Biperiden ist ein bekanntes zentrales Anticholinergikum und wird zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627). Es handelt sich um ein Racemat aus 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl (exo, R))-1-phenyl-3-piperidino- propanol (1, S) und 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl (exo, S))-1-phe- nyl-3-piperidinopropanol (1, R) (Ia) und stellt eines von vier mög- lichen Enantiomerenpaaren (Ia-d) des Aminoalkohols 1- (Bicyclo- [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanol (I) dar.

Die DE 1 005 067 und die US 2,789,110 beschreiben die Herstellung des Aminoalkohols I durch Umsetzung von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept- 5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem Phenylmagnesi- umhalogenid. Die US 2,789,110 beschreibt zudem die Herstellung des Propanons II, ausgehend von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)- ethanon (III), Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid in einer Reaktion nach Mannich sowie die Herstellung des Ethanons III aus Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddition nach Diels und Alder. 0 I "°'_ I Piperidinhydrochlorid | (III) o ° (II) Phenylmagnesiumbromid I

Weder die DE 1 005 067 noch die US 2,789,110 offenbaren, ob es sich bei dem so erhaltenen Aminoalkohol I um ein Isomerengemisch oder um ein reines Isomer handelt.

Das Edukt der Propanolherstellung, 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en- 2-yl)-3-piperidino-l-propanon (II), kann in zwei isomeren Formen, als exo-oder als endo-Isomeres (II-exo, II-endo), vorliegen, wo- bei nur die exo-Form in der oben genannten Reaktion mit einem Phenylmagnesiumhalogenid Biperiden ergeben kann.

Die Strukturformeln des II-exo und des II-endo zeigen der Ein- fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren des exo-bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be- zeichnung II-exo bzw. II-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der exo-bzw. endo-Form.

Auch 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III), die Ausgangs- substanz für die Synthese des Propanons II, kann sowohl als exo- als auch als endo-Isomeres vorliegen (III-exo, III-endo) und ent- sprechend führt nur die Umsetzung des exo-Isomeren in den Folge- schritten zu Biperiden.

Die Strukturformeln des III-exo und des III-endo zeigen der Ein- fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren des exo-bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be- zeichnung III-exo bzw. III-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der exo-bzw. endo-Form.

Keiner der oben genannten Schriften lassen sich Angaben zur Kon- figuration der eingesetzten Edukte III und Zwischenprodukte II entnehmen.

Es ist bekannt, dass das 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III) aus der Cycloaddition in einem exo/endo-Verhältnis von 1 : 4 erhalten wird (z. B. R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1239). Da der eingangs genannte Stand der Technik kei- nerlei Angaben zur Stereochemie des Ethanons III macht, ist davon auszugehen, dass das Ethanon III in diesem Isomerenverhältnis zur Herstellung des Aminoalkohols I eingesetzt wurde.

Die Herstellung von exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) ist 1965 von J. G. Dinwiddie und S. P. McManus beschrie- ben worden (J. Org. Chem., 1965,30,766). Dabei werden exo/endo- Gemische von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III), in denen der endo-Anteil überwiegt, in Methanol in Gegenwart von Na- triummethanolat erhitzt und isomerisieren zu Gemischen mit einem exo-Anteil von ca. 70 %. Aus diesen kann durch fraktionierte De- stillation und gegebenenfalls Redestillieren des Destillats exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) mit einem Reinheitsgrad von bis zu 95 % erhalten werden.

Versuche der Anmelderin haben gezeigt, dass man auch bei der Ver- wendung von nahezu einheitlichem exo-Ethanon III-exo, d. h. von einem Ethanon III mit einem exo-Anteil von wenigstens 95 %, als Ausgangsmaterial der Mannich-Reaktion stets ein exo/endo-Gemisch des Propanons II erhält, das ein maximales exo/endo-Verhältnis von 4,0 : 1 aufweist. Dies ist im Hinblick auf die Gewinnung von sauberem Biperiden (Ia) aus der Umsetzung des Propanons II mit einer Phenylmagnesiumverbindung unbefriedigend. Unter sauberem Biperiden versteht man ein Biperiden (Ia) mit einer Reinheit von wenigstens 99,0 %, wie sie für pharmazeutische Anwendungen in der Regel erforderlich ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver- fahren zur Herstellung von Biperiden bereit zu stellen, das die- ses in einer höheren Ausbeute liefert. Unter Biperiden soll eine Substanz der Strukturformel Ia verstanden werden. Insbesondere gilt es, die Selektivität der Propanon II-Herstellung hinsicht- lich des exo-Isomers zu verbessern.

Die Aufgabe konnte gelöst werden durch ein Verfahren zur Herstel- lung von Biperiden durch Umsetzung eines exo/endo-Gemischs von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-Piperidin-l-propanon (II) mit einem exo/endo-Verhältnis von wenigstens 4,5 : 1 mit einer Phenyl- magnesiumverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des exo/endo-Gemischs von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-pi- peridino-1-propanon (II) folgende Schritte umfasst : a) Umsetzung von exo-l-(Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) mit einer Formaldehydquelle und einem Säureadditi- onssalz von Piperidin oder mit einer Formaldehydquelle und Piperidin in Anwesenheit einer Säure in einem organischen Lö- sungsmittel oder im Gemisch davon mit Wasser, b) Überführen des entstandenen Reaktionsgemischs in eine wäss- rige Lösung und Extraktion dieser wässrigen Lösung mit einem mit Wasser begrenzt oder nicht mischbaren organischen Lö- sungsmittel bei einem pH-Wert von maximal 7, und c) Extraktion des in b) erhaltenen Raffinats, welches das exo/ endo-Gemisch des 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperi- dino-1-propanons (II) enthält, bei einem pH-Wert von wenig- stens 7,5 mit einem mit Wasser begrenzt oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, d) Abtrennen des organischen Extrakts, Reinigung des organischen Extrakts über einen Auszug mit wässriger Säure und anschlie- ßendes Entfernen des Lösungsmittels, wobei man 1- (Bicyclo- [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem exo/endo-Verhältnis von wenigstens 4,5 : 1 erhält.

Unter exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) soll im Folgenden ein Ethanon III mit einem exo-Anteil von wenigstens 96 % verstanden werden.

Bei den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten exo-und endo-Isomeren handelt es sich, wie bereits für das exo-und endo- Ethanon III-exo und III-endo sowie für das exo-und endo-Propanon II-exo und II-endo beschrieben, um Enantiomerenpaare. Um zu Bipe- riden (Ia) zu gelangen, das selbst ein Racemat ist, werden race- mische Enantiomerengemische der Ausgangsstoffe und der Zwischen- produkte eingesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch auf reine Enantiomere sowie auf nicht racemische Enantiome- rengemische angewendet werden.

