Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR THE PRODUCTION OF CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS WITH INTEGRATED MULTICOLUMN CHROMATOGRAPHY
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2005/113101
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to a chromatographic method for material separation in the production of chemicals such as chiral pharmaceuticals, isomers or biomolecules on a large and small scale, based on simulated moving bed technology (SMB). The invention especially relates to a method for material separation using a simulated moving bed method whereby a product mixture to be separated and the eluant are continuously fed to a column switching system consisting of more than one chromatography column connected in series and filled with an adsorbing agent, and at least one extract flow containing a separated component and a raffinate flow containing at least one other component are continuously removed in different locations of the column switching system, and whereby a relative movement between a liquid, mobile phase consisting of the product mixture and the eluant and the adsorbing agent in the solid phase is generated by sequentially opening liquid feed and removal positions along the column. The method according to the invention is characterized in that only an eluant feed pump and an eluant compensation reservoir but no circulation pump is used in the circuit.

Inventors:
STRUBE, Jochen (Letterhausstr. 22, Hagen, 58099, DE)
KLATT, Karsten-Ulrich (Gierener Weg 54, Leverkusen, 51379, DE)
NOETH, Gerhard (Isidor-Caro-Str. 56, Köln, 51061, DE)
GREIFENBERG, Joern (Overather Str. 10, Bergisch Gladbach, 51429, DE)
BÖCKER, Sebastian (Heinrich-Brüning Str. 192, Leverkusen, 51371, DE)
KANSY, Heinz (Thymianweg 13, Köln, 51061, DE)
JÄHN, Peter (Strassburger Str. 23 b, Leverkusen, 51375, DE)
JUSTEN, Berthold (Am Sieferbusch 82, Burscheid, 51399, DE)
Application Number:
EP2005/005313
Publication Date:
December 01, 2005
Filing Date:
May 14, 2005
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
BAYER TECHNOLOGY SERVICES GMBH (51368 Leverkusen, DE)
STRUBE, Jochen (Letterhausstr. 22, Hagen, 58099, DE)
KLATT, Karsten-Ulrich (Gierener Weg 54, Leverkusen, 51379, DE)
NOETH, Gerhard (Isidor-Caro-Str. 56, Köln, 51061, DE)
GREIFENBERG, Joern (Overather Str. 10, Bergisch Gladbach, 51429, DE)
BÖCKER, Sebastian (Heinrich-Brüning Str. 192, Leverkusen, 51371, DE)
KANSY, Heinz (Thymianweg 13, Köln, 51061, DE)
JÄHN, Peter (Strassburger Str. 23 b, Leverkusen, 51375, DE)
JUSTEN, Berthold (Am Sieferbusch 82, Burscheid, 51399, DE)
International Classes:
B01D15/18; F16B11/00; F16D1/068; F16D3/38; G01N30/42; (IPC1-7): B01D15/00
Domestic Patent References:
WO1992016274A11992-10-01
WO2000025885A12000-05-11
WO1993004022A11993-03-04
WO1991013046A11991-09-05
Foreign References:
US3706612A1972-12-19
US4434051A1984-02-28
US3268605A1966-08-23
EP0688590A11995-12-27
EP0688589A11995-12-27
EP0688588A11995-12-27
DE19833502A11999-02-04
US4499115A1985-02-12
US5685992A1997-11-11
US5762806A1998-06-09
EP0960642A11999-12-01
DE19833502A11999-02-04
EP0688589B12000-05-24
EP0688690B11997-05-14
EP0688588B12000-05-24
Other References:
JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY, vol. 590, 1992, pages 113 - 117
Attorney, Agent or Firm:
BAYER TECHNOLOGY SERVICES GMBH (Law and Patents, Patents and Licensing, Leverkusen, 51368, DE)
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche
1. Verfahren zur Trennung eines Stoffgemisches mit Hilfe eines Gegenstrom-Chromato¬ graphieverfahrens, bei dem einer aus mehr als einer liintereinandergeschalteten, mit einem Adsorbens gefüllten Chromatographiesäulen bestehenden Säulenschaltung ein zu trennendes Stoffgemisch und das Eluens kontinuierlich zugeführt werden und an anderen Stellen der Säulenschaltung ein mindestens eine abgetrennte Komponente enthaltender Extraktstrom, sowie ein mindestens eine andere Komponente enthaltender Raffinatstrom kontinuierlich entnommen werden und bei dem eine Relativbewegung zwischen einer aus dem Stoffgemisch und dem Eluens bestehenden flüssigen, mobilen Phase und dem Ad- Sorbens in fester Phase durch sequentielles öffnen von Flüssigkeitszugabe- und -entnahmestellen entlang der Säulen erzeugt wird, dadurch gekennzeichnet, dass nur eine Eluenszuführpumpe und ein Eluensausgleichsbehälter, aber keine Kreislaufpumpe im Kreislauf eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass höchstens 4 Pumpen im Chromatographiekreislauf eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindesten eine Austragspumpe, Extrakt oder Raffinataustrag, durch ein Regelventil ersetzt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, • dass eine automatische Aus¬ schleusung von verunreinigtem Eluent im Kreislauf über eine online Detektion und ein Regelventil ermöglicht wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Messung des Recyclatstromes und die damit erzielte Redundanz über einen Messdatenabgleich die Genauigkeit der Mengenstromsteuerung erhöht wird.
6. Verfahren nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, dass bei der Mengenstromregelung die Einhaltung der Gesamtmassenbilanz durch eine Füllstandsregelung im Eluensaus¬ gleichsbehälter erreicht wird.
7. Modulare Ventiltechnik (MVS), bestehend aus einer Masterplatte, auf der mindestens ein Ventil, bestehend aus einem Ventilgehäuse und einem Steuergehäuse, wobei das Steuer¬ gehäuse einen innen liegenden Pneumatikraum hat, der durch einen Kolben mit Dichtung in einen unteren Steuerraum und einen oberen Steuerraum geteilt und der untere Steuer¬ raum durch eine Abschlussplatte und zusätzliche Dichtungen vom Ventilgehäuse getrennt ist, wobei am Kolben eine verlängerte Ventilspindel sitzt, die durch das Ventilgehäuse bis zum Dichtsitz im Bereich der Masterplatte verläuft, das Ventilgehäuse und das Steuer¬ gehäuse mit einer Zentrierplatte mit Dichtungen zueinander fixiert sind, das Ventilgehäuse mit einer zweiten Fixierung, dem Dichtsitz mit zugehörigen Dichtungen, zur Masterplatte positioniert ist, so dass über einen Zulaufkanal mit seitlichem Querkanal in der Master- platte eine Kanalverbindung durch den Dichtsitz in den Produktraum des Ventilgehäuses geschaffen ist wobei aus dem Produktraum wiederum ein Ableitkanal für den Produkt¬ austritt vorhanden ist, wodurch mit dem Zulaufkanal zusammen ein Durchflusskanal gebildet wird, weiterhin ist die Ventilspindel zum Kolben beidseitig verlängert, so dass zum Einen die Ventilspindel durch den oberen Steuerraum bis außerhalb des Steuergehäuses reicht und zum anderen die Ventilspindel durch das Ventilgehäuse bis in den Dichtsitz verlängert ist, wobei die Ventüspindel eine dichtende Kontur zum Ventilsitz hat und in Zustellung den verlängerten Querkanal vollständig verschließt und den Produktdurchfluss verhindert, montiert ist.
8. MVS gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es auf einer Masterplatte in Form einer sechseckigen Stange aufgebaut ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Ventilsystem, gemäß Anspruch 6 verwandt wird.
10. Verfahren zur Herstellung eines Produktes, dadurch gekennzeichnet dass das aus der Reaktion kommende Produktgemisch direkt in ein Verfahren nach Anspruch 1 eingespeist und danach aufgearbeitet wird.
Description:
Verfahren zur Herstellung von chemischen und pharmazeutischen Produkten mit integrierter Mehrsäulen-Chromatographie

