UHR HERMANN (DE)
VOGL ERASMUS (DE)
BRUNS RAINER (DE)
UHR HERMANN (DE)
VOGL ERASMUS (DE)
| DE1695990A1 | 1971-05-19 | |||
| EP0117368A1 | 1984-09-05 |
ZUMBRUNN: "The first versatile synthesis of 1-alkyl-3-fluoro-1H-[1,2,4]triazoles", SYNTHESIS, vol. 9, 1998, pages 1357 - 1361, XP008068301
GARCIA ET AL: "Triple proton transfer in crystalline 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazole", MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY, vol. 38, no. 7, 2000, pages 604 - 614, XP008068305
SATOH: "Application of 5-lithiotetrazoles in organic synthesis", TETRAHEDRON LETTERS., vol. 36, no. 11, 1995, NLELSEVIER, AMSTERDAM., pages 1759 - 1762, XP002396806
| 1. | Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen der allgemeinen Formel (I), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen, o worin A für N, CH oder CR3 steht, B für N, CH oder CR4 steht, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht, R1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, 0 Alkinyl oder Phenyl steht, R2 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Phenethyl, Benzyl, Acyl, Thioacyl, Hydroxymethylen, oder Methylenthiol steht, R3 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder 5 Phenethyl steht, und R4 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder Phenethyl steht, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (E), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen, worin A, B und R1 die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit mindestens einem Elektrophil, bei einer Temperatur zwischen 00C und 1000C, in Anwesenheit von mindestens einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasen transferkatalysators oder oberflächenaktiven Additivs und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs. |
| 2. | Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophil eine Verbindung aus der Reihe der Halogene, Aldehyde, Nitrile, Amide oder deren Mischungen eingesetzt wird. |
| 3. | Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Elektrophil in einer Menge von 0,5 bis 15 Äquivalenten bezogen auf das Azol (II) eingesetzt wird. |
| 4. | Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Alkalihydroxide, Phosphate, Alkoholate und Carbonate sowie Mischungen davon in einer Menge von 1 bis 100 Äquivalenten pro Äquivalent an Verbindung (II) eingesetzt werden. |
| 5. | Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Phasentransferkatalysator eine Verbindung aus der Reihe 15Krone5, 18Krone6, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammonium chlorid, Tetraoctylammoniumbromid, Tetraoctylammoniumchlorid, Methyltridecyl ammoniumchlorid, Metyltrioctylammoniumchlorid (Aliquat 336), Methyl tributylammoniumchlorid oder ein Gemisch davon eingesetzt wird. |
| 6. | Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Phasentransferkatalysator in einer Menge von 0.01 bis 5 Mol% bezogen auf die Verbindung (II) eingesetzt wird. |
| 7. | Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Toluol, nHexan, Cyclohexan, Diethylether, Methylfbutylether, THF oder ein Gemische daraus verwendet werden. |
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen, insbesondere von substituierten 1H-Tetrazolen und substituierten 1H-Triazolen.
Azole, insbesondere die 5 -substituierten 1H-Triazole und -tetrazole, werden unter anderem als pharmazeutisch aktive Substanzen in der Medizin eingesetzt oder kommen beispielsweise beim Schutz von Pflanzen und technischen Materialien als Biozide zur Anwendung.
Für die Synthese von 5-substituierten 1H-Triazolen und -tetrazolen geht man üblicherweise von den entsprechenden 5-H-substituierten Verbindungen aus. Diese werden üblicherweise durch Lithiierung bei sehr tiefer Temperatur und Behandlung mit einem Elektrophil in die entsprechenden 5 -substituierten Derivate umgewandelt. Folgendes Beispiel dient zur Erläuterung des nächstliegenden Standes der Technik.
