktivierung unter Verwendung von organischen Basen wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt, wobei zusätzlich DMAP (Dimethylaminopyridin) zugesetzt werden kann. Als Lösungsmitteln kommen DMF, THF, Essigester, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder deren Gemisch in Frage.

In den nachstehenden Formeln bedeuten X eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom,

Ra eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe und R1 eine lineare oder verzweigte C, 4-Alkylgruppe.

Bevorzugt ist das Verfahren für Verbindungen, in denen X ein Stickstoffatom, Ra eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe und R'eine Ethylgruppe bedeuten.

Schema 2 : a) Di- (C, 4-alkyl)-phosphonoessigsäure, Aktivierungsmittel Das so in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhaltene Arylamid (Vl) wird mit dem entsprechenden 2-Aminoacetaldehyd unter Einsatz geeigneter organischer oder anorganischer Basen im Sinne einer Wittig-Horner-Emmons-Reaktion umgesetzt (Schema 3). Diese Umsetzung kann direkt oder nach Isolierung der Verbindung (Vl), beispielsweise durch Ausfällen mittels Zugabe von beispielsweise tert-Butylmethyl- ether, erfolgen. Zu den geeigneten Basen gehören beispielsweise DBU (1,5-Diaza- bicyclo [4.3. 0] non-5-en), Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, bevorzugt sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxid.

Anstelle des Aldehyds kann auch ein entsprechendes Äquivalent, z. B. ein Hydrat oder Acetal, aus dem der Aldehyd freigesetzt wird (vorab oder in situ), verwendet werden.

Schema 3 :

b) Aldehyd, Base, THF/Wasser Als Acetale können beispielsweise Verbindungen des folgenden allgemeinen Typs eingesetzt werden : in denen R2 bis R5 jeweils eine geradkettige oder verzweigte C,-C4-Alkylgruppe bedeuten, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.

Bevorzugt bedeuten R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe und R2 und R5 jeweils eine Ethylgruppe.

Das so erhaltene Aminocrotonylarylamid der Formel (VII), beispielsweise 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten -1-yl]amino}-7-((S)- tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin der Formel (I), kann anschließend nach an sich bekannten Verfahren, in seine Salze, insbesondere in seine physiologisch verträg- lichen Salze überführt werden. Bevorzugt ist die Überführung in Fumarate, Tartrate oder Maleat. Besonders bevorzugt ist das Dimaleat von 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl)- amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7 -((S)-tetrahydrofuran- 3-yloxy)-chinazolin der Strukturformel (la) und die Überführung von 4- [ (3-Chlor-4- fluorphenyl) amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7 -((S)-

tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin in sein Dimaleat gemäß Schema 4. Dazu wird die Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Isopropanol, n-Butanol oder Ethanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, bevorzugt Ethanol, gelöst und unter Erwärmung mit kristalliner Maleinsäure oder einer Maleinsäurelösung versetzt. Bei Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel arbeitet man bevorzugt bei einer Temperatur von zwischen 60 und 75 °C unter Ver- wendung einer ethanolischen Maleinsäurelösung. Die Reaktionsbedingungen wer- den bevorzugt so gewählt, dass das gewünschte Salz möglichst schnell auskristal- lisier. Vorzugsweise werden ca. 2 Äquivalente Maleinsäure verwendet. Nach ein- setzender Kristallisation wird auf Raumtemperatur abgekühlt, nachgerührt und das Kristallisat bestehend aus der Verbindung (la) abgetrennt.

Schema 4 : c) Maleinsäure, Ethanol Die Ausgangsverbindung der Formel (V) kann beispielsweise wie folgt nach an sich literäturbekannten Verfahren hergestellt werden : Die Chinolinbausteine der Formel (V), in der X = CH ist, kann man ausgehend von kommerziell erhältlichem 3-Fluor-6-nitrophenol (XIV) durch Alkylierung, Austausch des Fluoratoms durch eine Aminogruppe und Umsetzung mit Ethoxyacrylsäure- estern, Ethoxymethylen-cyanessigestern oder Ethoxymethylen-malonsäureestern erhalten (Schema 5a).

Die so erhaltene Verbindung (XVII) wird dann wie in Schema 6 für das Chinazolin- Analogon beschrieben in die Verbindung (XVIII) überführt.

