Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat und Anlage hierfür Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat und eine Anlage hierfür.

Die Gefriertrocknung oder Lyophilisation ist in der pharmazeutischen Industrie ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung von Stoffen und Zubereitungen, die in wässriger Lösung hydrolysiert oder auf andere Weise inaktiviert werden. Viele biotechnologisch hergestellte Stoffe, deren Bedeutung als Arzneimittel in Zukunft kaum überschätzt werden kann, sind hydrolyseempfindlich und können deshalb nicht in wässriger Lösung gelagert werden. In der Lebensmittelindustrie dient sie zur Haltbarmachung von wasserhaltigen Produkten, die ohne Kühlung längere Zeit gelagert werden sollen, z. B. Mahlzeiten für Raumflüge oder Expeditionen, sowie zur Herstellung hochwertiger wässriger Trockenextrakte.

Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung von in Behältern, wie Flaschen befindlichen Produkten ist beispielsweise aus der EP 0 278 039 A, EP 0 343 569 B, US-A 5,964, 043 und WO 97/20181 u. a. bekannt.

Der übliche Gefriertrocknungs-Prozeß läuft etwa folgendermaßen ab : Während einer ersten Phase wird das Wasser enthaltende Produkt gefroren, zum Beispiel bei einer Temperatur von-40°C. Danach findet die Sublimation des in Eisform vorliegenden Wassers statt, und zwar unter Vakuum bei etwa 10~1mbar.

Nach dieser Haupttrocknung findet die Nachtrocknung statt, um extrem niedrige Restfeuchten zu erzielen. Während der Nachtrocknung wird das Produkt so weit wie möglich erwärmt. Der Druck, bei dem die Nachtrocknung stattfindet, liegt bei etwa 10-3 mbar.

Für den Verfahrensschritt der Gefriertrocknung-Sublimationstrocknung-ist eine Trockenkammer vorgesehen, welche mit einer Charge aus einer Vielzahl von Behältern, tausend oder mehr, mit gefrorenem Produkt-Trockengut- beladen wird. Diese bekannten Verfahren und Vorrichtungen, insbesondere Trockenkammern, weisen vor allem einen ineffizienten Wärmeübergang bei der Sublimationstrocknung auf, so daß die Trocknungszyklen typischerweise 30-40 Stunden dauern. Bei dem aus der US-A 5,964, 043 bekannten Verfahren zum Lyophilisieren einer Vielzahl von Behältern mit Produkt gleichzeitig in einer Trockenkammer kann die Trocknungszeit von etwa 30 Stunden auf etwa 3 Stunden verkürzt werden, indem man die Behältnisse mittels in der Trockenkammer angeordneter Heizeinrichtungen radial einwärts gerichtet beheizt. Als nachteilig hat sich bei den bekannten in Großanlagen durchgeführten chargenweisen Gefriertrocknungen einer Vielzahl von Behältern die Abweichungen im Druckverlauf und Temperaturverlauf welche ortsabhängig sind erwiesen. Die Einfrier-und Trocknungsbedingungen der einzelnen Behälter können sich je nach ihrer Position in der Trockenkammer erheblich unterscheiden. Die Temperatur der Aufstellfläche und der Gasdruck in der Trockenkammer werden nur global gesteuert, deshalb können lokale Abweichungen nicht kontrolliert und auch nicht korrigiert werden, so daß die Prozeßbedingungen für die einzelnen Behälter an den unterschiedlichen Plätzen innerhalb der Trockenkammer unterschiedlich sind. Für sensible Produkte, die lyophilisiert werden sollen, ist jedoch die Präzision der Einfrier- und Trocknungsbedingungen von entscheidender Bedeutung.

Aus der DE 100 45 295 A1 ist bereits eine Anlage zum Lyophilisieren von wässrigen Lösungen und Materialien unter sterilen Bedingungen bekannt geworden, welche sich im Gegensatz zu Großanlagen mit der Gefriertrocknung jeweils einer kleiner Menge Trockengut befaßt. Als Trockenkammer wird ein Isolierbehälter vorgeschlagen, der einen Anschluß für eine Vakuumpumpe und Inertgasleitung, einen in der Trockenkammer angeordneten Kondensator, der mit einer Kühleinrichtung verbunden ist, sowie eine Heizeinrichtung für das Trockengut aufweist. Hierbei soll der Abstand der Oberfläche des Trockengutes innerhalb des Trockenraumes von der Oberfläche des Kondensators um

höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer sein als die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Verfahren zum Lyophilisieren insbesondere kleiner Materialmengen auch unter sterilen Bedingungen zu verbessern, wobei die Trockenzeit möglichst kurz und der Energieaufwand klein gehalten werden soll und auch eine quasi-kontinuierliche Fertigung ermöglicht werden soll. Darüber hinaus ist es wünschenswert, die Präzision des Trocknungsvorganges wiederholbar und einstellbar zu gestalten und die Kontrolle und Regelung des Trocknungsprozesses zu verbessern.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem Verfahren gemäß den Merkmalen des Anspruches 1 und einer Anlage gemäß den Merkmalen des Anspruches 15 gelöst.

Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat zeichnet sich durch folgende Verfahrensschritte aus : a) das pharmazeutische Material wird in ein flüssiges pharmazeutisches Material durch Herstellen einer wässrigen oder organischen Lösung, Suspension oder Dispersion des pharmazeutischen Materials überführt, b) das flüssige pharmazeutische Material wird entkeimt, beispielsweise durch Filtration oder Wärmebehandlung, c) das flüssige pharmazeutische Material wird in einer einer gewünschten Dosis des pharmazeutischen Materials entsprechenden Menge auf einen Träger oder in ein Behältnis dosiert, wobei das pharmazeutische Material bis zu seiner späteren Anwendung auf dem Träger oder in dem Behältnis verbleibt, d) das flüssige pharmazeutische Material wird an dem Träger oder Behältnis anhaftend eingefroren,

e) jeder Träger oder jedes Behältnis mit dem anhaftenden gefrorenen pharmazeutischen Material wird einzeln in eine Trockenkammer eingeführt und einzeln einer Sublimationstrocknung unter Einwirkung von Feinvakuum unter 10-2 mbar unterworfen und die im gefrorenen Zustand verdampften flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials schlagen sich als Kondensateis an einer gekühlten Kondensatoroberfläche eines sich in der Trockenkammer befindenden Kondensators nieder, während der Sublimationstrocknung wird eine zum Erreichen einer an eine isotherme Verdampfung angenäherten Verdampfung der gefrorenen flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials erforderliche Wärmemenge durch Wärmestrahlung und/oder Wärmeleitung dem pharmazeutischen Material in der Trockenkammer zugeführt, g) nach Beendigung der Sublimationstrocknung wird der mit dem nunmehr als Lyophilisat vorliegenden anhaftenden pharmazeutischen Material erhaltene Träger oder Behältnis von der Trockenkammer nach Aufheben des Feinvakuums entfernt, h) das an der Kondensatoroberfläche niedergeschlagene Kondensateis wird entfernt, wobei die Verfahrensschritte b) bis h) unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.

Eine erfindungsgemäße Anlage zum Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt : eine Station zum Herstellen des flüssigen pharmazeutischen Materials aus einem pharmazeutischen Material und einer Flüssigkeit, eine nachfolgende Entkeimungsstation für das flüssige pharmazeutische Material,

eine Dosier-und Einfrierstation zum Dosieren des flüssigen pharmazeutischen Materials auf einen Träger oder in ein Behältnis in der gewünschten Dosis und Einfrierstation und Einfrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials, eine Trocknungsstation für die Sublimationstrocknung des gefrorenen pharmazeutischen Materials zum Ausbilden des Lyophilisats mit einer Trockenkammer mit einem Kondensator und einer Kühleinrichtung für den Kondensator, einer vakuumerzeugenden Einrichtung und Belüftungseinrichtung für die Trockenkammer sowie einer in oder außerhalb der Trockenkammer angeordneten Heizeinrichtung und einer Zufuhreinrichtung und Entladeeinrichtung für den in die Trockenkammer ein-und auszuführenden Träger oder Behältnis mit der aufgebrachten Dosis an pharmazeutischem Material, wobei sterile Bedingungen zumindest von der Entkeimungsstation bis einschließlich Entladeeinrichtung vorgesehen sind.