Die Erfindung betrifft ein chromatographisches Verfahren zur Stofftrennung im Rahmen der Herstellung von Chemikalien wie z.B. chiralen Pharmazeutika, Isomeren oder Biomolekülen im Kleinmaßstab und Produktionsmaßstab, basierend auf Simulated Moving Bed (SMB = Gegenstrom Chromatographie) Technologie.

SMB ist ein Verfahren, das kontinuierliche Stofftrennungen erlaubt, indem Gegenstrom zwischen Adsorbens und Mobiler Phase (Flüssigkeit, Gas oder im überkritischen Zustand) imitiert (simuliert) wird. .

' US Patent No 3,706,612 von AJ. de Rosset und R. W. Neuzil beschreibt eine Simulated Moving Bed (Gegenstrom Chromatographie) Anlage im Pilotmaßstab. Ebenso wird dort ein Betriebs¬ problem beschrieben, wenn solche Anlagen im Großmaßstab betrieben werden und eine Kreis- laufpumpe benutzt wird, um den Umlauf der Flüssigkeit im Prozess zu gewährleisten. Diese Erfindung (US A 3 706 612) beschreibt die Verwendung eines Ventils am Ausgangsende jedes Adsorbensbettes, um einen entgegengesetzten Fluss zu verhindern.

US Patent No 4,434,051 von M. W. Golem beschreibt einen Apparat, der Gegenstrom Chromato¬ graphie erlaubt, indem eine große Anzahl von Mehrwege- Ventilen anstatt eines einzigen Rotationsventils benutzt werden.

Die Trennung von racemischen Gemischen an chiralen Adsorbens wird in einem Artikel im Journal of Chromatography, 590 (1992), pp. 113-117 beschrieben, dort wird eine alternative Anordnung aus 8 Adsorptions-Kammern und 4 Rotationsventilen benutzt.

US Pat No. 3,268,605 beschreibt ein Steuerungssystem, welches die Flussrate von dreien der Hauptströme durch Flussregler und den vierten Strom durch einen Druckregler steuert. Ein ähnliches Steuerungskonzept für chirale Stoffsysteme wird in WO 92/16274 der Bayer AG beschrieben. Diese Referenz verwendet eine Reihe von Zweiwege-Ventilen, um den Gegenstrom ^des" Adsorbens zu simulieren.

in all diesen bekannten Techniken wird jedoch die Trennleistung durch das Holdup-Volumen der Kreislaufstrom-Pumpe gestört, was durch zusätzliche Maßnahmen, wie z.B. Asynchrones Takten, Veränderung der Säulenlängen oder Flussanpassung [wie z.B. in EP 0688590 Al, Sepharex (Novasep), „Totvolumenkompensation der Kreislaufpumpe durch Reduktion des Volumens" (Länge); „asynchrones Takten" wie in EP 0688589 Al, Sepharex (Novasep); EP 0688588 Al „Durchsatzänderung der Rezyklierpumpe"] ausgeglichen werden muss. In DE 19833502 Al der Novasep, wird dazu die SMB Basisregelung über Druck durch gleichzeitige Variation von mindestens zwei Durchsätzen beschrieben.

Konsequenter Weise wurde das Asynchrone Takten in einer Zone zum asynchronen Takten mehrerer oder aller Zonen (WO 00/25885 A) weiterentwickelt.

Beispiele für den Einsatz der SMB Technologie liefern z.B. die WO 93/04022 A der Daicel in welcher SMB zur Racemattrennung mit anschließender Re-Racemiserung des unerwünschten Isomers eingesetzt wird, oder WO 91/13046 A der Daicel welche den Einsatz von SMB mit chiraler stationäre Phase ebenfalls zur Racemattrennung beschreibt.

Der Stand der Technik zur Regelung der internen und externen Mengenströme bei der simulierten GegenstiOmchromatographie.ist z.B. in US Pat. 4499115, US Pat. 5685992, US Pat. 5762806, EP 960642 Al und DE 19833502 Al beschrieben.