Die Umsetzung im Sinne einer Mannich-Reaktion von exo-1- (Bicyclo- [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) mit einer Formaldehyd- quelle und einem Säureadditionssalz von Piperidin bzw. mit einer Formaldehydquelle und Piperidin in Anwesenheit einer Säure er- folgt im Allgemeinen in einem für Mannich-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere Cl-C4-A1- kanole, z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, sek-Bu- tanol oder Isobutanol, und ihre Gemische mit Wasser. Vorzugsweise wird Isopropanol verwendet.

Als Säuren kommen grundsätzlich die für eine Aminomethylierung nach Mannich geeigneten Mineralsäuren oder organischen Säuren in Betracht.

Vorzugsweise verwendet man Salzsäure bzw. Chlorwasserstoff oder eine organische Sulfonsäure der allgemeinen Formel RS03H. R steht hierbei für einen einwertigen organischen Rest, vorzugsweise für Cl-C4-Alkyl, Phenyl oder Cl-C4-Alkyl-substituiertes Phenyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. Die Umsetzung kann mit dem Säu- readditionssalz von Piperidin oder aber mit Piperidin in Anwesen- heit einer Säure erfolgen, wobei hier das Säureadditionssalz von Piperidin in situ gebildet wird.

In diesem Fall werden Piperidin und die entsprechende Säure vor- zugsweise äquimolar eingesetzt. Im Falle der Verwendung des iso- lierten Säureadditionssalzes von Piperidin kann dieses, falls nicht kommerziell erwerblich, durch die Umsetzung von Piperidin mit einer entsprechenden Säure in Molverhältnissen im Bereich von 1 : 0,9 bis 1 : 2, vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,9 bis 1 : 1,5, ins- besondere im Bereich von 1 : 0,9 bis 1 : 1, 2 und besonders bevorzugt

etwa äquimolar und durch eine anschließende Isolierung herge- stellt werden.

Vorzugsweise wird das isolierte Säureadditionssalz von Piperidin in die Mannichreaktion eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Pipe- ridinhydrochlorid oder Piperidiniummethansulfonat eingesetzt.

Vorzugsweise setzt man das exo-Ethanon III-exo und die Formalde- hydquelle in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 2 ein, wobei man die Formaldehydquelle insbesondere in einem Überschuss von 10 bis 100 Mol-% und besonders bevorzugt von 10 bis 30 Mol-%, z. B.

20 Mol-%, einsetzt. Als Formaldehydquelle eignen sich gasförmiges Formaldehyd, Formalin, Trioxan oder Paraformaldehyd. Bevorzugt verwendet man Paraformaldehyd.

Vorzugsweise setzt man das exo-Ethanon III-exo und Piperidin bzw. das Säureadditionssalz von Piperidin in einem Molverhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 2, insbesondere von 1 : 0,95 bis 1 : 1,5 und besonders bevorzugt von 1 : 1 bis 1 : 1,3 ein.

Bei der Verwendung von Salzsäure bzw. Chlorwasserstoff als Säure werden das exo-Ethanon III-exo und Piperidin bzw. sein Säureaddi- tionssalz in einem Molverhältnis im Bereich von 1 : 0,9 bis 1 : 1,5, vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,9 bis 1 : 1,2 und besonders bevor- zugt etwa äquimolar umgesetzt. In einer speziellen Ausführungs- form betragen die Molverhältnisse der Komponenten exo-Ethanon III-exo, Piperidin bzw. sein Säureadditionssalz und Formaldehyd- quelle 1 : 1-1,01 : 1,2.

Bei der Verwendung einer Sulfonsäure werden das exo-Ethanon III- exo und Piperidin bzw. sein Säureadditionssalz in der Regel in einem Molverhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 2 eingesetzt. Vor- zugsweise wird Piperidin bzw. sein Säureadditionssalz im Über- schuss eingesetzt, wobei man bevorzugt einen Überschuss von 10 bis 100 Mol-%, besonders bevorzugt von 10 bis 30 Mol-%, z. B.

20 Mol-%, verwendet. Piperidin bzw. sein Säureadditionssalz und die Formaldehydquelle werden dabei geeigneterweise in einem Mol- verhältnis im Bereich von 1 : 0,9 bis 1 : 1,2, vorzugsweise etwa äquimolar eingesetzt. In einer speziellen Ausführungsform betra- gen die Molverhältnisse der Komponenten exo-Ethanon III-exo, Pi-

peridin bzw. sein Säureadditionssalz und Formaldehydquelle 1 : 1,2 : 1,2.

Die Reaktionstemperatur der Mannich-Reaktion liegt in der Regel im Bereich von 0 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.

Vorzugsweise erhitzt man zum Rückfluss. Die Reaktionsdauer be- trägt gewöhnlich 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 bis 12 Stunden und besonders bevorzugt 5 bis 8 Stunden.

Die Überführung des in Schritt a) erhaltenen Reaktionsgemischs erfolgt in der Regel in der Weise, dass man zunächst das organi- sche Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt, was übli- cherweise destillativ, vorzugsweise unter vermindertem Druck vor- genommen wird. Der Rückstand wird dann, sofern erforderlich, in Wasser aufgenommen, d. h. sofern man einen festen oder öligen Rückstand erhält. Wenn eine wässrige Mischung erhalten wird, kann diese gegebenenfalls mit Wasser verdünnt werden. Die so erhalte- nen wässrigen Gemische werden zur Entfernung nicht-basischer or- ganischer Bestandteile-in der Regel nicht umgesetztes Ausgangs- material-mit einem mit Wasser begrenzt oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ein-oder mehrfach extrahiert, wobei der pH-Wert der wässrigen Phase einen Wert von 7,0 nicht über- schreitet. Zu den geeigneten, mit Wasser begrenzt oder nicht mischbaren Lösungsmitteln zählen C5-Cg-Aliphaten wie n-Pentan oder n-Hexan, C5-C6-Alicyclen wie Cyclohexan, Aromaten wie Benzol, To- luol oder Xylole und aliphatische C4-C8-Ether wie Diethylether, tert-Butylmethylether oder Diisopropylether bzw. Mischungen da- von. Vorzugsweise wird mit aliphatischen C4-C8-Ethern, insbeson- dere mit Diisopropylether extrahiert.

Hierzu wird man vorzugsweise so vorgehen, dass man zunächst die in der Regel noch saure wässrige mit dem mit Wasser nicht misch- baren Lösungsmittel extrahiert. Vorzugsweise wird man die wäss- rige Mischung mehrmals, insbesondere 2 bis 5 mal und speziell 3 mal extrahieren.

Anschließend kann man das Raffinat mit einer Base abstumpfen, wo- bei der pH-Wert < 7 eingehalten wird, und erneut extrahieren.

Diese Vorgehensweise ist bevorzugt. Hierzu wird man vorzugsweise die wässrige Lösung ein-bis mehrfach mit einem Gemisch einer Base bzw. einer wässrigen basischen Lösung und einem oder mehre- ren der oben genannten, zur Extraktion der wässrigen Phase geei-

gneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diisopropylether, behandeln.