Die Erfindung ermöglicht, die Gefriertrocknung von flüssigen pharmazeutischen Materialien, insbesondere wässrigen Lösungen, Dispersionen und Suspensionen unter anderem thermolabiler Stoffe, vorwiegend von Arzneimitteln aller Art und biologischen Materialien, schneller, energieeffizienter, präziser innerhalb weiter Grenzen regelbar und einfacher zu gestalten, als dies bisher in der pharmazeutischen Industrie mit der bekannten Technik möglich war. Erfindungsgemäße Anlagen und das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichen eine schnelle Gefriertrocknung, wobei niedrige Stückzahlen bis herab zum Inhalt einzelner Gefäße, z. B. für Klinikmusterfertigung oder Therapieversuche an einzelnen Patienten, in einer kleinen Anlage rationell lyophilisiert werden können.

Erfindungsgemäß wird nur jeweils eine Einheit, nämlich ein Träger oder ein Behältnis mit einer gewünschten Dosis von pharmazeutischem Material lyophilisert, d. h. der Sublimationstrocknung in der Trockenkammer unterzogen.

Erfindungswesentlich ist, daß die Anlage so bemessen ist und das Verfahren so durchgeführt wird, daß sich zu jeder Zeit nur eine Einheit, nämlich eine Dosis eines zu trocknenden gefrorenen pharmazeutischen Materials-Trockengut-in der Trockenkammer zwecks Lyophilisierung befindet. Erfindungsgemäß kann jedes Produkt kontrolliert und präzise in Bezug auf die Lyophilisierungs- bedingungen-insbesondere Temperatur und Gasdruck-gesteuert werden.

Durch die Reduktion der Stückzahl pro Trockenkammer werden die Homogenität der Prozeßbedingungen sowie die Meß-und Kontrollmöglichkeiten verbessert.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß der Abstand des der Sublimationstrocknung in dem Trockenraum zu unterziehenden gefrorenen pharmazeutischen Materials von der Kondensatoroberfläche um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Moleküle der flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials im Vakuum. Diese Minimierung der Diffusionsstrecke sowie des Diffusionswiderstandes der Flüssigkeit/Lösemittel-Moleküle im Dampfraum wird durch Trocknung im Feinvakuum erreicht, vorzugsweise in einem Feinvakuum unter 1 o-2 mbar.

In Weiterbildung der Erfindung wird vorgeschlagen, daß der Kondensator mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres als Wärmesenke bis unter 240°K an seiner Kondensatoroberfläche gekühlt wird.

Zwecks Enteisung des Kondensators wird vorgeschlagen, diesen von der Wärmesenke abzukoppeln und gegebenenfalls zu ersetzen. Der Kondensator weist in einer bevorzugten Ausführung eine Wärmekapazität kleiner als 1 kJ/K ist. Durch die erfindungsgemäße Verwendung kryogener Gase mit niedriger Siedetemperatur als Kühlmittel, wie z. B. Flüssigstickstoff, kann der Kondensat- Dampfdruck minimiert werden.

Erfindungsgemäß wird zur Verbesserung und Beschleunigung des Lyophilisierungsprozesses-Sublimationstrocknung-in der Trockenkammer vorgeschlagen, daß die Oberflächentemperatur und der Temperaturverlauf an

ausgewählten Punkten des gefrorenen pharmazeutischen Materials und/oder die Temperatur des Trägers während der Sublimationstrocknung erfaßt und der erhaltene Meßwert zur Regelung der mittels Wärmestrahlung und/oder Wärmeleitung dem sich in der Trockenkammer befindenden gefrorenen pharmazeutischen Material zuführbaren Wärmemenge verwendet wird. Es kann der Temperaturverlauf an der Oberfläche des zu trocknenden pharmazeutischen Materials-Trockengut-und/oder Trägeres und/oder auch des auf dem Kondensator niedergeschlagenen Kondensateises mittels Widerstandsthermometern, Thermoelementen, oder bevorzugt berührungsfrei mittels Infrarotsensoren bzw. mittels einer hoch auflösenden Infrarotkamera erfaßt werden, um den Trocknungsprozeß zu kontrollieren und zu optimieren.

Bei Lyophilisaten, die offen auf Trägern getrocknet werden, kann die Sublimationswärme durch eine in der Trockenkammer angebrachte Strahlungsheizung dem Trockengut zugeführt werden. Die so während der Trocknung gemessene Oberflächentemperatur des Trockengutes und/oder des Trägers kann als Führungsgröße zur Regelung der Heizung verwendet werden.

Des weiteren ist es auch möglich, den Flüssigkeitsgehalt im Trockengut während der Sublimationstrocknung mittels Nahinfrarotspektroskopie zu verfolgen und ebenfalls zur Prozeßsteuerung zu verwenden.

Von weiterem Vorteil ist die Möglichkeit, die Temperatur des Trockengutes berührungsfrei mittels eines Infrarotsensors zu messen, der auch außerhalb der Trockenkammer angebracht sein kann.

Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung wird die Sublimationstrocknung einer gewünschten kleinen Dosis eines gefrorenen pharmazeutischen Materials in einer Trockenkammer mit einem Volumen von 500 ml oder weniger durchgeführt. Durch die erfindungsgemäße Minimierung des Volumens der Trockenkammer gelingt eine rasche Einstellung der Prozeßbedingungen für eine schnelle Sublimationstrocknung.

Die Effizienz des erfindungsgemäßen Verfahrens wird des weiteren durch Anwendung eines Feinvakuums während der Sublimationstrocknung im Trockenraum von unter 10-2 mbar gesteigert.

In Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorgeschlagen, daß das pharmazeutische Material in einer einer Einzeldosis für einmalige Applikation entsprechende Menge als Tropfen auf einen flexiblen Trägerstreifen als Träger aufgebracht und auf dem Trägerstreifen gefroren wird und der Trägerstreifen mit dem anhaftenden gefrorenen pharmazeutischen Material auf ein Schieberteil aufgelegt und in die Trockenkammer ein-und ausgeführt wird.

Hierbei kann der Trägerstreifen aus einem textilen Flächengebilde aus natürlichen und/oder synthetischen Fasern und/oder Filamenten oder einer Kunststoffolie oder Papier oder dergleichen gebildet sein. Das flüssige pharmazeutische Material wird hierbei in einer der gewünschten Einzeldosis entsprechenden Menge beispielsweise auf den Trägerstreifen aufgetropft.

Gemäß einer weiteren Variante der Erfindung ist der Träger für das Lyophilisat als Behältnis mit einer Öffnung ausgebildet, wobei das pharmazeutische Material in das Behältnis eingebracht wird und an der Innenwandung des Behältnisses anhaftend eingefroren wird und anschließend das Behältnis mit seiner Öffnung an die Trockenkammer vakuumdicht angeschlossen wird, wobei das Behältnis während der Sublimationstrocknung einen Teil der Trockenkammer bildet.

Zur Beschleunigung der Lyophilisierung wird für einen weiteren Verfahrensschritt vorgeschlagen, daß das leere Behältnis bzw. die Wandungen des leeren Behältnisses auf eine Temperatur gekühlt oder vorgekühlt werden, die ausreicht, um das Gefrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials beim Einbringen desselben bei Kontakt mit den Wandungen des Behältnisses zu ermöglichen. Wenn die Wärmekapazität des Behältnisses nicht ausreicht, um die beim Gefrieren der Flüssigkeit freiwerdende Wärme aufzunehmen ohne daß die Temperatur den angestrebten Wert, z. B. die Schmelztemperatur der Lösung, übersteigt, so wird erfindungsgemäß das Behältnis während des Einfrierens mit einer Wärmesenke thermisch verbunden, indem z. B. seine Außenwand durch eine Flüssigkeit gekühlt wird, und die Geschwindigkeit, mit der das pharmazeutische Material auf die Innenwand aufgetragen wird, wird so weit reduziert, daß die Temperatur des gefrorenen Guts immer unterhalb der

zulässigen Grenze bleibt. Gegebenenfalls werden mehrere Eisschichten nacheinander aufgebracht. Als Behältnis können Fläschchen oder Ampullen verwendet werden, in denen das pharmazeutische Material als Einzeldosis untergebracht und lyophilisiert wird. Es ist auch möglich, als Behältnis eine Spritze zu verwenden, wobei während der Herstellung des Lyophilisats in dem Behältnis der Kolben der Spritze entfernt ist und der Kolben erst nach Abschluß der Sublimationstrocknung und Erhalt des Lyophilisats in dem Behältnis unter aseptischen Bedingungen in die Spritze eingesetzt wird. Als pharmazeutisches Material, welches in einer Dosis in ein Behältnis eingebracht wird, werden u. a.