üblicherweise werden dort zur Förderung der Fluide 5 Pumpen eingesetzt, wobei sich jeweils eine Pumpe in den entsprechenden Zu- und Abfuhrleitungen - Feed- Eluens, Extrakt - und Raffinat¬ leitungen - befindet, und eine weitere Pumpe innerhalb eines geschlossenen Kreislaufes ange- ordnet ist. Zur Simulation des, Feststoffgegenstromes wird nach einem bestimmten Zeitintervall, der Taktzeit τ, umgetaktet, d.h. durch entsprechende Ventilschaltungen werden die Zugabe- und Bntnahmestellen um eine Säule in Fließrichtung der Fluidphase verschoben. Die Kreislaufpumpe „wandert" somit durch die einzelnen Zonen und fördert während eines Umlaufs unterschiedliche Volumenströme.

Figur 2 zeigt einen üblichen SMB Prozess. Der Fluidstrom durchläuft beim SMB-Betrieb im Kreislauf mehrere mit Adsorbens gefüllte Festbettsäulen. Die Anlage wird durch die kontinuier¬ liche Zugabe bzw. Entnahme der Feed-, Desorbens, Extrakt- und Raffinatströme in vier funk- 4 tionelle Zonen unterteilt. Jede einzelne dieser Zonen übernimmt dabei eine spezielle Trenn- bzw. Aufarbeitungsfunktion. Dargestellt ist auch der Recyclestrom, gefördert durch eine Recyelepumpe. Je funktioneller Zone, zwischen den Positionen der externen Zu- und Abfuhrströme, befinden sich jeweils ein bis mehrere Chromatographische Säulen. Das sich bei geeigneter Wahl der Betriebs- 'parameter im zyklisch stationären Zustand innerhalb der SMB Anlage einstellende Konzen- trationsprofil der zu trennenden Hauptkomponenten ist schematisch auf dem rechten Teil von Figur 2 relativ zu den Positionen der Zu- und Abfuhrströme zum Zeitpunkt des Taktendes dargestellt.

Figur 3 und 4 zeigen schematisch den apparativen Aufbau eines üblichen SMB Verfahrens mit der Anordnung von Einzelventilen in zwei aufeinanderfolgenden Takten. In der Zufuhrleitung jeder Säule 2 Einzelventile für die Schaltung von alternativ Feed- oder Eluensstrom und in der Abfuhr¬ leitung jeder Säule 3 Einzelventile für alternativ Raffinat-, Extrakt- oder Recyclingstrom. Bei jedem weiteren Takt werden die Ventilschaltungen um eine Position auf die nächste Säule verlagert.

Sind die Verbindungsleitungen zwischen den Säulen unterschiedlich lang und beinhalten ein gegenüber dem Säulenvolumen nicht zu vernachlässigendes Totvolumen, so muss dieser Tatsache Rechnung getragen, und einer damit evtl. verbundenen Verschlechterung der Trennleistung entgegengewirkt werden. Mögliche Abhilfe schaffen ein asynchrones Umschalten der Ventile (EP 688589 Bl), eine spezifische Anpassung der Zonenvolumina (EP 688690 B2) oder eine Anpassung der Fördermenge der Kreislaufpumpe (EP 688588 Bl).

Für einen kontinuierlichen, bestimmungsgemäßen Betrieb ist die möglichst exakte Einhaltung der internen und externen Mengenströme eine unabdingbare Voraussetzung. Dazu werden üblicher¬ weise drei der vier zugeführten und abgeführten Mengenströme (QF, QD, QEX und QRaf) konstant geregelt, während der vierte Teilstrom über einen spezifizierten Systemdruck so nachgeregelt wird, dass dieser Systemdruck konstant bleibt womit die Gesamtmassenbilanz eingehalten wird.

Diese bislang übliche Betriebsweise von SMB Chromatographieanlagen weist daher folgende gravierende Nachteile auf:

• Die Druckregelung muss einerseits sämtliche Störungen im Bereich der Mengenströme möglichst schnell und exakt kompensieren, andererseits wird sie selbst durch betriebs- bedingte Druckschwankungen (z.B. auch durch die zyklischen Umschaltvorgänge) teilweise empfindlich gestört. Insbesondere bei hohen Reinheitsanforderungen und/oder kurzen Zykluszeiten kann dieses zu Instabilitäten bis hin zum Verlust der Trennleistung führen.

• Das Schließen der Mengenbilanz über eine Druckregelung erfordert einen permanent geschlossenen Kreislauf. Kurzfristiges öffnen des Kreislaufes z.B. zum Ausschleusen von Verunreinigungen ist hiermit nicht möglich.

• Die interne Kreislaufpumpe wird mit ständig wechselnden Mengenströmen konfrontiert, des weiteren verursacht diese Art der Verschaltung variable Totvolumina und somit inhärente Prozessstörungen, die kompensiert werden müssen. Wie bereits erwähnt, gestaltet sich dieses insbesondere bei kurzen Zykluszeiten und anspruchsvollen Trennaufgaben vielfach als schwierig. Im bestimmungsgemäßen Kreislaufbetrieb existieren beim SMB Prozess generell 4 interne (Q1, Qn, Qm und Qiv) und 4 externe Mengenströme (QF, QD, QEX und QRaf), die über folgende Massen¬ bilanzen

■ '

(1 )

miteinander verknüpft sind. Für die Festlegung des Betriebspunktes müssen 3 externe und ein interner Mengenstrom sowie die Taktzeit τ derart spezifiziert werden, dass die Trennaufgabe gelöst und dadurch wirtschaftlich optimaler Betrieb bei Einhaltung der vorgegebenen Produktr- einheiten erzielt wird. Die Taktzeit τ bestimmt dabei die „Geschwindigkeit" des scheinbaren Feststoffgegenstroms.