Als Basen verwendet man üblicherweise Alkali-oder Erdalkalihy- droxide oder Alkalicarbonate. Vorzugsweise wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bzw. ihre wässrigen Lösungen und insbesondere Natriumhydroxid bzw. Natronlauge verwendet. Die Gesamtmenge an eingesetzter Base liegt im Bereich von 5 bis 15 Mol-%, vorzugs- weise 8 bis 10 Mol-% in Bezug auf die Menge an eingesetztem exo- Ethanon III-exo. Der pH-Wert der wässrigen Phase soll dabei einen pH-Wert von 7 nicht überschreiten.

Die wässrige Lösung wird dann in Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens in einer oder mehreren Stufen mit einer der oben ge- nannten Basen bzw. einer wässrigen basischen Lösung, vorzugsweise Natriumhydroxid bzw. Natronlauge, auf einen pH-Wert von wenig- stens 7,5, vorzugsweise im Bereich von 7,5 bis 9, insbesondere im Bereich von 8 bis 8,5 und besonders bevorzugt im Bereich von 8,1 bis 8,3, eingestellt. Bei der stufenweisen Alkalisierung der wässrigen Phase wird nach jeder Zugabe der Base bzw. der wässri- gen basischen Lösung die wässrige Lösung geeigneterweise mit ei- nem der oben genannten, zur Extraktion der wässrigen Phase geei- gneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diisopropylether, extrahiert ; bei der einstufigen Zugabe der Base bzw. der wässri- gen basischen Lösung erfolgt dies entsprechend im Anschluss da- ran, wobei hier gegebenenfalls mehrfach, z. B. drei-bis fünf- fach, mit dem organischen Lösungsmittel extrahiert wird.

Die organischen Extrakte, die das 1- (Bicyclo [2. 2.1] hept-5-en- 2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) enthalten, werden in der Regel vereinigt und in Schritt d) über einen Auszug mit Säure gerei- nigt. Hierzu wird man in der Regel das in Schritt c) erhaltene organische Extrakt mit einer wässrigen, insbesondere einer ver- dünnten wässrigen Säure behandeln. Gegebenenfalls kann sich hier- nach ein Waschen mit Wasser anschließen. Als Säure verwendet man in der Regel Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bevorzugt wird Salzsäure ver- wendet. Die Menge an eingesetzter Säure beträgt in der Regel 0,02 bis 0,10 Protonenäquivalente, vorzugsweise 0,03 bis 0,05 Protone- näquivalente, der in der Mannich-Reaktion eingesetzten Menge an exo-Ethanon III-exo. Unter Protonenäquivalenten versteht man die Anzahl der Protonen in einem Säuremolekül. Die Konzentration der

wässrigen Säure liegt in der Regel im Bereich von 0,5 bis 10 M und insbesondere im Bereich von 2 bis 7 M.

Anschließend wird der organische Extrakt vom Lösungsmittel be- freit, was vorzugsweise im Vakuum erfolgt.

Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Ein- dampfrückstand, der zu wenigstens 95 Gew.-% aus dem exo/endo-Ge- misch des Propanons II besteht, enthält dieses in einem exo/endo- Verhältnis von wenigstens 4,5 : 1, insbesondere von wenigstens 6 : 1 und im Fall der Verwendung von Piperidiniummethansulfonat als Ausgangsmaterial der Mannich-Reaktion von wenigstens 10 : 1, insbe- sondere von wenigstens 15 : 1, z. B. von 22 : 1.

Das nach der erfindungsgemäßen Aufarbeitung erhaltene exo/endo- Gemisch des Propanons II enthält bei einer wenigstens gleich gro- ßen Gesamtausbeute an exo/endo-Propanon II das exo-Propanon II- exo in einem wesentlich größeren Anteil als das nach der übli- chen, destillativen Aufarbeitung erhaltene exo/endo-Gemisch des Propanons II.

Das erfindungsgemäß hergestellte exo/endo-Gemisch von 1- (Bicyclo- [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-l-propanon (II) wird in einer Grignard-Reaktion mit einer Phenylmagnesiumverbindung, vorzugs- weise mit Diphenylmagnesium oder besonders bevorzugt mit einer Phenylmagnesiumverbindung der allgemeinen Formel worin R'für Cl-C4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl, C4-C6-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, C4-C6-Cycloal- kyl-Cl-C4-alkyl, wie 2-Cyclohexylethyl, Phenyl-Cl-C4-alkyl, wie Benzyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropyl, substituiertes Phe- nyl-Cl-C4-alkyl, wie 3,4- (Methylendioxy) benzyl, Heteroaryl, wie 8-Chinolyl, Heteroaryl-Cl-C4-alkyl, wie Furfuryl, 2-Thienylmethyl oder 2- (2-Thienyl) ethyl, oder Benzhydryl steht, in einem geeigne- ten Lösungsmittel umgesetzt. Die Phenylmagnesiumverbindung der oben dargestellten Formel wird im Folgenden als Phenylmagnesiu- malkoxid bezeichnet.

Geeignete Lösungsmittel sind Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xy- lole, acyclische oder cyclische Ether mit 4 bis 6 C-Atomen, Gemi- sche davon oder deren Mischungen mit aliphatischen oder alicycli- schen Kohlenwasserstoffen wie n-Hexan bzw. Cyclohexan. Geeignete acyclische Ether sind z. B. Diethylether und tert-Butylmethyle- ther, geeignete cyclische Ether sind z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan. Bevorzugt verwendet man Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Mischungen davon. Die Lösungsmittel werden in der Regel, wie für Grignard-Reaktionen üblich, wasserfrei einge- setzt.

Das Phenylmagnesiumalkoxid wird in allgemein bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung von Diphenylmagnesium mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R'OH, worin R'wie oben definiert ist, herge- stellt. Diphenylmagnesium und der Alkohol werden dabei in einem Molverhältnis im Bereich von 1 : 0,9 bis 1 : 1,5, vorzugsweise im Be- reich von 1 : 1 bis 1 : 1,2 und besonders bevorzugt etwa äquimolar umgesetzt. Gewöhnlich wird Diphenylmagnesium, das üblicherweise wie weiter unten beschrieben in situ erzeugt wird, in einem der oben genannten, für Grignard-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel vorgelegt und der Alkohol in der Regel portionsweise über eine Zeitspanne von 5 Minuten bis etwa eine Stunde bei einer Tempera- tur von 0 bis 80 °C, vorzugsweise von 0 bis 50 °C und besonders bevorzugt von 0 bis 40 °C zugegeben. Nach beendeter Zugabe kann man das Gemisch im selben Temperaturbereich zur Vervollständigung der Reaktion noch 15 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise 15 Minu- ten bis eine Stunde, belassen oder vorzugsweise rühren.