Arzneimittel verstanden, die entweder injiziert werden und in Flaschen, Ampullen, Spritzen aufbewahrt werden oder flüssige oder trockene Medikamente in Behältnissen wie Flaschen, z. B. zum Auftragen auf Haut oder Wunden oder Augen oder dergleichen. Auch oral einzunehmende Arzneimittel oder Diagnostika können gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren lyophilisiert werden. Erfindungswesentlich ist, daß die gewünschte Dosis des zu lyophilisierenden pharmazeutischen Materials sich von Anfang an in dem Behältnis befindet, mit dem es sowohl der Lyophilisation unterworfen wird als auch dann in lyophilisiertem Zustand dem Verbraucher und Verbrauch zugeführt wird.

Um ein effektives Gefrieren des pharmazeutischen Materials in der entsprechenden Dosis in einem Behältnis zu ermöglichen, wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß das flüssige pharmazeutische Material in der der gewünschten Dosis entsprechenden Menge in das Behältnis unter Versprühen innerhalb des Behältnisses eingebracht wird, so daß es mit den Wandungen des Behältnisses in feinster Tropfenform kontaktiert und an den Wandungen des Behältnisses anfriert und gefriert und daran anhaftet. Bei einer vorzugsweisen Ausführung wird das flüssige pharmazeutische Material in ein im wesentlichen rotationssymmetrisches Behältnis in der Symmetrieachse desselben eingebracht, wobei die Symmetrieachse des Behältnisses vertikal ausgerichtet ist und das flüssige pharmazeutische Material unter Rotation um die Symmetrieachse des Behältnisses versprüht wird, so daß das flüssige pharmazeutische Material im wesentlichen d. h. nahezu vollständig nur mit den vertikalen Wandungen des Behältnisses in Kontakt kommt und an diesen

anfriert und eine gefrorene Innenschale ausbildet. Das mit der gefrorenen Innenschale aus pharmazeutischem Material versehene Behältnis wird dann gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung für die Sublimationstrocknung so angeordnet, daß die Öffnung des Behältnisses von unten her für das Einführen des Kondensators und den Anschluß an die Trockenkammer zugänglich ist. Während also das Behältnis für das Einbringen des flüssigen pharmazeutischen Materials und Gefrieren desselben in stehender Position mit Öffnung nach oben benutzt wird, wird es für die Sublimationstrocknung um 180° gedreht, so daß die Öffnung nach unten zeigt. Auf diese Weise wird erreicht, daß sich bildendes Kondensateis während der Sublimationstrocknung in dem Behältnis nach unten fällt und damit aus der Öffnung des Behältnisses heraus fällt und nicht in demselben verbleibt.

Die Enteisung des Kondensators nach Beendigung der Sublimationstrocknung kann mechanisch beispielsweise durch Abkratzen des Kondensateises von der Kondensatoroberfläche erfolgen. Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung wird vorgesehen, daß die Kondensatoroberfläche von einem auf den Kondensator aufschiebbaren und abziehbaren Mantel gebildet wird und das an der Kondensatoroberfläche niedergeschlagene Kondensateis durch Abziehen des Mantels mit dem Kondensateis von dem Kondensator nach Beendigung der Sublimationstrocknung und Aufhebung des Feinvakuums entfernt wird und der Mantel nach Enteisung wieder verwendet und auf den Kondensator aufgebracht wird.

Erfindungsgemäß wird, um die Kühleinrichtung zu vereinfachen und den Temperaturgradienten zu vergrößern, bevorzugt Flüssigstickstoff zur Kühlung des Kondensators eingesetzt, und der Abstand zwischen dem Trockengut und dem Kondensator minimiert.

Die Prozeßführung wird einschließlich Entkeimung bis Enteisung und Verschließen des Trägers oder Behältnisses enthaltend das Lyophilisat bevorzugt in einem sterilen Raum, wie Isolator, durchgeführt.

Erfindungsgemäß weist die Anlage eine kleine evakuierbare Trockenkammer mit einem Volumen von höchstens 500 ml auf.

Die erfindungsgemäße Anlage zeichnet sich u. a. dadurch aus, daß der Abstand der Oberfläche des Trockengutes innerhalb der Trockenkammer von der Oberfläche des Kondensators um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ausgebildet werden kann als die mittlere freie Weglänge der Flüssigkeitsmoleküle im Vakuum. Der Kondensator kann als Platte, Folie oder rohrförmig bevorzugt als Wärmeleitrohr oder Kühlfinger ausgebildet sein, um einen möglichst kurzen Abstand zum Trockengut zu realisieren. Hierbei ist die rohrförmige Ausbildung als sogenannter Kühifinger bevorzugt.

Insbesondere ist vorgesehen, die Oberfläche des Kondensators mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres (heat pipe) als Wärmesenke bis unter 240°K zu kühlen. Hierbei ist bevorzugt der Kondensator so ausgelegt, daß seine Wärmekapazität kleiner als 1 kJ/K ist Vorteilhaft ist es hierbei, den Kondensator mit einem abnehmbaren Mantel auszurüsten, welcher die Kondensatoroberfläche bildet, und der mit dem daran niedergeschlagenen Kondensateis von dem Kondensator zwecks Enteisung entfernt werden kann.

Erfindungsgemäß ist mit der evakuierbaren Trockenkammer von weniger als 500 ml Volumen mit dem darin angeordneten Kondensator sowie einer Heizung, die in-oder außerhalb der Trockenkammer angebracht ist und dem gefrorenen Trockengut die zur annähernd isothermen Verdampfung der flüssigen Bestandteile, wie eines Lösemittels für das pharmazeutische Material erforderliche Wärmemenge durch Strahlung und/oder Wärmeleitung zuführt, eine sehr wirtschaftliche Lyophilisierungsanlage geschaffen, die sich von den konventionellen Methoden durch Schnelligkeit, Kleinheit, Energieeffizienz unterscheidet. Mit dieser Anlage sind die Einzeldosen, wie sie in der Pharmaindustrie erforderlich sind, billig, schnell und unter genau kontrollierbaren Bedingungen herzustellen. Bei tiefen Temperaturen kann im Hochvakuum mittels Strahlungsheizung quasi-kontinuierlich und automatisch

gearbeitet werden, statt wie bisher in großen Gefriertrocknungsanlagen chargenorientiert.

Die erfindungsgemäße Trockenkammer ist über eine Öffnung mit einer Vakuumpumpe und einer lnertgasleitung verbunden, so daß wechselweise ein Feinvakuum von unter 10-2 mbar und Aufhebung des Feinvakuums durch Belüften/Spülen mit Inertgas in der Trockenkammer erzeugbar ist.

Insbesondere ist die Trockenkammer zumindest mit einer Öffnung für das Ein- und Ausführen des Trockengutes, einer Öffnung für den wechselweisen Anschluß der Vakuumpumpe und Inertgasleitung sowie einer Öffnung für den Kondensator und Zuführung der Kühleinrichtung für den Kondensator ausgestattet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführung für das Lyophilisieren von Trägerstreifen wird vorgeschlagen, daß die Trockenkammer von einem Rohrstutzen mit fünf Flanschstutzen gebildet ist, wobei ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für das Ein-und Ausführen des Trägers mit dem gefrorenen pharmazeutischen Material bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für das Ein-und Ausführen des Kondensators bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für eine Vakuumeinrichtung und Belüftungseinrichtung bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für die Heizung und ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnugn für eine Sichtkontrolle bilden.