Im gesamten Stand der Technik werden zum Betrieb der SMB jedoch grundsätzlich Kreislauf¬ pumpen eingesetzt, was zu den bereits beschriebenen Problemen durch das Holdup Volumen der Pumpe führt.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass wider Erwarten keine Kreislaufstrom-Pumpe not- wendig ist, um den Fluidkreislauf in einem SMB aufrecht zu erhalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein SMB Verfahren in welchem statt des bisher üblichen 5 Pumpen- Konzeptes ein 4 Pumpen-Konzept angewendet wird, indem der Eluentstrom mit konstantem Fluss sowie Extrakt-, Raffinat- und Feed-Strom gepumpt werden. Für die zwei Auslass-Ströme sind dabei alternativ auch Regelventile anstelle zwangsfördernder Pumpen möglich.

Figur 1 zeigt das Prinzip der erfindungsgemäßen SMB Chromatographieanlage. Die Anlage ist hier nur schematisch dargestellt, es fehlen z.B. die enthaltenen detaillierten Leitungswege, die Ventilverschaltungen sowie die sonstige Instrumentierung. Des weiteren repräsentieren zur besseren übersicht die dargestellten Blöcke jeweils die funktionellen Zonen und nicht einzelne Trennsäulen. Das Symbol FI stellt eine kontinuierliche Durchflussmessung dar, FIC und LIC repräsentieren kontinuierliche Durchfluss- bzw. Standregelungen inklusive der dazu benötigten Mess- und Stelleinrichtungen. Q stellt, mit unterschiedlichen Indices versehen, jeweils einen Mengenstrom dar, der an einer bestimmten Stelle der Chromatographieanlage auftritt. Der Rreislaufstrom wird, wie in Figur 1 zu erkennen, mit einem Zwischenbehälter unter¬ brochen/getrennt. Das erlaubt neben einer robusten Mengenstromregelung zusätzlich eine Ausschleusung von Fraktionen mit potentiellen Verunreinigungen im laufenden Betrieb, die durch geeignete online Analytik wie z.B. UV, NIR, RI oder US bestimmt werden können (in Figur 1 als QIS gekennzeichnet). Die direkt hinter dem Zwischenbehälter ortsfest angeordnete Pumpe fördert dabei den Eluensstrom mit konstantem Fluss direkt in die erste Trennsäule der SMB Chromatographieanlage, und zwar unabhängig davon, ob das Eluens nach Durchströmen der Anlage ausgeschleust oder in geschlossenem Kreislauf über den Zwischenbehälter rückgeführt wird.

Dadurch, dass eine Kreislaufstrompumpe eingespart wird und eine Eluentpumpe mit konstantem Fluss verwendet wird, ist es nicht notwendig, die Trennleistung störende Holdup- Volumen der Kreislauf ström Pumpe durch zusätzliche Maßnahmen auszugleichen, wie z.B. Asynchrones Takten, Säulenlängenveränderung oder Flussanpassung (s.o. Stand der Technik). Auch die Weiterentwicklung des Asynchronen Taktens in einer Zone zu dem Asynchronen Takten mehrerer oder aller Zonen wird so überflüssig, denn die Trennleistung kann im erfindungsgemäßen Ver¬ fahren schon direkt durch die Holdup-optimierte Verschaltung der erfindungsgemäßen Chromatographieanlage erreicht werden.

Ebenso kann durch die beschriebene Ausschleusung von verunreinigten Eluensfraktionen im Kreislaufstrom aufwendiges Anhalten oder sogar An- und Abfahren der Anlage vermieden werden. Dies erhöht neben der robusteren Steuerung weiterhin die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens durch die beschriebene Erfindung.

Das erfindungsgemäße robustere Trennverfahren der Melir-Säulen-Chromatographie im Gegen- strombetrieb erlaubt zudem eine effizientere Einbindung in den Herstellungsprozess von Chemi¬ kalien und Pharmazeutika. So kann ein Reaktor vorgeschaltet und das ausgehende Produkt direkt als Feed mit der Mehr-Säulen Chromatographie Anlage verbunden werden. Ebenso sind Rück¬ führungen von nicht Zielfraktionen nach weiteren Umlagerungen oder Reaktionen, wie z.B. Re- Racemisierung mittels pH- oder Temperaturshift, in das Feedgemisch oder den Reaktor effizienter -möglich.

Ein weiterer Punkt ist, dass sowohl die nachgeschaltete Lösungsmittelaufarbeitung als auch Produktaufarbeitung mittels Eindampf-, Trocknungs- und oder Kristallisations-Stufen effizienter durchzuführen ist, da durch die beschriebene Erfindung der Durchsatz höher, die Produktver¬ dünnung niedriger und die Betriebsströme konstanter sind; denn es kann technisch ein Betriebs¬ punkt gewählt werden, der näher am theoretischen Optimum ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ersetzt zudem ein neuartiges Modular-Valve- System (MVS), welches selbst ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung ist, die bekannten Ein- bzw. Mehrwegearmaturen und besticht dabei durch seine Vielseitigkeit. In einem einzigen Verteiler¬ körper können die zu schaltenden Verfahrenswege durch Einbringen der Ventilköpfe realisiert werden. Des Weiteren können auch Prozessparameter (wie z.B. Druck, Temperatur oder Konzen¬ trationen) über entsprechende Adaptionen ermittelt werden. Das MVS zeichnet sich durch seine kompakte Bauweise,- die modulare Erweiterbarkeit, cGMP -relevante Merkmale (Vermeiden von Totvolumina, gute Reinigbarkeit) und hohe Wartungsfreundlichkeit aus. Ventilsitze können auf einfachste Weise ausgetauscht und den Bedürfnissen angepasst werden. Die Kompaktheit ermög- licht sehr kurze Schaltzeiten bei sehr hohen Schaltzyklen. Durch diese wesentlichen Verbesse¬ rungen kann im Pilot- und Produktionsmaßstab die Anlagenverfugbarkeit deutlich erhöht werden. Außerdem ist es mit der Erfindung möglich, Anlagen näher am theoretischen Optimum zu betreiben, was den Durchsatz/die Produktivität der Gesamtanlage erhöht.