Schema 5a :

Zur Herstellung der Verbindung (V) mit X = N geht man wie folgt vor : Ausgehend von kommerziell erhältlicher 4-Chlor-anthranilsäure (VlIl ; X = CI) wird durch Umsetzung mit Formamidin-Acetat das Chinazolinon (IX) erhalten, welches anschließend unter Verwendung von Schwefelsäure und konzentrierter Salpeter- säure nitriert wird (Schema 5b). Alternativ kann auch von 4-Fluor-anthranilsäure ausgegangen werden.

Schema 5b :

a : X'= Cl b : X'= F d) Formamidin-Acetat e) H2S04, HN03 konz.

Das gewünschte Regioisomer (X) der so erhaltenen Nitrierungsprodukte wird dann chloriert, und das Chlorierungsprodukt (XI) wird in situ mit dem entsprechendem Amin umgesetzt (Schema 6).

Schema 6 :

f) SOC12, Acetonitril g) RaNH2 Die so erhaltene Verbindung der Formel (XII) wird mit (S)- (+)-3-Hydroxytetrahydro- furan zu Verbindung (XIII) umgesetzt. Hydrierung der Verbindung (XIII) bzw. die Verbindung (XVIII) aus Schema 5a ergibt dann die Ausgangsverbindung (V) (Schema7).

Schema 7 :

(XII) : X = N, X'= Cl, F<BR> <BR> (Xlil) : X = N (V) (XVIII) : X = CH h) (S)- (+)-3-Hydroxy-tetrahydrofuran i) H2

Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist das 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin Dimaleat. Dieses Salz ist für die pharmazeutische Verwendung besonders geeignet, da es lediglich in einer einzigen kristallinen Modifikation existiert, die zudem wasserfrei und sehr stabil ist.

Für die pharmazeutische Anwendung muß ein Wirkstoff nicht nur die gewünschte Wirkung zeigen, sondern außerdem noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs ver- bunden.

Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Ver- lauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittel- zusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muß. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusam- mensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff bei- spielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedri- ger sein als spezifiziert.

Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung.

Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.

Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auf- treten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.

Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittel- lösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.

Diese Aufgabe wird durch 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethyl- amino)-1-oxo-2-buten-l-yi] amino}-7- ( (S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat gelöst.

4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat besitzt einen Schmelz- punkt von 178°C (vgl. die in Figur 2 wiedergegebene Thermoanalyse). Das kristalline 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat wurde mittels Röntgen-

pulverbeugung näher untersucht. Das erhaltene Diagramm ist in Figur 1 dargestellt.

Die nachstehende Tabelle führt die bei dieser Analyse erhaltenen Daten auf : Tabelle : Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normiert) des 4- [ (3-Chlor-4- fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] aminol-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat 2-O d-value intensity [°] IÄI I/I0 [%] 4, 91 18, 0 47 6, 42 13, 8 33 7, 47 11, 8 27 8, 13 10, 9 30 10, 37 8, 53 30 11, 69 7,56 2 12, 91 6, 85 20 13, 46 6,58 3 13, 66 6,48 2 14, 94 5, 93 11 16, 58 5, 34 12 17, 19 5,15 36 17, 87 4,96 5 19, 43 4, 57 38 19, 91 4, 46 100 20, 84 4, 26 13 21, 33 4, 16 21 21, 58 4, 12 12 22, 25 3,992 15 22, 94 3, 873 32 23, 67 3,756 9 24, 82 3, 584 7 25, 56 3 482 37 26, 71 3, 335 9 27, 46 3, 245 4 28, 37 3, 143 8 30, 71 2,909 3 29, 31 3, 045 4 29, 57 3, 019 4 31, 32 2, 854 10 32, 31 2, 769 4 33, 10 2,705 5 33, 90 2, 643 1 34, 84 2, 573 2 35, 71 2, 512 1 36, 38 2, 467 1 36, 96 2, 430 1 37, 99 2,367 2 39, 94 2,255 5

In der voranstehenden Tabelle steht der Wert"2 @ [°]"für den Beugungswinkel in Grad und der Wert"dhkl [Ä]"für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitter- ebenen.