Für die Kühlung ist bevorzugt der Einsatz eines Wärmeleitrohres zur Kühlung der Kondensatorfläche oder einer Kühleinrichtung in Gestalt eines Kühlfingers, der mittels eines Kühlmittels bevorzugt kryogenen Gases wie Flüssigstickstoff von einem externen Kühlmittelreservoir, wie Flüssigstickstoffreservoir gekühlt wird, und wobei der Kühlfinger bis in die Trockenkammer hineinreicht, vorgesehen. Das Ende des Kühlfingers bildet die Kondensatoroberfläche. Der mit Kühlmittel gefüllte Kühlfinger, der nahe an das Trockengut heranführbar ist, kann durch Ausbildung seiner Spitze selbst als Kondensator und Kondensationsfläche dienen. Damit ist es auch möglich, den Kühifinger nach der Trocknung mechanisch durch Abstreifen zu enteisen oder ihn mit einer auswechselbaren Kondensatoroberfläche auszurüsten, die nach jedem Trockenzyklus ersetzt wird und off-line regeneriert werden kann. Insbesondere ist vorgesehen, die Verbindung zwischen Kondensator und Kühleinrichtung

bzw. der Kühlmittelzuführung zu dem Kondensator zum kurzfristigen Unterbrechen auszubilden, so daß der Kondensator während der Unterbrechung durch Erwärmung enteisbar ist. Es ist auch möglich, den Kondensator aus der Trockenkammer entfernbar auszubilden, so daß er außerhalb der Trockenkammer enteist wird.

Um die Einfrierbedingungen möglichst vollständig zu kontrollieren und die Trocknung bis an die Grenzen des physikalisch Möglichen zu beschleunigen wird vorgeschlagen, innerhalb der Trockenkammer ein Feinvakuum unter 10-2 mbar aufzubauen, den Abstand zwischen Trockengut und Kondensator zu minimieren und den Temperaturunterschied zu maximieren. Hierbei kann das Trockengut direkt durch Strahlung oder Wärmeleitung durch die die Trockenkammer begrenzende Wandung hindurch geheizt werden.

Zur Verbesserung des Lyophilisierungsprozesses ist es erforderlich, den Temperaturverlauf an ausgewählten Punkten des Trockengutes des Trägers oder Behältnisses und des Kondensators zu verfolgen, um auf diese Weise auch die Trocknungsdauer zu beschleunigen. Erfindungsgemäß wird daher vorgeschlagen, die Anlage so auszustatten, daß der Temperaturverlauf an der Oberfläche des Trockengutes und/oder der Rückseite des Trägers bzw. der Außenseite des Behältnisses und/oder des auf dem Kondensator niedergeschlagenen Eises mittels Widerstandsthermometer, Thermoelemente oder bevorzugt berührungsfrei mittels Infrarotsensoren bzw. mittels einer hochauflösenden Infrarotkamera erfaßt wird, um den Produktionsprozeß zu kontrollieren und zu optimieren. Die Temperaturmeßelemente sind mit einer Regelungseinrichtung für die Heizeinrichtung für die Trockenkammer verbunden.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und Anlage soll die Lyophilisierung sowohl von einem als Trägerstreifen ausgebildeten Träger mit offen darauf aufgebrachtem und eingefrorenem pharmazeutischem Material als auch von in einem Behältnis, wie Fläschchen oder Ampulle oder Spritze untergebrachter Einzeldosis eines pharmazeutischen Materials, wie Arzneimittels lyophilisiert werden. Unter Arzneimitteln werden umfassend alle in der Medizin einsetzbaren

Mittel verstanden, die entweder injiziert werden und in Flaschen, Ampullen, Spritzen aufbewahrt werden oder flüssige oder trockene Medikamente in Fläschchen oder in Trockenform Medikamente, die auf die Haut oder Wunden oder Augen usw. aufgetragen werden, oder die oral eingenommen werden oder auch Diagnostika usw. Für die Lyophilisation der Arzneimittel mittels der erfindungsgemäßen Anlage werden die Arzneimittel in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise Wasser, aufgelöst. Diese Lösung wird darüber hinaus sterilisiert und danach unter sterilen und aseptischen Bedingungen in die Behältnisse/Fläschchen für die nachfolgende Lyophilisation dosiert. Das Einfrieren der Lösung erfolgt für die in Behältnissen/Fläschchen untergebrachten flüssigen Arzneimittel mit nachfolgendem Erzeugen eines Vakuums innerhalb des Behältnisses, welches zugleich die Trockenkammer bildet, erhitzen, um die ausgefrorenen flüssigen Bestandteile im gefrorenen Zustand zu verdampfen und danach noch innerhalb der Isolation unter aseptischen Bedingungen die lyophilisierten Behältnisse/Fläschchen zu verschließen.

Die erfindungsgemäße Anlage ermöglicht, den Gefrierprozeß zu kontrollieren und damit die erhältliche Porenstruktur des gefrorenen Trockengutes zu bestimmen, durch die Kleinheit der Anlagen die Zykluszeiten zu minimieren und damit die Investmentkosten und Betriebskosten wirtschaftlich zu halten.

Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung ist für die Anlage zum Befüllen des Behältnisses in der Dosier-und Einfrierstation eine mit einem Sprühkopf ausgerüstete Sprüheinrichtung vorgesehen, welche durch die Öffnung des Behältnisses ein-und ausfahrbar ist und wobei der Sprühkopf der Sprüheinrichtung mit einem Antrieb zwecks Rotation versehen ist und die Dosier-und Einfrierstation und/oder das Behältnis temperierbar ist, so daß das Gefrieren und Anfrieren des in das Behältnis eingebrachten und versprühten flüssigen pharmazeutischen Materials an den Wandungen des Behältnisses erfolgt und der Sprüheinrichtung das flüssige pharmazeutische Material mittels einer Dosierpumpe zuführbar ist. Zur Verbesserung und Beschleunigung des Einfriervorganges kann eine Tiefkühlstation für die Vorkühlung des Trägers oder Behältnisses vorgesehen sein.

Erfindungswesentlich ist auch der rationell gestaltete Einfriervorgang des flüssigen pharmazeutischen Materials, das dosiert in das Behältnis eingebracht wird. Wesentlich ist hierbei die Beschleunigung und verbesserte Kontrolle des Einfriervorgangs dadurch, daß die zu trocknende Flüssigkeit mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, z. B. einer Zweistoffdüse, einer Turbine oder eines rotierenden Rohrs gleichmäßig auf die Innenseite der Wände des vorgekühlten Behälters aufgesprüht, aufgetropft oder aufgegossen wird. Hierbei ist vorgesehen, der Sprüheinrichtung eine Dosierpumpe zuzuordnen.

Durch die gleichmäßige Verteilung wird bei gegebener Größe der Oberfläche die Dicke der entstehenden Eisschicht minimiert und damit der Trocknungsverlauf beschleunigt.

Für eine optimale Gefriertrocknung ist auch eine optimale Anordnung der Kühlflächen und der Heizung, d. h. des Kondensators und der Heizung in Bezug auf das Trockengut in dem Trockenraum ausschlaggebend. Bei einem gefrorenen annähernd halbkugelförmigen Tropfen bewegen sich Wassermoleküle, die aus der Oberfläche in die Gasphase übertreten, gleichmäßig in alle Richtungen und kollidieren mit Gasmolekülen und werden dadurch gestreut. Beim Kontakt mit einer kalten Oberfläche-Kondensator- geben sie einen Teil ihrer kinetischen Energie an die kalte Fläche ab, kondensieren und bilden darauf eine Eisschicht. Im Vakuum verläuft der Trocknungsprozeß schneller, weil die Zahl der Kollisionen zwischen Austritt des Wassermoleküls aus der Oberfläche und Auftreffen auf den Kondensator - Kondensation-kleiner wird. Da das Wassermolekül eine gewisse kinetische Energie benötigt, um aus der Eisoberfläche des Trockengutes auszutreten, ist es erforderlich, daß der gefrorene Tropfen geheizt wird. Das ist im Vakuum bevorzugt durch elektromagnetische Strahlung möglich. Andererseits muß der Kondensator, an dem die Wassermoleküle kondensieren, gekühlt werden.

Für die Lyophilisierung des in einem Behältnis eingefrorenen pharmazeutischen Materials-Trockengut-wird das Behältnis mit dem Trockengut an die vakuumerzeugende Einrichtung direkt vakuumdicht angedockt. Somit bildet das Behältnis während der Lyophilisation einen Bestandteil der Trockenkammer.

Der Kondensator, der mit der Kühleinrichtung eine Einheit bildet, beispielsweise Kühlfinger mit Kondensator wird zumindest teilweise in das Behältnis eingeführt. Nach jedem Trocknungszyklus wird nach Aufheben des Feinvakuums das Behältnis entfernt und der Kondensator enteist. Hierbei kann der vereiste Kondensator beispielsweise auch gegen einen frischen Kondensator ausgetauscht werden, wodurch der Zyklus verkürzt wird.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist die Anlage mit einer automatischen Dosiereinrichtung für Behältnisse, einer Beladeeinrichtung und Entlade- einrichtung für die Behältnisse und nachfolgenden Etikettier-und Verpackungseinrichtung ausgestattet. Für die steril durchzuführenden Verfahrensschritte sind die entsprechenden Stationen isoliert, bevorzugt. in einem einzigen Isolator untergebracht, um aseptische Herstellung der lyophilisierten Produkte sicherzustellen. Hierzu ist auch vorgesehen, die Trockenkammer mittels gespanntem Wasserdampf zu sterilisieren.