Aus WO 03/052308 ist bereits ein Ventil bekannt, welches modular aufgebaut ist und pneumatisch betätigt werden kann. Kennzeichnend für dieses Ventil ist ein äußerst geringer Schließweg der Ventilspindel. Auf Grund der Konstruktion dieses Ventils ist jedoch nur eine monodirektionale Durchströmung des "Ventils möglich, womit dieses Ventil für den erfindύngsgemäßen Einsatz unbrauchbar ist.

Um die Vereinfachung des SMB Verfahrens hin zum erfindungsgemäßen Verfahren zu erleichtern und eine verbesserte und damit bevorzugte Ausführungsform zu ermöglichen, war es notwendig ein Ventil zu entwickeln, welches extrem geringe Schließzeiten bei AUF-/ZU-Stellung hat, eine sehr hohe Anzahl von Schaltzyklen leistet, ohne Verschleißerscheinungen zu zeigen, geringste produktseitige Toträume aufweist, Meine bauliche Abmessungen hat und von beiden Seiten mit Produkt durchströmbar ist, so dass neben der Ventilfunktion in der Grundanwendung auch betriebliche Reinigungsvorgänge durch umgekehrte Strömungsrichtungen und CIP- (Cleaning in Place) bzw. SBP- (Sterilization in Place) Prozeduren einfach durchführbar sind. Ausserdem durften hohe Prozessanforderungen hinsichtlich Druck und Temperatur die Funktionalität des Ventils nicht einschränken. Insbesondere bei der Verschattung von mehreren Ventilen auf kleinstem Raum ist es unbedingt notwendig, Kompaktventile mit wenigen Bauteilen in modularer Bauweise zu realisieren, die bei Schaltvorgängen ein sehr niedriges hold up und somit scharfe Trennleistungen ermöglichen. Das ideale Ventil sollte trotz eines Ideinen Schaltweges eine Stellungsanzeige haben, durch die der Anwender jederzeit die konkrete Ventilstellung erkennen kann. Die automatische bzw. selbsttätige Schaltung des Ventils in eine vorgegebene prozessseitige Sicherheitsstellung bei Steuerenergie-Ausfall sollte im besten Fall auch noch ermöglicht werden. Diesen Anforderungen ist kein aus dem Stand der Technik bekanntes Ventil in vollkommen zufrieden stellender Weise gewachsen.

überraschenderweise ist es aber möglich, ein MVS zu bauen, das die oben genannten Anfor¬ derungen in besonderer Weise' erfüllt. Diese erfindungsgemäße MVS besteht aus einer Master- platte (10), auf der mindestens ein erfindungsgemäßes Ventil montiert ist. Das erfindungsgemäße Ventil besteht aus einem Ventilgehäuse (20) und einem Steuergehäuse (30), wobei das Steuerge¬ häuse einen innen liegenden Pneumatikraum hat, der durch einen Kolben (31) mit Dichtung (32) in einen unteren Steuerraum (33) und einen oberen Steuerraum (34) geteilt ist. Der untere Steuerraum ist durch eine Abschlussplatte (35) und zusätzliche Dichtungen (36) vom Ventilgehäuse getrennt. Am Kolben sitzt eine verlängerte Ventilspindel (37), die durch das Ventilgehäuse bis zum Dichtsitz (11) im Bereich der Masterplatte verläuft. Das Ventilgehäuse und das Steuergehäuse sind mit einer Zentrierplatte (21) mit Dichtungen (22) zueinander fixiert. Das Ventilgehäuse ist mit einer zweiten Fixierung, dem Dichtsitz (11) mit zugehörigen Dichtungen (12), zur Masterplatte • positioniert, so dass über einen Zulaufkanal (13) mit seitlichem Querkanal (14) in der Masterplatte eine Kanalverbindung durch den Dichtsitz in den Produktraum des Ventilgehäuses geschaffen ist. Aus dem Produktraum ist wiederum ein Ableitkanal (15) für den Produktaustritt vorhanden wodurch mit dem Zulaufkanal zusammen ein Durchflusskanal gebildet wird. Die Ventilspindel ist zum Kolben beidseitig verlängert, so dass zum einen die Ventilspindel durch den oberen Steuer¬ raum bis außerhalb des Steuergehäuses reicht und zum anderen die Ventilspindel durch das Ventilgehäuse bis in den Dichtsitz verlängert ist, wobei die Ventilspindel eine dichtende Kontur zum Ventilsitz hat und in Zustellung den verlängerten Querkanal vollständig verschließt und den Produktdurchfluss verhindert. Der Dichtsitz ist mit seinen Dichtungen hälftig in der Masterplatte und hälftig im Ventilgehäuse positioniert, so dass sich alle Ventilteile während der Montage zwangsläufig zentrieren und positionieren.

Des Weiteren ist eine kennzeichnende Besonderheit des MVS, dass mehrere Ventile raumsparend angeordnet sind, so dass eine gemeinsame Masterplatte mit einem gemeinsamen zentralen Zuführkanal mindestens zwei Ventilsätze mit gleicher Anzahl von Querkanälen aufnehmen kann und besonders totraumarme Blockventile bildet, welche die in der Prozesschromatographie "erforderliche scharfe Stofftrennung durch entsprechende Ansteuerung möglich machen.

Diese erfindungsgemäße Art Ventil ist in einer weiteren besonderen Ausführungsform dadurch gekennzeichnet, dass der druckbeaufschlagte Steuerraum und der druckbeaufschlagte Produktraum durch einen drucklosen Raum getrennt sind und dadurch eine Leckageüberwachung ermöglicht wird. Das erfindungsgemäße Ventil besitzt eine besondere Dichtkonturpaarung zwischen der unteren, verlängerten Ventüspindel und dem Dichtsitz, dadurch gekennzeichnet, dass unterschiedliche Konturpaarungen und Werkstoffpaarungen zusammenwirken um konzentrische Dichtkonturen zu bilden, welche den Produktdurchfluss bei Zustellung des Ventils sicher verhindern, wobei vorzugs- weise eine Konturpaarung Rund zu kegelig verwendet wird.