Die Röntgenpulverdiagramme wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung mittels eines Bruker D8 Advanced-Diffraktometers, ausgerüstet mit einem PSD-Detektor und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuKa-Strahlung, X » 1.5418 Ä, 40 kV, 40 mA) aufgenommen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :

Beispiele : Beispiel 1 {[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-((S)-tetrahydrofuran-3-y loxy)-chinazolin-6- ylcarbamoyl]-methyl}-phosphonsäure-diethylester 3,58 kg 1, 1-Carbonyldiimidazol (22,16 mol) werden in 12,8 Liter Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 40 °C mit 4,52 kg (22,16 mol) Diethylphosphonoessigsäure, gelöst in 6,5 Liter Tetrahydrofuran, versetzt. Es wird 30 Minuten lang bei 40 °C nachgerührt.

Die so erhaltene Lösung wird als Lösung A bezeichnet.

6,39 kg (17,05 mol) N4- (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-7- (tetrahydrofuran-3-yloxy) chinazolin- 4,6-diamin in 26,5 Liter Tetrahydrofuran vorlegt und bei 40 °C mit der Lösung A ver- setzt und 2 Stunden bei 30 °C nachgerührt. Zur Suspension werden 64 Liter tert.- Butylmethylether gegeben und nach dem Abkühlen auf 20 °C wird der Niederschlag abzentrifugiert. Es wird mit einer Mischung aus 16 Liter Tetrahydrofuran und 16 Liter tert.-Butylmethylether und anschließend mit 32 Liter Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet.

Ausbeute : 6,58 kg (69, 8%) weiße Kristalle Gehalt : HPLC 99,1 Fl% Beispiel 2 <BR> <BR> (E)-4-Dimethylamino-but-2-ensäure- [4- (3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7- ( (S)-<BR> <BR> tetrahvdrofuran-3-vloxv)-chinazolin-6v11-amid

Zu 4,4 Liter Wasser werden 5,6 Liter 30 %-iger Salzsäure (53,17 mol) gegeben.

Anschließend werden 4,28 kg 95 %-iges (Dimethylamino)-acetaldehyd-diethylacetal (26,59 mol) bei 30°C innerhalb 20 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden bei 35°C nachgerührt, auf 5"C abgekühlt und unter Argon aufbewahrt.

Diese Lösung wird als Lösung B bezeichnet.

4,55 kg (68,06 mol) Kaliumhydroxid werden in 23,5 Liter Wasser gelöst und auf - 5°C abgekühlt. Diese Lösung wird als Lösung C bezeichnet.

5,88 kg (10,63 mol) ( (4- (3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-. (tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin-6-ylcarbamoyl)-methyl)-phosphonsäure-diethyleste r und 0,45 kg Lithium- chlorid (10,63 mol) werden in 23,5 Liter Tetrahydrofuran vorgelegt und auf-7 °C abgekühlt. Die kalte Lösung C wird innerhalb 10 Minuten zugegeben. Anschließend wird die Lösung B bei 7 °C innerhalb 1 Stunde zugegeben. Nach einstündigem Nachrühren bei-5 °C wird das Reaktionsgemisch auf 20°C erwärmt und mit 15 Liter Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen auf 3 °C wird die Suspension abgesaugt, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 5,21 kg roh 100 % Wassergehalt : 6,7 % Die Kristallisation des Rohproduktes erfolgt mit Butylacetat/Methylcyclohexan Ausbeute : 78 % Reinheit HPLC 99,4 FI%, Wassergehalt 5,4 %

Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> <BR> (E)-4-Dimethylamino-but-2-ensäure-(4-(3-chlor-4-fluor-pheny lamino)-7-((S)-tetra-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hvdrofuran-3-vloxv)-chinazolin-6vl)-amid Dimaleat 6,0 kg (12,35 mol) (E)-4-Dimethylamino-but-2-ensäure- (4- (3-chlor-4-fluor-phenyl- amino)-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin-6yl)-amid werden in 84 Liter Ethanol vorgelegt und auf 70 °C erhitzt und mit einer Lösung von 2,94 kg (25,31 mol) Maleinsäure in 36 Liter Ethanol versetzt. Nach einsetzender Kristallisation wird zuerst auf 20 °C abgekühit und 2 Stunden nachgerührt, dann 3 Stunden bei 0 °C. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 19 Liter Ethanol nachgewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet.

Ausbeute : 8,11 kg (91,5%) Smp : 178 °C 'H-NMR (CD30D) : 6 = 2,47 + 2,27 (m+m, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 2H), 4,07 + 3,92 (m+m, 2H), 4, 18 + 4, 03 (m+m, 2H), 5,32 (m, 1 H), 6,26 (s, 4H), 6,80 (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H) ppm