Anagrelid wird in der Medizin als thrombozytensenkender Wirkstoff eingesetzt. Es sind verschiedene Verfahren zu dessen Herstellung bekannt.

In der US 4,146, 718 A ist ein Verfahren zur Herstellung von Anagrelid beschrieben, bei dem 1,2, 3-Trichlorbenzol als Ausgangsmaterial verwendet wird. Dieses wird zum 1,2, 3-Trichlor- 4-nitrobenzol nitriert und mit CuCN zum 2, 3-Dichlor-6-nitrobenzonitril umgesetzt.

Anschließend wird die Nitrilgruppe reduziert und das Amin mit Bromessigsäureethylester zum Glycin umgesetzt. Durch Ringschluss wird eine hninochinazolinverbindung gebildet, die danach zum Anagrelid cycloalkyliert wird.

Die EP 0 994 114 B beschreibt ein alternatives Verfahren, bei dem anstelle von 2,3-Dichlor- 6-nitrobenzonitril ein 2, 3-Dichlor-6-nitrobenzylhalogenid als Zwischenprodukt eingesetzt wird. Dieses wird durch Nitrierung von 2,3-Dichlortoluol zum 2,3-Dichlor-6-nitrotoluol und radikalische Umsetzung mit einem Halogen erhalten. Die Schritte nach der Reaktion des 2,3- Dichlor-6-nitrobenzylhalogenid zum Glycin erfolgen in der gleichen Weise wie in der US 4,146, 718 A.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Anagrelid ist in der WO 02/08228 A geoffenbart. Gemäß diesem Verfahren wird als Zwischenprodukt ebenfalls ein 2,3-Dichlor- 6-nitrobenzylhalogenid, nämlich 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylchlorid, eingesetzt, welches jedoch im Gegensatz zur EP 0 994 114 B aus-2, 3, -Dichlorbenzaldehyd mittels Nitrierung und Reduktion der Aldehydgruppe erzeugt wird. Die weiteren Schritte erfolgen über dieselben Zwischenprodukte wie in den oben beschriebenen Verfahren.

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Anagrelid Hydrochlorid bereitzustellen, welches ermöglicht, eine kostengünstige und handelsübliche Verbindung als Ausgangsprodukt einzusetzen und die Verwendung toxischer Reagenzien, insbesondere CuCN, möglichst zu vermeiden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren der eingangs genannten Art, welches die folgenden Schritte umfasst : a) Nitrieren einer Verbindung 1 um eine Verbindung II zu bilden ; b) Umsetzen der Verbindung II mit Hydroxylamin HCl und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen, um eine Verbindung III zu bilden ; c) Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung III, um eine Verbindung IV zu bilden ; d) Reduzieren der Nitrilgruppe der Verbindung IV, um eine Verbindung V zu bilden ; e) Umsetzen der Verbindung V i) mit Bromessigsäureethylester, CH3CN, Triethylamin ; und ii) mit BrCN, um eine Verbindung VII zu bilden f) Umsetzen der Verbindung VII unter Cycloalkylierungsbedingungen, um eine Verbindung VIII zu bilden ; g) Umsetzen der Verbindung VIII mit HC1, um Anagrelid Hydrochlorid zu bilden.

Erfindungsgemäß wird das z. B. gegenüber Trichlornitrobenzol der US 4,146, 718 A günstigere Ausgangsprodukt 2, 3,-Dichlorbenzaldehyd eingesetzt. Außerdem wird gemäß der Erfindung vorteilhaft die Verwendung des bei der Herstellung des Zwischenprodukts 2,3- Dichlor-6-nitrobenzonitril gemäß US 4, 146, 718 A eingesetzten toxischen Reagens CuCN vermieden. Es wurde herausgefunden, dass die Einführung der Nitrilgruppe auch durch Umsetzung mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen in guter Ausbeute möglich ist.

Gegenüber dem Verfahren der WO 02/08228 A, welches ebenfalls von Dichlorbenzaldehyd ausgeht, unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere durch die Schritte b) bis e) i).

Eine Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrilgruppe der Verbindung 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril mit LiAlH4 und HCl durchgeführt wird, was in besseren Qualitäten und Ausbeuten als denen einer katalytischen Hydrierung resultiert.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden zur Herstellung des Zwischenprodukts 2, 3-Dichlor-6-nitrobenzonitril Hydroxylamin HCl und 2,3-Dichlor-6- nitrobenzaldehyd in Pyridin gelöst, wird dieser Lösung Essigsäureanhydrid langsam bei einer Temperatur < 80°C zugegeben und wird die Reaktionsmischung danach auf etwa 922°C erhitzt.

In einer anderen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst der Schritt e) i) weiters eine Umsetzung mit HCI, um eine Verbindung VI zu bilden.