Weitere bevorzugte Konturen für Ventilsspindel und Dichtsitz sind konkave und oder konvexe • Ausfüllrungen von Kugel- und Kegelkonturen, aber auch die Kombination mit geraden Flächen ist möglich.

In einer besonderen Ausführungsform wird die dichtende Ventilspindel so ausgeführt, dass die dichtenden Enden der Ventilspindel ausgehöhlt werden, um eine vollständige Kugel einzusetzen, beide Teile zu verschweißen, und eine extrem glatte Oberflächenkontur für die Dichtfunktion zu erhalten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Ventüspindel mit Kugel verlängert die Kugel die Ventüspindel um den Kugelradius und ganz besonders bevorzugt verlängert die Kugel die Spindel um den halben Radius.

Besondere Vorteile bieten diverse Ausführungen der Ventile auf Masterplatten zur Aufnahme von mindestens zwei der erfindungsgemäßen Ventilsätze, wobei die Masterplatte in Form einer viereckigen oder sechseckigen Stange und besonders bevorzugt in räumlicher Form bis zum Dodekaeder ausgebildet ist, wobei die auf der Masterplatte befindliche Anzahl von Ventilen bezogen auf alle Flächen der Masterplatte um ein bis zwei verringert ist. Durch die gemeinsame Masterplatte ist es möglich zwei, drei, vier und mehr -Ventile auf kleinstem Raum zu positionieren, wobei auf der Masterplatte für die zentrale Zu- und Abführung des Produkts ein bis zwei Flächen frei bleiben müssen. •

Die Verlängerung der Ventüspindel durch das Steuergehäuse ermöglicht die äußere Anbringung eines Stellungsmelders, der die aktuelle Ventilstellung signalisiert.

Ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung sind daher auch Blockventile, welche aus einer Master¬ platte bestehen auf der mindestens je zwei Ventilgehäuse mit Steuergehäuse und jeweils zuge¬ hörigen Innenbauteilen, und zu jedem Steuergehäuse ein Stellungsanzeiger angebracht ist.

Der Stellungsanzeiger ermöglicht dem Betreiber eine optische Anzeige der konkreten Ventil¬ stellung, der Stellungsanzeiger basiert auf einer elektrischen und oder elektronischen und oder mechanische Signalerzeugung, so dass auch eine preiswerte optische Stellungsanzeige realisierbar wird. Li einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ventils befindet sich der Ventilsitz vollständig in der Masterplatte.

Der Schließweg der Ventilspindel ist bevorzugt kleiner 5 mm, besonders bevorzugt Meiner 3 mm und ganz besonders bevorzugt Meiner lmm.

Zur Herstellung des Ventils können alle metallischen und nichtmetallischen Werkstoffe verwendet werden.

In einer weiteren Ausführungsform dichtet die Ventilspindelkontur das Ventil im Dichtsitz und der Durchmesserveriauf des konzentrischen Dichtbereiches der beiden Konturen ist größer als der hydraulische Durchmesser des Querkanals, bevorzugt liegt der Dichtbereich beim 1,1 bis 1, 3- fachen und besonders bevorzugt liegt der Dichtbereich auf einem Durchmesser im Dichtsitz vom 1,4 bis 1,6-fachen des hydraulischen Durchmessers des Querkanals.

Die erfindungsgemäßen Ventile sind insbesondere geeignet, um eine wechselseitige scharf trennende Produktdurchströmung in Prozess-Chromatographieanlagen zu gewährleisten. Beson¬ ders geeignet für die Verwendung in Prozess-Chromatographieanlagen sind klein gebaute Blockventile mit zentraler Masterplatte.

In erfindungsgemäßen Prozess-Chromatographieanlagen, die im wesentlichen aus mehreren in Reihe geschalteten Säulen bestehen, wobei die Säulen beliebig unter einander und zu einander absperrbar sein müssen, sind Ventile über die Produktzu- und die Produktableitung ständig mit Druck beaufschlagt, des weiteren werden die Ventile in kurzen Zeitabständen wechselnd geschaltet um z.B. bei unterschiedlichen Fraktionen (Produktspezifikationen) eine schnelle und scharfe Trennung zu ermöglichen. Da die • Produkte in der Regel sehr teuer sind, erhöht das erfindungsgemäße Ventil aufgrund der geringen Schließwege zwischen AUF- und Zustellung die Leistungsfähigkeit der gesamten Prozesschromatographie-Anlage. Insbesondere wichtig ist die hohe Ventilfunktionalität der Ventile, die in Foπn einer hohen Dichtheit bei gleichzeitig hoher Anzahl von Schaltzyklen erreicht wird. Daher ist auch eine Anwendung in Batch-Chromato- graphie-Anlagen möglich.

Figuren:

Figur A zeigt ein Vierer - Ventilblock mit Masterplatte Figur A' zeigt das erfinderische Ventil mit einzelnen Bauteilen FigurB zeigt beispielhaft eine sechseclcige Masterplatte bzw. -Stange FigurC zeigt den bevorzugten konzentrischen Dichtbereich Figur D zeigt eine besondere Ausführung der dichtenden Ventilspindelkontur In Figur A sind vier erfinderische Ventile (1, 2, 3, 4), gemäss Figur A\ auf einer gemeinsamen Masterplatte montiert, gezeigt.