Für einen quasi-kontinuierlichen Lyophilisierungsprozeß wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß mehr als eine Trockenkammer in der Trocknungsstation vorgesehen ist und die Zuführungsleitungen für das Kühlmittel, die Vakuumleitungen und Belüftungsleitungen für das Inertgas aller Trockenkammern an gemeinsame Versorgungssysteme für Kühlmittel, Vakuum und Inertgas angeschlossen sind.

Bei der bisher üblichen chargenorientierten Gefriertrocknung wird dagegen typischerweise der Inhalt von jeweils mehreren tausend Behältnissen in einer Großanlage gleichzeitig getrocknet. Die Trocknung kleiner Mengen ist damit zwar technisch möglich, aber unter Berücksichtigung der Investitions-und Betriebskosten unwirtschaftlich. Mit der erfindungsgemäßen Technik kann durch Parallelschaltung und sequentielle Be-und Entladung mehrerer bis vieler kleiner einfacher Trocknungseinheiten, nämlich Träger mit gefrorenem pharmazeutischem Material, z. B. in einem Isolator, eine quasi-kontinuierliche Fertigung ermöglicht werden, insbesondere auch unter aseptischen Bedingungen.

Erfindungsgemäß kann somit mittels modular aufgebauter Anlagen, die mehrere bzw. viele gleichartige Trockenkammern enthalten, der Durchsatz dem Bedarf angepaßt werden, ohne daß ein Scale-up erforderlich ist.

Erfindungsgemäß kann die Lyophilisation einer gewünschten Dosis wesentlich schneller und energie-effizienter durchgeführt werden. Die Zykluszeiten in einer erfindungsgemäßen Anlage werden durch Verkürzung der Trocknungszeit auf weniger als 1h, bevorzugt weniger als 30 min. verringert und somit für eine Dosis auf einem Träger oder in einem Behältnis erheblich kürzer als bisher üblich ; es wird weniger Energie verbraucht.

Die Erfindung ermöglicht eine rationelle Arbeitsweise und zeichnet sich insbesondere aus durch : - kurzer Abstand des Trockengutes von der Kondensatoroberfläche, - geringe Schichtdicke des Lyophilisats, - sehr niedrige Kondensatortemperatur, - direkte Beheizung des Kondensateises während der Trocknung, - mechanische Enteisung des Kondensators am Ende des Trocknungs- zyklus.

- Bei der Lyophilisation von Lösungen/Flüssigkeiten, die vor der Anwendung rekonstituiert werden, z. B. Injektionslösungen, dient der als Behältnis ausgebildete Träger zugleich als Trockenkammer.

- Bei Kühlung mit kryogenen Gasen wird das in einem stehend angeordneten Kondensator, der als Kühlfinger ausgebildet ist, verdampfte Gas durch ein Entlüftungsrohr abgeleitet, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Kühlfinger immer mit Kühlflüssigkeit gefüllt ist.

- Während der Trocknung wird die Oberflächentemperatur des Trockengutes und/oder des Trägers gemessen und als Führungsgröße zur Regelung der Heizung verwendet.

- Der Wassergehalt im Trockengut kann durch Nahinfrarotspektroskopie verfolgt und ebenfalls zur Prozeßsteuerung verwendet werden.

Die geringe Schichtdicke des Eises und des Lyophilisats wird dadurch erreicht, daß das flüssige pharmazeutische Material auf einen großen Teil der Innenfläche des vorgekühlten Behältnisses aufgebracht und dort eingefroren wird.

Dabei kann die Kondensateisbildung durch Wahl der Ausgangstemperatur und der Art und Weise beeinflußt werden, wie das flüssige pharmazeutische Material aufgebracht wird, z. B. durch Aufsprühen.

Bei Lyophilisaten, die offen auf Trägern getrocknet werden, wird die Sublimationswärme durch eine in der Trockenkammer angebrachte Strahlungsheizung dem Trockengut zugeführt.

Die Größe der Trockenkammer und die Prozeßparameter sind unab- hängig vom Maßstab der Herstellung, deshalb werden Scale-up- Probleme weitgehend eliminiert.

Einsatz hochisolierender Werkstoffe und Komponenten, wie Wärme- leitrohre als Wärmesenke für den Kondensator, Maximierung des Flüssigkeits-Dampfdruckes am gefrorenen Trockengut durch eine zusätzliche Heizung, insbesondere schnell regelbare Strahlungsheizung, und eine gezielte Temperaturführung während der Sublimationstrocknung, Minimierung des Kondensat-Dampfdruckes durch Verwendung kryogener Gase mit niedriger Siedetemperatur als Kühlmittel, z. B.

Flüssigstickstoff, Minimierung der Diffusionsstrecke sowie des Diffusionswiderstandes der Flüssigkeitsmoleküle im Dampfraum durch Trocknung im Feinvakuum, vorzugsweise unter 10-2 mbar, rasche Einstellung der Prozeßbedingungen durch Minimierung des Volumens der Trockenkammer, vorzugsweise 500 ml oder kleiner, Minimierung der thermisch trägen Masse des Kondensators, der zur Trocknung abgekühlt und zur Regeneration durch Enteisung aufgeheizt wird, bei gleichzeitiger Sicherstellung einer ausreichenden Wärmeleitung zwischen dem Kühlmittel und der Kondensatoroberfläche, auf der die Flüssigkeit ausgefroren wird.

Die hohe Genauigkeit der Temperaturmessung und die Möglichkeit, die Trocknungsparameter für jede Dosis individuell zu regeln, sind vor allem für empfindliche Stoffe und Zubereitungen wichtig, bei denen die Reproduzierbarkeit der Qualitätsmerkmale gewährleistet werden muß.

Erfindungsgemäß werden die Prozeßbedingungen durch die Temperatur- Messung und-Regelung der Beheizung der Trockenkammer und des Kondensateises vergleichmäßigt und präzisiert.

Erfindungsgemäße Anlagen und Verfahren werden nachfolgend anhand schematischer Darstellungen in der Zeichnung näher erläutert. Es zeigen : Figur 1 Fließschema einer Anlage zum Einfrieren und Lyophilisieren, Figur 2 schematische Darstellung einer Trockenstation mit einer Trockenkammer zum Lyophilisieren einer auf einem Träger- streifen befindlichen Dosis eines Trockengutes Figur 3 perspektivische Darstellung einer Trockenkammer gemäß Figur 2 Figur 4 die schematische Darstellung einer Trockenstation mit einer Trockenkammer zum Lyophilisieren von in einem Behältnis befindlichem Trockengut Figur 5 Darstellung eines mit seiner Öffnung nach unten an die Trocken- kammer angedockten Behältnisses gemäß Figur 4 Figur 6 Sprühvorrichtung mit Dosierpumpe zum dosierten Einbringen und Einfrieren von flüssigem Material in ein Behältnis Figur 7 Schema eines Common-rail-System zur quasi-kontinuierlichen Lyophilisation von Behältnissen enthaltend Trockengut Figur 8 schematische Darstellung eines Moduls einer Trockenkammer für ein Behältnis

Figur 9 Schematische Darstellung eines modularen Systems einer Trocknungsstation mit vier Trockenkammern gemäß Figur 8.

In der Figur 1 ist das Fließschema der quasi-kontinuierlichen Herstellung eines Lyophilisats als Einzeldosis auf einem Träger oder in einem Behältnis gemäß der Erfindung dargestellt. Ein pharmazeutisches Material wird in einer ersten Station FL mit flüssigen Bestandteilen, beispielsweise mittels Wasser in eine flüssige Form, wie wässrige Lösung, Suspension oder Dispersion überführt.

Dieses flüssige pharmazeutische Material wird anschließend in einer Entkeimungsstation EF einer Entkeimungsfiltration unterzogen. Danach wird das flüssige pharmazeutische Material einer Dosier-und Einfrierstation FE zugeführt, in welcher das dosierte Einfüllen bzw. Aufbringen der flüssigen Einzeldosis in ein Behältnis oder auf einen Träger und das Einfrieren erfolgt.