Die Herstellung des in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetz- ten Diphenylmagnesiums erfolgt in an sich bekannter Weise. Bei- spielsweise kann man ein Phenylmagnesiumhalogenid, z. B. Phenyl- magnesiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Dioxan versetzen, wobei unter Verschiebung des Schlenk-Gleichgewichts Diphenylmagnesium und der entsprechende Magnesiumhalogenid-Dio- xan-Komplex entstehen. Letzterer fällt in der Regel aus, wird aber bevorzugt nicht aus der Lösung entfernt. Geeignete Lösungs- mittel sind im Allgemeinen acyclische und cyclische Ether mit vorzugsweise 4 bis 6 C-Atomen oder deren Mischungen mit aliphati- schen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen. Geei- gnete acyclische Ether sind z. B. Diethylether und tert-Butylme- thylether, ein geeigneter cyclischer Ether ist Tetrahydrofuran.

Zu den geeigneten aliphatischen bzw. alicyclischen Kohlenwasser-

stoffen zählen insbesondere n-Hexan bzw. Cyclohexan, geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol, Toluol und Xy- lole.

Dioxan wird in der Regel mindestens äquimolar im Verhältnis zum Phenylmagnesiumhalogenid eingesetzt. Soll als Phenylmagnesiumver- bindung Diphenylmagnesium verwendet werden, so setzt man vorzugs- weise Dioxan im Überschuss, beispielsweise in einem Überschuss von 50 bis 500 Mol-%, insbesondere von 100 bis 300 Mol-% und spe- ziell von 100 bis 200 Mol-%, ein. Soll Diphenylmagnesium zuerst in das Phenylmagnesiumalkoxid überführt werden, setzt man vor- zugsweise Dioxan und das Phenylmagnesiumhalogenid in einem Mol- verhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 1,5 : 1, insbesondere 1 : 1 bis 1,2 : 1 und besonders bevorzugt etwa äquimolar ein.

Die Zugabe des Dioxans zu der Lösung des Phenylmagnesiumhaloge- nids erfolgt in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis 60 °C, vorzugsweise im Bereich von-10 bis 40 °C.

Üblicherweise belässt man die nach Zugabe des Dioxans erhaltene Mischung noch 15 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise 20 Minuten bis eine Stunde, in dem für die Zugabe des Dioxans genannten Tem- peraturbereich, bevor man sie ins erfindungsgemäße Verfahren ein- setzt.

Sowohl die Herstellung von Diphenylmagnesium, die Umsetzung zum Phenylmagnesiumalkoxid als auch die Umsetzung der Phenylmagnesi- umverbindung mit dem Propanon II nach Grignard erfolgen geeigne- terweise unter einer Inertgasatmosphäre. Als Inertgase kommen beispielsweise Stickstoff und die Edelgase wie Argon sowie deren Mischungen in Betracht.

In der Grignard-Reaktion des Propanons II mit der Phenylmagnesi- umverbindung setzt man in der Regel die Phenylmagnesiumverbindung und das Propanon II in einem Molverhältnis im Bereich von 0,8 : 1 bis 3 : 1, vorzugsweise im Bereich von 0,8 : 1 bis 2 : 1 und insbeson- dere im Bereich von 0,8 : 1 bis 1,5 : 1, ein. Besonders bevorzugt wird das Propanon II mit Diphenylmagnesium bzw. mit dem Phenyl- gnesiumalkoxid in einem Molverhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 1,3 umgesetzt.

In der Regel legt man die Phenylmagnesiumverbindung in Form einer Lösung in einem der oben genannten, für Grignard-Reaktionen geei- gneten, organischen Lösungsmittel vor und fügt das Propanon II bei einer Temperatur im Bereich von-20 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise im Bereich von-10 °C bis 90 °C und besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C bis 70 °C hinzu. Dabei wird die Phenylmagnesiumverbindung in der Regel in einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 10 mol/l, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 3 mol/1 und besonders bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 2 mol/1 eingesetzt.

Die Zugabe des Propanons II kann in einer Portion oder vorzugs- weise über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden, z. B. 5 Minuten bis 5 Stunden, erfolgen. Die Zugabe des Propanons II erfolgt entweder in Form einer Lösung in einem der oben genannten, für Grignard-Reaktionen geeigneten, inerten Lö- sungsmittel oder vorzugsweise in Reinform. Bei der Zugabe als Lö- sung beträgt die Konzentration des Propanons II in der Regel 0,1 bis 20 mol/1, vorzugsweise 1 bis 15 mol/1. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch üblicherweise 15 Minuten bis 5 Stunden, speziell 30 Minuten bis 2 Stunden bei einer Tempe- ratur im Bereich von-20 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktions- gemischs, vorzugsweise im Bereich von-10 °C bis 90 °C und beson- ders bevorzugt im Bereich von 10 °C bis 80 °C belassen, wobei man vorzugsweise zur besseren Durchmischung rührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Grignard-Reaktionen üblich wässrig-extraktiv, z. B. indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser, einer wässrigen Ammoniumchloridlösung oder einer sauren wässrigen Lösung quencht, wobei man im letzten Fall den pH-Wert des entstandenen Gemischs anschließend alkalisch einstellt, das gequenchte Gemisch gegebe- nenfalls nach Abtrennung einer organischen Phase mit einem mit Wasser nicht mischbaren, zum Lösen des Produkts geeigneten Lö- sungsmittel extrahiert und aus dem Extrakt bzw. aus dem mit der organischen Phase vereinigten Extrakt das Lösungsmittel entfernt.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aromaten wie Benzol oder Toluol, die oben genannten acyclischen Ether, Ester wie Ethylacetat oder chlorhaltige Aliphaten wie Dichlor-oder Trichlormethan.

Das aus der Umsetzung des Propanons II mit Diphenylmagnesium bzw. mit dem Phenylmagnesiumalkoxid erhaltene Rohprodukt besteht im Wesentlichen aus den vier diastereomeren Enantiomerenpaaren Ia

bis Id des 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en- 2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-l-propanols (I), wobei das Enantiome- renpaar Ia (Biperiden) die Hauptmenge bildet. Das gaschromatogra- phisch bestimmte Verhältnis von Biperiden (Ia) zu den übrigen drei Enantiomerenpaaren Ib bis Id beträgt üblicherweise wenig- stens 1,5 : 1 und liegt vorzugsweise im Bereich von 1,7 : 1 bis 2,4 : 1. Besonders hohe Anteile am Enantiomerenpaar Ia erhält man z. B. bei der Umsetzung von Diphenylmagnesium oder Phenylmagnesi- umbenzylalkoholat mit dem Propanon II, das aus der Umsetzung des exo-Ethanons III-exo mit Piperidiniummethansulfonat gewonnen wurde.