In der Figur A' sind alle Ventileinzelteile auf einer gemeinsamen Masterplatte (10) dargestellt. In Figur A' ist zu erkennen, dass die Masterplatte (10) einen zentralen Zuflaufkanal (11) für das Produkt hat und vom Zulaufkanal vier Querkanäle (14) abzweigen zu den auf der Masterplatte adaptierten Ventilen. Auf der Masterplatte können mindestens zwei weitere Ventile montiert werden, in dem weitere Ventilgehäuse (20) und Steuergehäuse (30) mit entsprechenden Befesti- gungselementen (z.B. Schrauben) mit der Masterplatte lösbar verbunden sind. Das Ventilgehäuse wird mittels des Dichtsitzes (11) zur Masterplatte zentriert und die Zentrierung des Steuergehäuses erfolgt mit einer Zentrierplatte (21), die in die Abschlussplatte (35) eingreift. Im Steuergehäuse ist ein Kolben (31) mit festverbundener beidseitig verlängerter Ventilspindel (37), um einen oberen und unteren Steuerraum (33, 34) im Steuergehäuse zu bilden. Die verlängerte Ventilspindel erstreckt sich auf der einen Seite bis zum Dichtsitz und auf der anderen Seite bis außerhalb des Steuergehäuses, um außerhalb des Ventils ggf. einen Stellungsmelder aufnehmen zu können. Die inneren. Teile des Ventils sind mit elastischen Dichtungen versehen, so dass ein durchströmendes Produkt gezielt durch das Ventil geleitet wird, nicht nach außen entweichen kann, Produktraum und Steuerraum voneinander getrennt sind und eine Leckage bzw. Versagen einer Dichtung erkannt wird. Des Weiteren dienen die eingesetzten Dichtungen dazu, einzelne Ventilbauteile in ihren Ebenen zu dichten. Die Dichtung (32) am Kolben trennt oberen und unteren Steuerraum. Die zwei Dichtungen (36) trennen den unteren Steuerraum vom drucklosen Ventilraum, wobei die innere Dichtung zur Ventilspindel und die äußere Dichtung am Steuergehäuse dichten. Die Zentrierplatte (21) weist ebenfalls zwei Dichtung (22) in einer Ebene auf, so dass eine den Produktraum zur Ventilspindel dichtet und die andere eine Bypassströmung verhindert. Die Zentrierplatte hat eine Querbohrung (23), die durch die Querbohrung des Ventilgehäuses (24) bis nach außen" verlängert ist, so dass sich zwischen Produktraum' und Steuerraum ein drucldoser Zwischenraum bildet. Die Querbohrungen signalisieren eine Leckage bzw. ein Versagen der produktseitigen Dichtungen.

Die. Durchströmung des Ventils mit Produkt erfolgt über den zentralen Zulaufkanal, den Querkanal (14) und den Dichtsitz, so dass das Ende der Ventilspindelkontur umströmt wird und das Produkt durch den Ableitkanal (15) aus dem Ventil strömen kann. Die Produktdurchströmung wird verhin¬ dert, wenn z.B. eine eingesetzte Druckfeder (38) im oberen Steuerraum den Kolben mit Ventil¬ spindel in die Kontur des Dichtsitzes drückt. Das Ventil öffnet, wenn z.B. im unteren Steuerraum die angeschlossene Druckluft, Druck aufbaut und die erzeugte Druckkraft größer, ist als die Feder¬ kraft im oberen Steuerraum, so dass der Kolben sich anhebt, die Ventilspindel aus dem Dichtsitz löst, und ein flüssiger oder gasförmiger Stoff passieren kann. In der Figur A Sind drei weitere Positionen der Masterplatte mit Ventilen besetzt, um ein Vierer- Blockventil zu bilden.

FigurB zeigt den Querschnitt einer sechseckigen Stange bzw. sechseckigen Masterplatte (10) , wobei in der sechseckigen Masterplatte der zentrale Zulaufkanal (13) und die Querkanäle (14) eingebracht sind, sowie an jeder äußeren Fläche eine Aufnahmebohrung der Dichtsitze eingebracht ist. Die Figur B zeigt deutlich, dass auf engem Raum sechs Ventile mit dem Ventilgehäuse (20) und Steuergehäuse (30) positioniert werden können und bei einer Sechseckstange sogar ein Mehr¬ faches von sechs Ventilen hintereinander auf engstem Raum handhabbar ist. Es ist dabei jedoch nicht zwingend erforderlich jede Ventilposition zu bestücken.

In der Figur C ist die spezielle Dichtkonture der Ventilspindel (37) und des Dichtsitzes (11) darge¬ stellt. Es ist zu erkennen, dass der bevorzugte Dichtbereich (X2 - Xl) größer als der hydraulische Querschnitt des Querkanals ist. Das hat den Vorteil, dass bei einer hohen Anzahl von Schaltzyklen bei hohen Differenzdrücken die dichtenden Konturen nicht verformt werden.

hi der Figur D ist eine spezielle Form der dichtenden Ventilspindelkontur (37) dargestellt. Hier erfolgt beispielhaft die Herstellung einer sehr glatten dichtenden Oberfläche, durch das Anbringen einer Kugel (37') . Die Kugel ragt dabei teilweise in den Querschnitt der Ventilspindel und ein Teil der Kugel steht erhaben als Schließkontur zur Verfügung.

Ebenfalls bevorzugt ist eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, in welcher eine bestimmte Mengenstromsteuerung eingesetzt wird, die überraschenderweise zu einer weiteren Performancesteigerung führt und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.

Bei der erfindungsgemäßen SMB Anlage wird der Betriebspunkt über die externen Ströme Feed QF, Extrakt QEx und Raffinat QRaf sowie den internen Eluensstrom Qi und die Taktzeit τ spezifi¬ ziert.