Das dosierte Einfüllen bzw. Aufbringen der flüssigen Einzeldosis in ein Behältnis oder auf einen Träger kann gleichzeitig mit dem Einfrieren erfolgen oder nacheinander ausgeführt werden.

Wenn die Wärmekapazität des Behältnisses nicht ausreicht, um die beim Gefrieren der Flüssigkeit des pharmazeutischen Materials frei werdende Wärme aufzunehmen, ohne daß die Temperatur den angestrebten Wert, z. B. die Schmelztemperatur der Lösung, übersteigt, so wird erfindungsgemäß das Behältnis während des Einfrierens mit einer Wärmesenke thermisch verbunden, indem z. B. seine Außenwand durch eine Flüssigkeit gekühlt wird und die Geschwindigkeit, mit der das flüssige pharmazeutische Material auf die Innenwand des Behältnisses aufgetragen wird, wird soweit reduziert, daß die Temperatur des gefrorenen Materials immer unterhalb der zulässigen Grenze bleibt. Gegebenenfalls werden mehrere Eisschichten nacheinander aufgebracht.

Das auf den Träger aufgebrachte flüssige pharmazeutische Material wird anschließend mit dem Träger eingefroren. Das gefrorene pharmazeutische Material-Trockengut-wird mit dem Träger bzw. mit dem Behältnis einer

Trockenstation T zugeführt, die mindestens eine Trockenkammer T1 oder mehr Trockenkammern wie beispielsweise T2, T3, T4, T5, T6, T7 umfaßt. In der Trockenkammer wird das gefrorene pharmazeutische Material unter Einwirkung von Feinvakuum unter 10 2 mbar der Trockenkammer getrocknet, wobei die flüssigen Bestandteile ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden und sich als Kondensateis an einer sich in der Trockenkammer befindenden Kondensatoberfläche niederschlagen. Hierbei wird jeweils immer nur ein einziges Behältnis oder ein einziger Träger mit dem Trockengut in einer Trockenkammer zwecks Lyophilisierung eingebracht und lyophilisiert. Der Träger bzw. das Behältnis mit dem getrockneten pharmazeutischen Material wird nach dem Lyophilisieren und Entfernen aus der Trockenkammer anschließend in eine Verschließstation V gefördert und unter aseptischen Bedingungen verschlossen. Die Verfahrensschritte ab Entkeimungsstation EF bis einschließlich Verschließstation V werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, wobei diese Verfahrensschritte mit den zugehörigen Stationen beispielsweise in einem gemeinsamen Isolator 700 untergebracht sein können.

Nach dem Verschließen kommt das Produkt in die Etikettier-und Verpackungsstation K, wo es gekennzeichnet und für den Versand fertig gemacht wird.

Für eine quasi-kontinuierliche Herstellung von Lyophilisat sind in der Trockenstation mehrere Trockenkammern T1... n parallel geschaltet vorgesehen. Die Herstellung des flüssigen pharmazeutischen Materials und die Entkeimung erfolgt in großen Mengen, benötigt also wenig Zeit. Auch das Dosieren des flüssigen Materials auf den Träger bzw. in das Behältnis einschließlich des Einfrierens erfordert nur geringe Zeit. Hingegen ist der eigentliche Lyophilisierungsvorgang, nämlich die Sublimationstrocknung des gefrorenen pharmazeutischen Materials zeitaufwendig, so daß hier durch Parallelschaltung vieler einzelner Trockenkammern, in denen jeweils nur ein Träger oder ein Behältnis zwecks Trocknung eingebracht wird zur Rationalisierung und Wirtschaftlichkeit der Anlage beiträgt.

In der Figur 2 ist schematisch eine Trockenstation T mit einer Trockenkammer zum Lyophilisieren einer auf einem Trägerstreifen befindlichen Dosis eines

Trockengutes dargestellt. Die Trockenstation T umfaßt eine Trockenkammer 3, die von einem Rohrstutzen 500 mit mehreren Flanschstutzen mit Öffnungen für den Anschluß diverser Einrichtungen gebildet ist. Über eine von einem Flanschstutzen gebildete Öffnung ist das Trockengut 2 in Pfeilrichtung P1 in die Trockenkammer 3 ein-und ausführbar. Oberhalb des Trockengutes 2 ist die Heizeinrichtung 600 angeordnet. Nahe an das Trockengut 2 reicht die Kondensatoroberfläche 200a in den Trockenraum 3 hinein. Der Kondensator 200 ist hier als Kühlfinger ausgebildet, wobei an der geschlossenen Spitze die Kondensatoroberfläche 200a ausgebildet ist, an der sich das Kondensateis absetzt. Der Kühlfinger 200 ist am anderen Ende mit dem Kühlmittelbehälter 100 über eine Kühlmittelleitung 102 verbunden, aus dem er mit dem flüssigen kryogenen Kühlmittel 101, wie flüssiger Stickstoff versorgt wird. Der Kondensator 200 ist von einem metallischen Gehäuse 250 umgeben, das zur Isolierung zwischen Trockenkammer 2 und Kühlmittelbehälter 100 dient. Das Gehäuse 250 kann bereichsweise auch als metallischer Faltenbalg ausgebildet sein. Der Trockenraum 3 ist des weiteren über einen Flanschstutzen 504 mit einer Vakuumpumpe und mit einer Inertgasleitung verbunden, durch welche wechselweise in Pfeilrichtung P2 Vakuum gesaugt oder Inertgas, wie Stickstoff zwecks Belüftung in die Trockenkammer 3 eingeführt wird. Für das Ein-und Ausführen des sich auf dem Trägerstreifen befindlichen Trockengutes ist ein Schieberteil 70 vorgesehen, das zugleich an einem Ende mit einem Verschlußteil 70a ausgerüstet ist, mit dem es beim Einfahren in die Trockenkammer 3 die Anschlußöffnung des Flanschstutzens, durch welche er eingeführt wird, vakuumdicht verschließt.

In der Figur 3 ist die als Rohrstutzen 500 ausgebildete Trockenkammer dargestellt. Der Rohrstutzen weist fünf Flanschstutzen mit Öffnungen als Zugang für die Trockenkammer auf. Der Flanschstutzen 501 dient dem Ein-und Ausführen des Trockengutes auf einem Schieberteil in Pfeilrichtung P1. Der Flanschstutzen 502 kann der Sichtkontrolle und der Anordnung von Meßelementen für die Wärmemessung/Temperaturmessung des Trockengutes und/oder Trägers und/oder Kondensateis/Kondensatoroberfläche dienen. Der Flanschstutzen 503, gegenüberliegend dem Flanschstutzen 501 ausgebildet, dient zum Ein-und Ausführen des Kondensators und zum Ankoppeln an die

Kühleinrichtung, vorzugsweise an das Gehäuse 250, siehe Figur 2. Zwischen den einzelnen Trockenzyklen kann die Trockenkammer zwecks Enteisung des Kondensators abgekoppelt werden.

Der Flanschstutzen 504 dient dem Anschluß einer Vakuumpumpe zum Herstellen des Feinvakuums in der Trockenkammer sowie der Inertgasleitung zwecks Belüftung der Trockenkammer bei Aufhebung des Vakuums sowie der Anordnung eines Drucksensors zum Überprüfen der Druckverhältnisse in der Trockenkammer.

Der Flanschstutzen 505 dient der Anordnung und dem Anschluß der Heizeinrichtung, wie aus der Figur 2 ersichtlich. Die Heizeinrichtung kann beispielsweise als Strahlungsheizung ausgebildet sein. Die Größe des Heizfeldes kann durch eine zusätzliche Blende in der gewünschten Weise begrenzt werden, so daß beispielsweise nur das Trockengut im Strahlungsfeld liegt, jedoch nicht der Kondensator. Der Flanschstutzen 502 kann für die Anordnung einer kontaktlosen Temperaturmessung mit Hilfe einer Infrarotkamera oder dem Einbringen von Temperaturmeßelementen dienen.