Zur Isolierung des Biperidens (Ia) aus dem Diastereomerengemisch wird dieses unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 80 °C, insbesondere von 50 bis 70 °C, in einem Gemisch aus Wasser und einem polaren, mit Wasser mischbaren organischen Lö- sungsmittel gelöst. Geeignete Lösungsmittel sind Cl-C3-Alkanole, d. h. Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol. Vorzugsweise verwendet man wässriges Isopropanol, besonders bevorzugt 70 bis 95% iges Isopropanol und insbesondere 90% iges Isopropanol. Die hier und im Folgenden gemachten %-Angaben bezüglich des Isopropa- nolgehalts beziehen sich auf das Volumen des Isopropanols bezogen auf das Gesamtvolumen des wasserhaltigen Lösungsmittels. Zu die- ser Lösung wird HC1, beispielsweise in Form einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der genannten Cl-C3-Alkanole, bevorzugt in Isopropanol, oder in Form von Salzsäure, zugegeben. HC1 wird wenigstens äqui- molar bezogen auf den Aminoalkohol I, vorzugsweise in einem Über- schuss von 5 bis 50 Mol-% und besonders bevorzugt von 5 bis 20 Mol-%, eingesetzt. Die Zugabe erfolgt vorzugsweise bei erhöh- ter Temperatur, z. B. bei 40 bis 80 °C und insbesondere bei 50 bis 70 °C. Zur Vervollständigung der Reaktion wird nach vollendeter Zugabe das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 50 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs 0,5 bis 3 Stunden belassen, wobei man vorzugsweise rührt. In einer bevorzugten Ausführungs- form wird das Reaktionsgemisch zuerst zwei Drittel der Zeit bei 55 bis 65 °C und anschließend ein Drittel der Zeit bei Rückflus- stemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30 °C abgekühlt, gegebenen- falls noch bis zu mehreren Stunden, z. B. bis zu 10 Stunden, vor- zugsweise bis zu 5 Stunden, in diesem Temperaturbereich gerührt

und dann das gebildete Hydrochlorid in üblicher Weise von der Lö- sung abgetrennt.

Zur weiteren Aufreinigung des Hydrochlorids wird dieses im Allge- meinen feucht oder trocken in Wasser und einer ausreichenden Menge eines oder mehrerer polarer, mit Wasser begrenzt oder nicht mischbarer Dialkylether mit 4 bis 8 C-Atomen wie Diethylether, tert-Butylmethylether und insbesondere Diisopropylether aufgenom- men und das Gemisch mit einer geeigneten Base versetzt. Ausrei- chende Mengen an organischen Lösungsmitteln sind z. B. 4 bis 10 ml Lösungsmittel pro Gramm trockenen Hydrochlorids. Wasser und organisches Lösungsmittel werden vorzugsweise in einem Volumen- verhältnis im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 5 eingesetzt.

Geeignete Basen sind Alkali-und Erdalkalihydroxide sowie Alkali- carbonate ; besonders bevorzugt werden Natrium-oder Kaliumhydro- xid bzw. ihre wässrigen Lösungen und insbesondere Natriumhydroxid bzw. Natronlauge verwendet. Möglich ist aber auch die Verwendung wasserlöslicher organischer Basen, beispielsweise aliphatisch substituierte Amine mit 2 bis 8 C-Atomen. Die Base wird wenig- stens äquimolar, vorzugsweise im Überschuss, insbesondere in ei- nem Überschuss von 5 bis 15 Mol-%, bezogen auf das Hydrochlorid, eingesetzt.

Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit der Base in der Wärme.

Hierzu wird vor, während oder bevorzugt nach Zugabe der Base die Mischung auf eine Temperatur im Bereich oberhalb 25 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise im Bereich von 30 bis 70 °C, bei Verwendung von Diisopropylether als Dialky- lether vorzugsweise im Bereich von 40 bis 65 °C, insbesondere von 55 bis 60 oc, erwärmt. Hierbei entstehen in der Regel zwei klare Phasen, die warm, im Falle der Verwendung von Diisopropylether als Dialkylether im oben erwähnten Temperaturbereich, getrennt werden. Die organische Phase wird warm, im Falle der Verwendung von Diisopropylether als Dialkylether im oben erwähnten Tempera- turbereich, mit Wasser gewaschen und dann vorzugsweise bei Nor- maldruck durch Entfernen des Lösungsmittels bis zu einem Gewicht/ Volumen-Verhältnis des Produkts zum Lösungsmittel im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 6, vorzugsweise von 1 : 3 bis 1 : 4,5, aufkonzentriert.

Beim Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur oder darunter, vor- zugsweise jedoch nicht unter-10 °C, kristallisiert sauberes Bipe- riden (Ia) aus, das nach üblichen Methoden der Feststoffisolie-

rung, z. B. Abfiltrieren des Feststoffs oder Dekantieren der Mut- terlauge, gewonnen wird.

Durch die erfindungsgemäße Verwendung des Propanons II mit einem höheren exo-Anteil konnte die Ausbeute an Biperiden (Ia) erheb- lich gesteigert werden, insbesondere in Kombination mit der oben beschriebenen Aufarbeitung.

Biperiden (Ia) kann anschließend mit einer pharmakologisch ver- träglichen Säure in üblicher Weise in sein Säureadditionssalz überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogen- wasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure, sowie organische Mono-oder Dicarbonsäuren wie Essigsäure, Oxal- säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin- säure oder Benzoesäure, weiterhin Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie die in"Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S.

224ff, Birkhäuser Verlag, Basel, Stuttgart, 1966"genannten Säu- ren. Üblicherweise kommt Biperiden (Ia) als Hydrochlorid in den Handel.

Das zur Herstellung des 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-pipe- ridino-1-propanons (II) verwendete exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5- en-2-yl) ethanon (III-exo) erhält man durch die Umsetzung von Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddition nach Diels und Alder. Eine besonders vorteilhafte Methode zur Darstel- lung von III mit hohem Anteil an III-exo ist in der deutschen Pa-- tentanmeldung P 10124452.5 beschrieben auf deren Offenbarung we- gen weiterer Details in vollem Umfang Bezug genommen wird.

Die Cycloaddition von Cyclopentadien und Methylvinylketon kann grundsätzlich in einem für solche Reaktionen gängigen Lösungsmit- tel wie Diethylether, Benzol, Toluol oder Xylol oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird kein Lö- sungsmittel verwendet. Cyclopentadien und Methylvinylketon werden in der Regel in einem Molverhältnis im Bereich von 3, 0 : 1 bis 0,5 : 1 eingesetzt. Vorzugsweise werden sie äquimolar oder mit Cyclopentadien im Überschuss umgesetzt, wobei der Überschuss vor- zugsweise 50 bis 150 Mol-% beträgt.

Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 °C, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 40 °C durchge- führt.

Niedrig siedende Bestandteile, meist unumgesetzte Edukte, werden in der Regel im Anschluss an die Cycloaddition bei erniedrigtem Druck, vorzugsweise bei 1 bis 150 mbar, destillativ entfernt. Das zurückbleibende Gemisch, das zu etwa 20 % aus exo-und zu etwa 80 % aus endo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon besteht, wird mit einem Alkali-Cl-C4-alkoholat umgesetzt. Die Menge an Al- kalialkoholat beträgt in der Regel 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung.