Es wurde nun eine Mengenstromsteuerung gefunden (siehe Figur 1), in welcher die Mengenströme QF, QEX= QRaf und Qi kontinuierlich gemessen und über die Drehzahl der entsprechenden Pumpen ^direkt geregelt (4 Pumpen Fahrweise) werden. Alternativ ist auch die Einstellung der Produkt¬ ströme QEx und QRaf über geeignete Regelventile anstelle von Austragspumpen möglich (2 Pumpen Fahrweise). Die Einhaltung der Gesamtmassenbilanz, und damit die korrekte Einstellung des DesorbensstiOm.es QD als verbleibender externer Strom, wird durch die Füllstandsregelung in der Eluensvorlage erreicht. Diese Füllstandsregelung kompensiert die durch Störungen und/oder Mess¬ fehler zwangsläufig verursachten Abweichungen von der nominellen Massenbilanz und bestimmt zusammen mit der Aufschaltung der sich aus den Bilanzen ergebenden nominellen Desorbens- menge

QD = QEX + QM ~ QF + QDest (2)

den Durchfluss an frisch zugeführtem Desorbens (Eluens):

QD - QD + ^QD10 - (3)

Dieser Wert wird dann über die Durchflussregelung der Desorbensmenge eingestellt und mittels kontinuierlicher Durchflussmessung überwacht.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausfuhrungsform wird in die Recycleleitung nach Zone IV (Figur 1) eine kontinuierliche online Analysenmessung QIS eingebracht. Diese löst im Falle einer Verunreinigung des rückgeführten Lösungsmittelstroms (z.B: Durchbruch von Produkt aus Zone IV) eine entsprechende Ventilschaltung aus, so dass der verunreinigte Lösungsmittelstrom ausgeschleust und nicht in die Eluensvorlage zurückgeführt wird.

Die zusätzliche Durchflussmessung im Recyclestrom dient bei qualitätsbedingter Ausschleusung des Recyclestromes zur Bestimmung von Qoest, im bestimmungsgemäßen Betrieb wird durch die Ausnutzung der mit der Messung des Durchflusses Qoest erzielten Redundanz bei den Mengen¬ strommessungen und -bilanzen eine Messdatenvalidierung (Data Reconciliation) für sämtliche Mengenströme vorgenommen und damit die Genauigkeit der Mengenstromregelung zusätzlich erhöht.

Die erfindungsgemäße Mengenstromregelung ermöglicht - insbesondere durch den Verzicht auf eine Druckregelung zur Schließung der Massenbilanz - eine genauere und robustere Einstellung der Mengenströme zur Sicherung der Trennleistung der Anlage.

Die ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausführung einer Kombination von Anlagen- und Regelungskonzept ermöglicht sowohl den Betrieb mit geschlossenem als auch mit offenem --Kreislauf. Bei offenem Kreislauf kann mittels der online Analysemessung in der Recycleleitung eine evtl. Verunreinigung direkt ausgeschleust werden. Im konventionellen Kreislaufbetrieb ist eine Ausschleusung von Verunreinigungen nur über die Produlctströme möglich und somit mit einem Verlust an Ergebnis verbunden. Die Redundanz bei den erfindungsgemäß vorgesehenen Mengeiistrommessungen und der darauf aufbauende Messfehlerabgleich für die Durchflussmessungen erhöht zusätzlich die Genauigkeit der Mengenstromregelung und sichert damit die Erfüllung der Trennaufgabe.

Mit dem erfindungsgemäßen Anlagen- und Regelungskonzept werden variable Totvolumina und die damit verbundenen Prozessstörungen vermieden. Spezielle Gegenmaßnahmen wie z.B. das asynchrone Schalten der Ventile sind somit nicht mehr erforderlich.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung illustrieren ohne sie jedoch einzuschränken:

Figur 5 zeigt die Integration des Mehrsäulen Chromatographie Prozesses in ein Gesamtverfahren zur Herstellung von chemischen und pharmazeutischen Substanzen am Beispiel von Razemischen Substanzen. Es besteht die Möglichkeit direkt ohne Zwischenspeicher nach der Reaktion die Reaktionsmischung kontinuierlich in die Chromatographieanlage zu leiten. Weiterhin ist die direkte Aufarbeitung und das Recycling des Lösungsmittels aus den Produktströmen Extrakt und Raffinat in die Eluentvorlage möglich. Die Qualität des Eluenten muss vor erneuter Verwendung in der Chromatographieanlage gemessen und eingestellt werden. Dazu bieten sich je nach geforderter Eluentzusammensetzung eine Reihe von offline Methoden (wie z.B. GC und HPLC) und online Methoden (wie z.B. Ultraschall, kapazitativ, NlR) an. Aus einem Feedbehälter wird in einem weiteren Behälter das Feedgemisch von fester oder fließfähiger Konsistenz in der spezifizierten Eluentzusammensetzung vorgelegt..Extrakt und Raffinat werden aus der Chromato- graphie Anlage Verdampfern zu geführt und das verdampfte Lösungsmittel in die Eluent- vorlagebehälter recyclet. Frisches Lösungsmittel wird aus verschiedenen Eluentvorlagebehältern je nach Anzahl der an der Eluentmischung beteiligten Lösungsmittel zudosiert, bis die geforderte Eluentspezifikation in der Eluent-Zufuhr zur Chromatographie Anlage erreicht ist. Das nach den Verdampfern eingeengte Produkt wird in Behältern gespeichert und in der weiteren Produkt- aufarbeitung in der Regel kristallisiert, gefiltert, getrocknet. Das Nebenprodukt - im Beispielfall das „falsche" Enantiomer - wird meist aus wirtschaftlichen Gründen re-racemisiert (häufig z.B. durch pH oder Temperatur Wechsel) und nach Qualitätskontrolle dem aus der originären •-Reäktionsstufe kommenden Feedgemisch zugesetzt. Figuren

Bezugszeichen zu den Figuren

1,2,3,4 Ventile 10 Masterplatte 11 Dichtsitz 12 Dichtungen des Dichtsitzes 13 Zulaufkanal 14 Querkanal 15 Ableitkanal 16

20 Ventilgehäuse 21 Zentrierplatte 22 Dichtungen der Zentrierplatte 23 Querbohrung Zentrierplatte 24 Querbohrung Ventilgehäuse

30 Steuergehäuse 31 Kolben 32 Dichtungen 33 Unterer Steuerraum 34 Oberer Steuerraum 35 Abschlussplatte 36 Dichtungen der Abschlussplatte 37 Ventilspindel 37 Kugel 38 Dmclcfeder " '




 
Previous Patent: VAPOR CONDENSER FOR LABORATORY EQUIPMENT

Next Patent: MICROMIXER