Die Arbeitsweise der Anlage ist wie folgt : Die Trocknung des Trockengutes 2 erfolgt in der kleinvolumigen, vorzugsweise kleiner als 500 ml ausgebildeten Trockenkammer 3, in der das Trockengut 2,20 mittels des Schieberteils 70 in Pfeilrichtung P1 eingeführt wird und vakuumdicht verschlossen wird. Das Trockengut kann vor oder nach dem Einführen in die Trockenkammer 3 eingefroren werden. Im letzteren Fall kann der Einfriervorgang bei geeigneten Trockengütern dadurch unterstützt werden, daß ein Teil des Lösemittels der wässrigen Lösung oder Suspension verdampft, während die Trockenkammer 3 evakuiert wird. Dabei wird die Verdampfungswärme dem Trockengut entzogen, da sich bis unter die eutektische Temperatur abkühlen kann. Die Sublimationstrocknung des gefrorenen Materials 2 erfolgt im Feinvakuum bei Dampfdrücken unter 10-2 mbar, die über die Vakuumpumpe erzeugt werden.

Die Oberfläche des Kondensators 400 wird mittels eines kryogenen Gases 101, das durch den Kühlfinger 200 aus dem Kühlmittelbehätter 101 eingebracht wird, gekühlt, wobei das verdampfende Lösemittel des Trockenguts 2 aus der

Gasphase auf der gekühlten Kondensatoroberfläche 400 niedergeschlagen wird und Kondensateis bildet. Es ist erfindungsgemäß vorgesehen, daß sich die gekühlte Kondensatoroberfläche so nahe am Trockengut befindet und das Vakuum so hoch ist, daß der Abstand der Oberfläche des Trockengutes 2 von der Kondensatoroberfläche 400 um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum.

Die Sublimationsenergie wird dem gefrorenen Trockengut 2 durch Infrarot-oder Mikrowellenstrahlung mittels der Heizung 600 wieder zugeführt und so dosiert, daß die Trockengut-Temperatur während der Primärtrocknung, d. h. solange noch freies Wasser vorhanden ist, möglichst hoch gehalten wird und nur insoweit unterhalb der eutektischen Temperatur bleibt, wie es für die Sicherheit des Prozesses erforderlich ist. Die Temperatur im Trockengut kann bei Bedarf z. B. während der Prozeßentwicklung und-validierung durch in die Trockenkammer eingebrachte nicht näher dargestellte Wärmefühler fortlaufend gemessen oder auch berührungsfrei mittels externer Strahlungssensoren verfolgt werden. Bei der Sekundärtrocknung kann adsorbiertes oder gebundenes Restwasser dadurch entfernt werden, daß das Trockengut soweit erwärmt wird, wie das ohne das Risiko unerwünschter Veränderungen möglich ist. Nach Abschluß des Trocknungsvorganges wird die Trockenkammer 3 mit einem leichten Überdruck eines trockenen Inertgases beaufschlagt, das ihn nach der Öffnung durchströmt, so daß das Trockengut 2 wiederum in Pfeilrichtung P1 nach vorne entnommen werden kann, ohne daß die Kondensatoroberfläche durch atmosphärische Feuchtigkeit vereist.

Wenn anstelle eines Trägers mit Trockengut in Tropfenform, wie in der Figur 3 dargestellt, eine Flüssigkeit in einem Behältnis wie Fläschchen oder Ampulle lyophilisiert werden soll, wird die Trockenstation T mit Trockenkammer 3 in einer Ausführung gemäß Figur 4 und 5 eingesetzt. Die Trockenstation umfaßt wiederum einen Kühlmittelbehälter 100 mit einem kryogenen Kühlmittel, beispielsweise flüssigem Stickstoff 101 und eine Wärmesenke in Gestalt eines Kühlfingers 200 der an seinem Ende mit der Kondensatoroberfläche 200a in die Trockenkammer hineinragt und der an seinem anderen Ende über die Kühlmittelleitung 102 mit dem Kühlmittelbehälter 100 verbunden ist. Der Kühlfinger weist im Inneren ein durchgehendes Entlüftungsrohr 103 auf. Bei

Kühlung mit kryogenen Gasen 101 wird das im Kühlfinger 200 verdampfte Gas durch das Entlüftungsrohr 103 abgeleitet, siehe Pfeil P3, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Kühlfinger 200 immer mit dem Kühlmittel gefüllt ist. Das Entlüftungsrohr wird zweckmäßig durch die Kühlmittelleitung 102 und den Kühlmittelbehälter 100 nach außen geleitet.

Wie aus den Figuren 3 und 4 ersichtlich, wird die Trockenkammer 3 von einem Rohrstück 500 gebildet, das als Kreuzstück ausgebildet ist und einen vertikal nach oben gerichteten Flansch 501 als Anschlußstück für ein Behältnis mit Trockengut aufweist.

Um zu vermeiden, daß bei der Gefriertrocknung mit einem Behältnis am Ende der Trocknung das Kondensateis, das sich an der Kondensatoroberfläche 200a abgesetzt hat, in dem Behältnis auf den Boden desselben fällt, wird in einer bevorzugten Ausführung, wie in der Figur 4 und 5 dargestellt, in der Trockenstation T und Trockenkammer 3 das Behältnis in einer hängenden Position, d. h. mit der Behältnisöffnung 21 a nach unten gerichtet an die Trockenkammer 3 vakuumdicht an dem Flansch/Anschlußstück 501 angedockt.

Das Behältnis 21 wird dabei vakuumdicht mit seiner Öffnung 21 a auf den Dichtring 22 aufgesetzt, und an dem Flansch 501 befestigt. Die von dem Rohrstück 500 gebildete Trockenkammer 3 setzt sich dann in das Behältnis 21 hinein fort, dessen inneres Teil der Trockenkammer 3 bildet. Das der Lyophilisierung zu unterziehende Trockengut 2 ist an den seitlichen Innenwandungen des Behältnisses 21 angefroren. Der den Kondensator 200 bildende Kühlfinger ragt nun durch die Trockenkammer des Rohrstückes 500 hindurch mit seiner Kondensatoroberfläche 200a von unten her bis in den Innenraum des Behältnisses 21, welches Teil der Trockenkammer 3 ist. An dem Kreuzstück 500 schließt sich auf der einen Seite der Flansch 502 an, an dem ein Druckmeßgerät in Gestalt eines Gasdrucksensors 23 angeschlossen ist. Auf der gegenüberliegenden Seite ist an den Flansch 504 ein Dreiwegehahn 24 angeschlossen, der einen Flansch 26 für den Anschluß der Vakuumpumpe und einen Flansch 25 für den Anschluß der Belüftungsleitung für das Inertgas aufweist. Unterhalb des Kreuzstückes 500 schließt sich an den Flansch 503 der

Metallfaltenbalg 250 an, der zur Wärmeisolierung zwischen den auf annähernd Raumtemperatur gehaltenen Teilen und den durch das Kühlmittel 101 benetzten Teilen der Trockenstation dient. An den Metallfaltenbalg 250 schließt sich über den Flansch 251 die Kühlmittelleitung 102 an. Für die Beheizung des Fläschchens 21 von außen ist eine Konvektionsheizung vorgesehen, die jedoch nicht dargestellt ist. Nach der Lyophilisierung des Trockengutes 2 in den Behälter 21 wird das Feinvakuum aufgehoben und über die Belüftungsleitung Inertgas, wie Stickstoff in die Trockenkammer 3 und das Behältnis eingeführt.

Danach kann das Behältnis 3 mit dem lyophilisierten pharmazeutischen Material von der Trockenkammer 500 abgekoppelt werden und nach oben in Pfeilrichtung P4 entnommen werden. Die gewählte Anordnung hat den Vorteil, daß Kondensateis, welches sich an der Kondensatoroberfläche 200a abgesetzt hat, beim Entfernen des Behältnisses 21 in Pfeilrichtung P4, sollte es versehentlich hierbei abgestreift werden, nicht in das Behältnis fällt, sondern nach unten. Auf diese Weise wird vermieden, daß Kondensateis sich zu dem Lyophilisat in dem Behältnis gesellt und dieses dadurch verunreinigt.