Vorzugsweise wird Natriummethanolat verwendet. Die zur Isomeri- sierung des Ethanons III erforderliche Temperatur liegt in der Regel im Bereich von 50 bis 110 °C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 100 °C. Hierzu erhitzt man häufig die Mischung unter vermin- dertem Druck zum Rückfluss, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 100 mbar und insbesondere bei einem Druck von 5 bis 50 mbar.

Man wendet diese Bedingungen in der Regel 10 Minuten bis 5 Stun- den, insbesondere 20 Minuten bis 3 Stunden und speziell 0,5 Stun- den bis 2 Stunden an und beginnt dann das erhaltene Gemisch frak- tioniert zu destillieren, wobei bevorzugt das exo-Isomer von III abdestilliert. Man geht davon aus, dass durch das Entfernen des exo-Isomeren aus dem Gleichgewicht die Isomerisierung des endo- Ethanons zur exo-Form gefördert wird. Die fraktionierte Destilla- tion erfolgt in der Regel über eine Kolonne unter vermindertem Druck, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 mbar, insbesondere von 1 bis 50 und speziell von 1 bis 20 mbar. Die Destillations- temperatur (Kopftemperatur) wird vorzugsweise auf 50 bis 100 °C und speziell auf 50 bis 80 °C eingestellt. Auf diese Weise erhält man exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) in ei- nem Reinheitsgrad, der wenigstens 96 % beträgt. Durch Redestilla- tion des Destillats erhält man das exo-Ethanon III-exo in einem Reinheitsgrad von bis zu 100 %.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfin- dung, sind jedoch nicht einschränkend zu verstehen.

Beispiel 1. Herstellung des Ausgangsmaterials

1. 1 exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) Zu 210,3 g Methylvinylketon wurden zügig 198,3 g Cyclopentadien gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann bei einer Temperatur von 58 °C und einem Druck von 20 mbar nicht umgesetztes Edukt destillativ entfernt. Der Eindampfrückstand, hauptsächlich bestehend aus einem Gemisch aus der exo-und der endo-Form von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III) im Verhältnis von 1 : 4, wurde mit 5 g Natriummethanolat versetzt und eine Stunde bei einem Druck von 10 bis 20 mbar zum Rückfluss erhitzt. Das Reak- tionsgemisch wurde anschließend über eine Kolonne bei einer Tem- peratur von 75 °C und einem Druck von 20 mbar destilliert. Erhal- ten wurden dabei 298, 3 g (73 % der Theorie) exo-1- (Bicyclo- [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) in Form eines leicht gelblichen Öls.

1.2 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) 1.2.1 Herstellung von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperi- dino-1-propanon (II) unter Verwendung von Piperidin- Hydrochlorid 510,7 g exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo), 460,6 g Piperidin-Hydrochlorid und 135,0 g Paraformaldehyd wurden in 950 ml Isopropanol 7 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten.

Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer (Druck : 80 mbar ; Bad : 60 °C) entfernt und der Rückstand in 1000 ml Wasser aufgenom- men. Die Lösung wurde zum Entfernen von nicht umgesetztem Ethanon III drei Mal mit jeweils 300 ml Diisopropylether gewaschen. Die gewaschene wässrige Lösung wurde zwecks Reinigung mit 30 ml 5M Natronlauge und 200 ml Diisopropylether versetzt, eine Viertel- stunde gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zwecks weiterer Reinigung mit 20 ml 5M Natronlauge und 200 ml Diisopropylether versetzt, wiederum eine Viertelstunde gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zwecks nochmaliger Reinigung erneut mit 20 ml 5M Natron- lauge und 200 ml Diisopropylether versetzt, eine Viertelstunde gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die verbleibende, gereinigte Wasserphase wurde mit 105 ml 50% iger Natronlauge auf pH 7, 8 eingestellt und mit Diisopropylether extrahiert. Hierzu

wurden 600 ml Diisopropylether zugegeben, eine Viertelstunde ge- rührt und die organische Phase (1. alkalischer Extrakt) abge- trennt. Die Wasserphase wurde mit weiteren 60 ml 5M Natronlauge auf pH 8,2 eingestellt und dann wieder mit Diisopropylether ex- trahiert. Hierzu wurden diesmal 300 ml Diisopropylether zugege- ben, eine Viertelstunde gerührt und die organische Phase (2. al- kalischer Extrakt) abgetrennt. Die alkalischen Extrakte 1 und 2 wurden vereinigt und mit 165 ml Wasser und 35 ml 5M Salzsäure versetzt. Es wurde eine Viertelstunde gerührt, die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit 200 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer (Druck : bis 10 mbar ; Bad : 50 °C) einge- dampft. Als Eindampfrückstand wurden 473,5 g eines exo/endo-Ge- mischs des Propanons II im exo/endo-Verhältnis (GC) von 6,4 : 1 in Form eines hellbraunen Öls erhalten ; das sind 54,1 % der Theorie.

1.2.2 Herstellung von 1- (Bicyclo [2. 2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperi- dino-l-propanon (II) unter Verwendung von Piperidiniumme- thansulfonat Zu 340,8 g Piperidin in 700 ml Isopropanol wurden unter Rühren und Kühlen mit Wasser innerhalb einer Stunde 392,1 g wasserfreie Methansulfonsäure getropft, wobei die Temperatur auf 75 °C an- stieg. Der Tropftrichter wurde mit 50 ml Isopropanol nachgewa- schen, die Mischung dann auf 25 °C abgekühlt und eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde ab- gesaugt, zwei Mal mit jeweils 200 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Gewonnen wurden 688,9 g Pipe- ridiniummethansulfonat als farblose Kristalle ; das sind 95 % der Theorie.

476,7 g exo-1-(Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo), 761,5 g Piperidiniummethansulfonat und 126,0 g Paraformaldehyd wurden in 950 ml Isopropanol 7 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer (Druck : 80 mbar ; Bad : 60 °C) entfernt und der Rückstand in 1000 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde zum Entfernen von nicht umgesetztem Ethanon III drei Mal mit jeweils 300 ml Diisopropylether gewa- schen. Die gewaschene Lösung wurde zwecks Reinigung mit 30 ml 5M Natronlauge und 200 ml Diisopropylether versetzt, eine Viertel- stunde gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zwecks weiterer Reinigung mit 20 ml 5M Natronlauge und 200 ml Diisopropylether versetzt, wiederum eine Viertelstunde

gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zwecks nochmaliger Reinigung erneut mit 20 ml 5M Natron- lauge und 200 ml Diisopropylether versetzt, eine Viertelstunde gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die verbleibende, gereinigte Wasserphase wurde mit 90 ml 50% iger Natronlauge auf pH 7,8 eingestellt und mit Diisopropylether extrahiert. Hierzu wurden 600 ml Diisopropylether zugegeben, eine Viertelstunde ge- rührt und die organische Phase (l. alkalischer Extrakt) abge- trennt. Die Wasserphase wurde mit weiteren 70 ml 5M Natronlauge auf pH 8,2 eingestellt und dann wieder mit Diisopropylether ex- trahiert. Hierzu wurden diesmal 300 ml Diisopropylether zugege- ben, eine Viertelstunde gerührt und die organische Phase (2. al- kalischer Extrakt) abgetrennt. Die alkalischen Extrakte 1 und 2 wurden vereinigt und mit 165 ml Wasser und 35 ml 5M Salzsäure versetzt. Es wurde eine Viertelstunde gerührt, die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit 200 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer (Druck : bis 10 mbar ; Bad : 50 °C) entfernt. Als Eindampfrückstand wurden 440,9 g eines exo/endo-Gemischs des Propanons II im Verhältnis (GC) von 22 : 1 in Form eines hellbraunen Öls erhalten ; das sind 54,0 % der Theorie.

2. Herstellung von Biperiden (Ia) 2.1 Herstellung von Biperiden unter Verwendung von Diphenyl- magnesium 2. 1.1 Herstellung von Biperiden unter Verwendung von Diphenyl- magnesium und 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperi- dino-1-propanon (II) aus der Umsetzung nach 1.2.1 Zu 2000 g einer 25% igen Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Te- trahydrofuran wurden unter Rühren und schwachem Kühlen innerhalb einer Stunde 800 ml Dioxan gegeben. Die Temperatur stieg dabei auf 28 °C an und es bildete sich ein Niederschlag (Magnesiumchlo- rid-Dioxan-Komplex). Nach beendeter Dioxanzugabe wurden innerhalb einer Stunde ohne Kühlung 387,4 g eines nach Beispiel 1.2.1 er- haltenen exo/endo-Gemischs des Propanons II hinzugefügt. Dabei

stieg die Temperatur auf 58 °C an. Der Tropftrichter wurde mit 30 ml Dioxan nachgewaschen, die Mischung dann auf Rückflusstempe- ratur erwärmt und für eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten.

Nach dem Abkühlen auf 20 °C wurde der Ansatz unter Rühren auf 800 g Eis und 600 ml Wasser gegeben. Es wurde eine Viertelstunde nachgerührt, wobei die Temperatur auf 40 °C anstieg. Die organi- sche Phase wurde abgetrennt und die wasserhaltige Phase zwei Mal mit jeweils 500 ml Diisopropylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, zwei Mal mit jeweils 500 ml Wasser gewa- schen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer (Druck : bis 10 mbar ; Bad : 70 °C) entfernt. Der Eindampfrückstand-532 g eines Gemischs, das im Wesentlichen aus den Enantiomerenpaaren Ia bis Id von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperi- dino-1-propanol (I) im Verhältnis (GC) von 22,3 : 7,2 : 2,8 : 1 bestand (Restgehalt des Eindampfrückstands an Propanon II : 5,7 %),- wurde in 4450 ml 90% igem Isopropanol bei 60 °C gelöst und die Lö- sung bei dieser Temperatur mit 330 ml 5M Salzsäure versetzt. Nach der Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60 °C und dann noch eine halbe Stunde bei Rückflusstemperatur nachgerührt. Nach dem Abküh- len auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abge- trennt und zwei Mal mit jeweils 250 ml Isopropanol gewaschen. Das so erhaltene, feuchte Hydrochlorid (320 g ; entsprechend 204 g im Trockenen) wurde in 1175 ml Diisopropylether und 350 ml Wasser unter Rühren mit 130 ml 5M Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde auf 55 °C erwärmt und dann bei dieser Temperatur die Wasser- phase abgetrennt und die Diisopropylether-Lösung zwei Mal mit je- weils 200 ml Wasser gewaschen. Aus der gewaschenen Diisopropyle- ther-Lösung wurden bei Normaldruck 530 ml Lösungsmittel destilla- tiv entfernt. Der Destillationsrückstand wurde abgekühlt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 50 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Erhalten wurden 139,0 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 °C (Ullmanns Enzy- klopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 112-114 °C) ; das sind 26,9 % der Theorie.

2.1.2 Herstellung von Biperiden unter Verwendung von Diphenyl- magnesium und 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperi- dino-1-propanon (II) aus der Umsetzung nach 1.2.2

Zu 1000 g einer 25% igen Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Te- trahydrofuran wurden unter Rühren und schwachem Kühlen innerhalb einer halben Stunde 400 ml Dioxan gegeben. Die Temperatur stieg dabei auf 27 °C an und es bildete sich ein Niederschlag (Magnesi- umchlorid-Dioxan-Komplex). Nach beendeter Dioxanzugabe wurden in- nerhalb einer Stunde ohne Kühlung 193,8 g eines nach Beispiel 1.2.2 erhaltenen exo/endo-Gemischs des Propanons II hinzugefügt.

Dabei stieg die Temperatur auf 50 °C an. Der Tropftrichter wurde mit 30 ml Dioxan nachgewaschen, die Mischung dann auf Rückflus- stemperatur erwärmt und für eine Stunde bei dieser Temperatur ge- halten. Nach dem Abkühlen auf 15 °C wurde der Ansatz unter Rühren auf 400 g Eis und 300 ml Wasser gegeben. Es wurde eine Viertel- stunde nachgerührt, wobei die Temperatur auf 38 °C anstieg. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wasserhaltige Phase zwei Mal mit jeweils 250 ml Diisopropylether extrahiert. Die or- ganischen Phasen wurden vereinigt, zwei Mal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer (Druck : bis 10 mbar ; Bad : 70 °C) entfernt. Der Eindampfrückstand- 254 g eines Gemischs, das im Wesentlichen aus den Enantiomeren- paaren Ia bis Id von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-1-phe- nyl-3-piperidino-1-propanol (I) im Verhältnis (GC) von 41,4 : 14,2 : 2,3 : 1 bestand (Restgehalt des Eindampfrückstands an Propanon II : 7,2 %),-wurde in 2225 ml 90% igem Isopropanol bei 60 °C gelöst und die Lösung bei dieser Temperatur mit 170 ml 5M Salzsäure versetzt. Nach der Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60 °C und dann noch eine halbe Stunde bei Rückflusstemperatur' nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die aus- gefallenen Kristalle abgetrennt und zwei Mal mit jeweils 100 ml Isopropanol gewaschen. Das so erhaltene, feuchte Hydrochlorid (175 g ; entsprechend 102,4 g im Trockenen) wurde in 600 ml Diiso- propylether und 200 ml Wasser unter Rühren mit 70 ml 5M Natron- lauge versetzt. Das Gemisch wurde auf 55 °C erwärmt und dann bei dieser Temperatur die Wasserphase abgetrennt und die Diisopropy- lether-Lösung zwei Mal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Aus der gewaschenen Diisopropylether-Lösung wurden bei Normaldruck 300 ml Lösungsmittel destillativ entfernt. Der Destillationsrück- stand wurde abgekühlt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 30 ml Diisopropyle- ther gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Erhalten wurden 70,6 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 °C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl.,

Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 112-114 °C) ; das sind 27,4 % der Theorie.