Die Verbindung VI wird dann gemäß Schritt e) ii) mit BrCN zur Verbindung VII umgesetzt.

Die Erfindung wird anhand des nachfolgenden Beispiels näher erläutert.

Beispiel : Schritt a) : 2, 3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd (Verbindung II) 2,3-Dichlorbenzaldehyd (Verbindung I) wird in Schwefelsäure (95-97%) aufgelöst und auf 4-6°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Mischung aus Schwefelsäure (95-97%) und Salpetersäure (65%) als Nitrierungsreagens unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 4 und 8°C hinzugetropft. Danach wird die hellgelbe Suspension 30 min in einem Eisbad gerührt. Die Suspension wird langsam in ein Eiswasser gegeben und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 35-40°C getrocknet.

Anschließend wird das Rohprodukt in 2-Propanol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute : ca. 47% Schritt b) : 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril (Verbindung III) 2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd und Hydroxylamin HC1 werden in Pyridin aufgelöst. Nach vollständiger Auflösung wird Essigsäureanhydrid zugetropft. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur unter 755°C gehalten. Danach wird die Reaktionsmischung auf 922°C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Pyridin wird abdestilliert und der Rückstand in kaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute : ca. 92%.

Schritt c) : 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril (Verbindung IV) 2, 3-Dichlor-6-nitrobenzonitril wird mittels katalytischer Hydrierung mit Ha (Fe-Katalysator, Essigsäure, 90-95°C) zu 2, 3-Dichlor-6-aminobenzonitril reduziert. Ausbeute : ca. 70-72% Schritt d) : 2, 3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid (Verbindung V) Eine Etherlösung von 2, 3-Dichlor-6-aminobenzonitril wird portionsweise zu einer Suspension von LiAlH4 in Ether bei 25-30°C zugegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 30-34°C gehalten. Dann wird die Temperatur auf 20°C gesenkt und Wasser wird sehr langsam zur Reaktionsmischung hinzugetropft. Nach der vollständigen Zerlegung wird die Etherphase abgetrennt. Die Wasserphase wird zusätzlich mit Ether extrahiert. Die kombinierte Etherlösung wird evaporiert, zum Rückstand wird Isopropanol hinzugefügt und durch Zugabe von mit Hydrogenchlorid gesättigtem Isopropanol wird 2, 3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute : ca. 70% Schritt e) : (2-Amino-5,6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl) essigsäureethylester (Verbindung VII) Eine Mischung aus 2, 3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid und Triethylamin in Acetonitril wird zum Sieden erhitzt (etwa 76°C). Zu dieser wird langsam Ethylbromacetat in Acetonitril hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei der erhöhten Temperatur gehalten.

Nach vollständiger Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekühlt, Triethylaminhydrochlorid und Triethylaminhydrobromid werden abfiltriert, Acetonitril wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat behandelt und filtriert. Danach wird Ethylacetat abdestilliert, der Destillationsrückstand wird in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung von N- (6-Amino-2, 3-dichlorbenzyl) glycinethylester wird filtriert und zu dieser eine Lösung von BrCN in Methanol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Reaktion wird bis 2- 5°C abgekühlt, der gebildete Feststoff abfiltriert und bei erhöhter Temperatur getrocknet.

Ausbeute : ca. 75% Schritt f) : 6, 7-Dichlor-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] chinazolin-2 (3H) -on (Verbindung VMI) (2-Amino-5, 6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl) ethylacetat wird unter Rühren in Ethanol suspendiert. Zu dieser Suspension wird rasch eine Natriumbicarbonatlösung (pH 8-9) gegossen und die weiße Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird rasch Natriumhydroxid (pH 10-11) in die Suspension gegossen, diese wird eine Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 4-8°C gerührt. Das feste Rohprodukt wird abfiltriert und durch 30-minütiges Rühren in destilliertem Wasser bei Raumtemperatur salzfrei gemacht. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 35- 40°C getrocknet. Ausbeute : ca. 80% Schritt g) : Anagrelid Hydrochlorid Das fein zermahlene Anagrelid wird in der 40-fachen Menge Methanol suspendiert. Unter ständigem Rühren wird 5-6 N Salzsäure zugegeben. Das ausgefällte Anagrelid Hydrochlorid wird in einem Wasserbad auf Rückfluss erhitzt. Unter Rühren wird Methanol zugesetzt und die Mischung 10 min lang refluxiert. Die heiße Mutterlauge wird filtriert und das Filtrat unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden dann 1,5 Stunden in einem Eis/Salz-Bad gerührt, abfiltriert und 3x mit kaltem Methanol gewaschen.

Ausbeute : ca. 70%