In der Figur 6 ist eine Sprüheinrichtung dargestellt, mit deren Hilfe das rationelle Einfrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials in einem Behältnis durchgeführt werden kann. Die schematische Darstellung zeigt das Behältnis 21 in Form eines Fläschchens, das auf eine ausreichend niedrige Temperatur vorgekühlt ist, so daß die Wandungen des Fläschchens so kalt sind, daß hiermit in Berührung kommendes flüssiges pharmazeutisches Material 2a gefriert und an der Wandung anfriert und haften bleibt. Das flüssige pharmazeutische Material 2a wird mit Hilfe der Sprüheinrichtung 80, welche durch die Öffnung 21 a des aufrecht stehenden Behältnisses in das Innere desselben eingeführt ist, verteilt. Das Behältnis 21 ist bevorzugt rotationssymmetrisch ausgebildet und die Sprühvorrichtung 80 weist an ihrem vorderen in das Behältnis eingeführten Ende einen Sprühkopf 81 auf. Der Sprühkopf 81 ist bevorzugt in der Symmetrieachse X des Behältnisses angeordnet. Die Sprühvorrichtung 80 umfaßt ein zentrales Schaftrohr 82, durch welches der Rotor 83 geführt ist, der an seinem durch das Schaftrohr hindurch geführten unteren Ende einen Sprühteller 84 aufweist. Der Rotor ist in einem oberen Lager 85 und unteren Lager 86 in dem Schaftrohr gelagert und rotiert um die Achse X. Von dem

Schaftrohr 82 zweigt außerhalb des Behältnisses 21 ein Zulaufrohr 87 für das flüssige pharmazeutische Material 2a ab. Das Zulaufrohr ist mit einer Dosiervorrichtung 90, beispielsweise einer Dosierpumpe verbunden, über welche das flüssige pharmazeutische Material 2a dosiert über das Zulaufrohr 87 dem Sprühteller 84 zugeführt und von diesem in feinst zerteilter Form in Richtung auf die vertikalen Seitenwände des Behältnisses 21 geschleudert wird. Hierbei gefrieren die feinst verteilten Tröpfchen beim Auftreffen auf die tiefgekühlte Wandung des Behältnisses 21 und haften an und bilden eine gefrorene Innenschale S aus pharmazeutischem Material. Diese Innenschale S bildet das Trockengut 2, das nachfolgend durch die Lyophilisation, wie beispielsweise in den Figuren 4 und 5 dargestellt, getrocknet wird. Mit Hilfe der Dosiervorrichtung 90 und der Sprühvorrichtung 80 kann eine Innenschale S annähernd gleicher Schichtdicke auf den größten Teil der Innenwandung des vorgekühlten Behältnisses 21 und zwar bevorzugt nur an den vertikalen Bereichen aufgebracht werden, wodurch der spätere Trocknungsprozeß vereinfacht und präziser durchgeführt werden kann.

Die in der Figur 6 dargestellte Sprühvorrichtung stellt eine Ausführung der Dosier-und Einfrierstation FE, wie sie gemäß Figur 1 erläutert wurde, dar. Die mittels der Sprühvorrichtung mit einer Dosis gefrorenem pharmazeutischem Material ausgestatteten Behältnisse werden von dieser Dosier-und Einfrierstation dann der Trockenstation zugeführt und hier jeweils ein Behältnis mit gefrorenem pharmazeutischem Material in einer Trockenkammer lyophilisiert.

Es ist möglich, das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von einzelnen Lyophilisaten auf Trägern oder in Behältnissen in einer gewünschten Einzeldosis mittels eines modularen Aufbaus der Anlage quasi-kontinuierlich durchzuführen, wie es bereits in Figur 1 angedeutet ist. Mit der erfindungsgemäßen Technik kann durch Parallelschaltung einer Vielzahl von Trockenkammern in einer Trockenstation und sequentielle Be-und Entladung mehrere bis viele Einheiten lyophilisiert werden. Ein solches Common-Rail- System zur quasi-kontinuierlichen Lyophilisation für den Bereich der Trocknungsstation ist schematisch in der Figur 7 dargestellt, wobei Behältnisse mit gefrorenem pharmazeutischem Material lyophilisiert werden sollen. Die

Trockenkammern sind im Prinzip wie in der Figur 4 und 5 erläutert, aufgebaut.

Bei der schematischen Darstellung gemäß Figur 7 ist lediglich das gemeinsame Versorgungssystem für Vakuum und Belüftung jeder Trockenkammer dargestellt, nicht jedoch das gemeinsame Kühlsystem für die Kondensatoren.

Jede Trockenkammer T1, T2, T3... der Trockenstation T gemäß Figur 7 umfaßt einen Rohrstutzen 500, an dem das Behältnis 21 mit seiner Öffnung nach unten oberseitig angedockt ist. Über einen Zweiwegehahn Z ist das Rohrstück 500 mit einem Manometer 23 verbunden. Über einen Dreiwegehahn 24 ist das Rohrstück 500 einerseits mit der Vakuumleitung VL und andererseits mit der Belüftungsleitung BL verbunden. Die Versorgungssysteme für Vakuum mittels der Vakuumleitung VL und Inertgas mittels der Belüftungsleitung BL sind den einzelnen Trockenkammern 3 gemeinsam. In der Durchlaßstellung des Zweiwegehahns Z und Dreiwegehahns 24 ist beiden Trockenkammern T1, T2 Vakuum an die Behältnisse 21 angelegt. Bei der Trockenkammer T3 hingegen ist das Vakuum aufgehoben und das Behältnis 21 wird über die Belüftungsleitung BL belüftet. Bei einem System gemäß Figur 7 kann die Trockenstation T von einer Dosier-und Einfrierstation-siehe Figur 1-und einer Entkeimungsstation EF-siehe Figur 1-versorgt werden, während innerhalb der Trockenstation eine Vielzahl von einzeln steuerbaren und einzeln kühlbaren Trockenkammern T1, T2, T3... ausgebildet sind. Damit kann an die Stelle der konventionellen chargenorientierten Lyophilisation in Großanlagen ein quasi- kontinuierlicher Prozeß zur Lyophilisierung kleiner Einzeldosen von pharmazeutischem Material treten, der ebenfalls ohne Eingriff durch Bedienungspersonal ablaufen kann und durch Unterbringung in einem Isolator auch aseptisch durchführbar ist. Während der Trocknung sind die Behältnisse 21 gut zugänglich, deshalb ist es auch möglich, den Wassergehalt des Lyophilisats beispielsweise durch den Rohrstutzen hindurch mittels Nahinfrarotspektroskopie zu verfolgen, so daß die Trockenzeit optimal einstellbar ist und auf das erforderliche Maß verkürzt werden kann, auch eine Übertrocknung dann vermieden werden kann, wenn beispielsweise ein geringer Restwassergehalt erwünscht ist. Die für den Prozeß wesentliche Trockenkammer ist unabhängig vom Maßstab der Herstellung, der Ausstoß kann entweder durch Verlängerung der Laufzeit oder durch Erhöhung der Anzahl simultan betriebener Trockenkammern erhöht werden. Das Einfrieren

und die Trocknung des pharmazeutischen Materials verlaufen unabhängig von der Anzahl der Trockenkammern unter identischen Bedingungen.

In der Figur 8 ist eine einzelne Trockenkammer für eine Trockenstation mit modularem Aufbau in der Draufsicht von oben dargestellt. Hiermit soll die Lyophilisierung von in einem Behältnis sich befindenden pharmazeutischem Material erfolgen, wie beispielsweise gemäß Figur 4 und 5 erläutert. Das Modul der Trockenkammer gemäß Figur 8 umfaßt wiederum ein Rohrstück 500 als Trockenkammer an welche das Behältnis 21 angedockt ist, der als Kühlfinger ausgebildete Kondensator 200 ist ersichtlich. An dem Rohrstück 500, welches die Trockenkammer 3 zusammen mit dem Behältnis 21 bildet ist einerseits ein Dreiwegehahn 24 angeschlossen, mit dem wechselweise Vakuum an die Trockenkammer angelegt werden kann oder aber die Trockenkammer mittels Inertgas, wie Stickstoff belüftet werden kann. Des weiteren ist die Trockenkammer mit Druck und Temperatursensoren 23,23a ausgestattet.

In der Figur 9 ist ein modulares System mit 4 x 4 Trockenkammern gemäß Figur 8, welche eine Trockenstation T bilden für einen quasi-kontinuierlichen Lyophilisierungsprozeß in der Draufsicht dargestellt. Die Kühlmittelleitungen für das Kühlmittel 101, die Vakuumleitungen VL und die Belüftungsleitungen BL aller Trockenkammern sind an gemeinsame Versorgungssysteme angeschlossen. Durch den modularen Aufbau der Trockenstation kann eine Anlage bis zur Kapazitätsgrenze der gemeinsam genutzten Komponenten, wie der Beladestation, Entkeimungsstation, Dosier-und Einfrierstation sowie Verschließstation ausgelastet werden.