2.2 Herstellung von Biperiden unter Verwendung von Phenylmagne- siumbenzylalkoholat 2.2.1 Herstellung von Biperiden unter Verwendung von Phenylmagne- siumbenzylalkoholat und 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)- 3-piperidino-1-propanon (II) aus der Umsetzung nach 1.2.1 Zu 2000 g einer 25% igen Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Te- trahydrofuran wurden unter Rühren und schwachem Kühlen innerhalb einer halben Stunde 322 g Dioxan gegeben. Die Temperatur stieg dabei auf 27 °C an und es bildete sich ein Niederschlag (Magnesi- umchlorid-Dioxan-Komplex). Nach beendeter Dioxanzugabe wurden un- ter Kühlen bei einer Temperatur von maximal 30 oc innerhalb einer halben Stunde 197,5 g Benzylalkohol zugetropft. Anschließend wur- den innerhalb einer Stunde ohne Kühlung 387,4 g eines nach Bei- spiel 1.2.1 erhaltenen exo/endo-Gemischs des Propanons II hinzu- gefügt. Dabei stieg die Temperatur auf 55 °C an. In der Folge wurde die Mischung auf Rückflusstemperatur erwärmt und für eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf 20 °C wurde der Ansatz unter Rühren auf 800 g Eis und 600 ml Wasser ge- geben. Es wurde eine Viertelstunde nachgerührt, die organische Phase dann abgetrennt und die wasserhaltige Phase zwei Mal mit jeweils 500 ml Diisopropylether extrahiert. Die organischen Pha- sen wurden vereinigt, zwei Mal mit jeweils 500 ml Wasser gewa- schen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer (Druck : bis 10 mbar ; Bad : 70 °C) entfernt. Der Eindampfrückstand-690 g eines Gemischs, das im Wesentlichen aus den Enantiomerenpaaren Ia bis Id von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperi- dino-1-propanol (I) im Verhältnis (GC) von 18,3 : 6,0 : 3,2 : 1 bestand (Restgehalt des Eindampfrückstands an Propanon II : 1,1 %),- wurde in 4450 ml 90% igem Isopropanol bei 60 °C gelöst und die Lö- sung bei dieser Temperatur mit 310 ml 5M Salzsäure versetzt. Nach der Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60 °C und dann noch eine halbe Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und zwei Mal mit jeweils 250 ml Isopropanol gewaschen. Das so er- haltene, feuchte Hydrochlorid (398 g ; entsprechend 238,8 g im Trockenen) wurde in 1350 ml Diisopropylether und 400 ml Wasser mit 150 ml 5M Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde auf 55 °C

erwärmt, bei dieser Temperatur die Wasserphase abgetrennt und die Diisopropylether-Lösung zwei Mal mit jeweils 200 ml Wasser gewa- schen. Aus der gewaschenen Diisopropylether-Lösung wurden bei Normaldruck 600 ml Lösungsmittel destillativ entfernt. Der De- stillationsrückstand wurde abgekühlt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 50 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Er- halten wurden 161,4 g Biperiden (la) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 °C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Che- mie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 112- 114 °C) ; das sind 31,2 % der Theorie.

2.2.2 Herstellung von Biperiden unter Verwendung von Phenylmagne- siumbenzylalkoholat und 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3- piperidino-1-propanon (II) aus der Umsetzung nach 1.2.2 Zu 2000 g einer 25% igen Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Te- trahydrofuran wurden unter Rühren und schwachem Kühlen innerhalb einer halben Stunde 322 g Dioxan gegeben. Die Temperatur stieg dabei auf 27 °C an und es bildete sich ein Niederschlag (Magnesi- umchlorid-Dioxan-Komplex). Nach beendeter Dioxanzugabe wurden un- ter Kühlen bei einer Temperatur von maximal 30 °C innerhalb einer halben Stunde 197,5 g Benzylalkohol zugetropft. Anschließend wur- den innerhalb einer Stunde ohne Kühlung 387,4 g eines nach Bei- spiel 1.2.2 erhaltenen exo/endo-Gemischs des Propanons II hinzu- gefügt. Dabei stieg die Temperatur auf 55 °C an. In der Folge wurde die Mischung auf Rückflusstemperatur erwärmt und für eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf 20 °C wurde der Ansatz unter Rühren auf 800 g Eis und 600 ml Wasser ge- geben. Es wurde eine Viertelstunde nachgerührt, die organische Phase abgetrennt und die wasserhaltige Phase zwei Mal mit jeweils 500 ml Diisopropylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, zwei Mal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer (Druck : bis 10 mbar ; Bad : 70 °C) entfernt. Der Eindampfrückstand-682,8 g eines Gemischs, das im Wesentlichen aus den Enantiomerenpaaren Ia bis Id von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanol (I) im Verhältnis (GC) von 47,0 : 15,1 : 3,6 : 1 bestand (Restgehalt des Eindampfrückstands an Propanon II : 0,8 %),-wurde in 4450 ml 90% igem Isopropanol bei 60 °C gelöst und die Lösung bei dieser Temperatur mit 310 ml 5M Salzsäure versetzt. Nach der Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60 °C und dann noch eine halbe Stunde bei

Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und zwei Mal mit jeweils 250 ml Isopropanol gewaschen. Das so erhaltene, feuchte Hydrochlorid (400 g ; entsprechend 216,6 g im Trockenen) wurde in 1350 ml Diisopropylether und 400 ml Wasser mit 150 ml 5M Natron- lauge versetzt. Das Gemisch wurde auf 55 °C erwärmt, bei dieser Temperatur die Wasserphase abgetrennt und die Diisopropylether- Lösung zwei Mal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen. Aus der ge- waschenen Diisopropylether-Lösung wurden bei Normaldruck 600 ml Lösungsmittel destillativ entfernt. Der Destillationsrückstand wurde abgekühlt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 50 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Erhalten wurden 161,4 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 °C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 112-114 °C) ; das sind 29,1 % der Theorie.

3. Herstellung des Biperidenhydrochlorids 93,4 g Biperiden (Ia) wurden in 1000 ml Isopropanol durch Erwär- men auf Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wurde heiß fil- triert und das Filter mit 100 ml Isopropanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bei 75 °C mit 65 ml 5M Salzsäure versetzt. Anschließend wurde das Gemisch noch 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde noch eine Stunde gerührt und die ausgefallene Festsubstanz abge- saugt, zwei Mal mit jeweils 50 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Erhalten wurden 103,2 g Biperidenhy- drochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 278 bis 280 °C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 278-280 °C) ; das sind 98,9 % der Theorie.