So wird von Yoshitaka Satoh und Nicholas Marcopulos eine Methode [Tetrahedron Letters (1995), 36(11), 1759-62] zur Anwendung der Lithiierung von 1-Benzyl- und 1-p-Methoxybenzyl tetrazolen an der 5-Position beschrieben. Reaktion mit n-Butyllithium gefolgt von Behandlung mit Elektrophilen ergab 5-funktionalisierte 1-benzylische Tetrazole. Nachteilig an der Methode sind allerdings die extrem tiefe Temperatur (-98 0 C) sowie die Verwendung von n-BuLi.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Lithiierung, als nächstliegender Stand der Technik die Methode der Wahl zur Derivatisierung der 5-Position, zum Beispiel durch Halogene, darstellt, wobei die tiefe Temperatur, die Verwendung von luftempfindlichen und wenig preiswerten Metallierungsreagenzien wie n-BuLi und besonders auch die völlige Instabilität der metallierten Zwischenstufe schon bei Temperaturen über -78°C sehr von Nachteil sind.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand also darin, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituerten Azolen bereit zu stellen.
Überraschenderweise wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von substituerten Azolen gefunden, wodurch die im Stand der Technik beschriebene Lithiierung sowie die Durchführung der Reaktion bei tiefer Temperatur umgangen werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen der allgemeinen Formel (I), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen,
worin
A für N, CH oder CR 3 steht,
B für N, CH oder CR 4 steht,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht,
R 1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl steht,
R 2 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Phenethyl, Benzyl, Acyl, Thioacyl, Hydroxymethylen, oder Methylenthiol steht,
R 3 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder Phenethyl steht, und
R 4 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder Phenethyl steht,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen,
worin
A, B und R 1 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
mit mindestens einem Elektrophil, bei einer Temperatur zwischen O 0 C und 100 0 C, in Anwesenheit von mindestens einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart von einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Bevorzugt dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R 1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Ci-Cg-Alkyl, C 2 -C 8 -Alkenyl oder C 2 -C 8 -AIkJnVl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder ver- schieden substituiert ist durch Halogen; Nitro; Cyano; Hydroxy; C r C 6 -Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist; Ci-C 6 - Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Q-C 6 - Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder ver- zweigten Ci-C 6 -Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert ist,
oder
R 1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino,
R 2 für F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, geradkettiges oder verzweigtes Ci-C 8 -Alkyl oder Q-Qo-Cycloalkyl steht,
oder
für Phenethyl oder Benzyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen; Nitro; Cyano; Hydroxy; C r C 6 -Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist; Ci-C 6 -Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch
Halogen substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten C 1 - C 6 -Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci-C 6 - Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino,
Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert ist,
oder
für Acyl oder Thioacyl steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy; Thiohydroxy; geradkettiges oder verzweigtes C r C 8 -Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Q-
Cio-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy,
Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert ist,
oder
für Hydroxymethylen oder Methylenthiol steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes C r C 8 -Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy,
Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Ci-Qo-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl,
Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch
Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio,
Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oderDialkylamino substituiert ist,
A für N, CH oder CR3 steht,
wobei
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Ci-C 8 -Alkyl, C 2 -C 8 -Alkenyl oder C 2 -C 8 -Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino, und
B für N, CH oder CR4 steht,
wobei
R4 für geradkettiges oder verzweigtes CpCg-Alkyl, C 2 -C 8 -Alkenyl oder C 2 -C 8 -Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht.
Besonders bevorzugt dient das erfmdungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R 1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes C r C 8 -Alkyl, C 2 -C 6 -Alkenyl oder C 2 -C 6 -Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor; Chlor; Brom; Nitro; Cyano; Hydroxy; Ci-C 4 -Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder
Brom substituiert ist; Ci-C 4 -Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschiedenen durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-Q-Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci-C 4 -Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor. Brom. Nitro,
Cyano, Hydroxy, C 1 -C 4 -AIkVl. Q-Gi-Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C 4 -Alkoxy, C 1 -C 4 - Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, C 1 -C 4 -AIkVItMo, G-Cd-Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, C 1 -Cn-AcVl. C 1 -Gr
Acyloxy, Q-Cfi-Alkoxycarbonyl, Carboxyl. Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-Q-Alkylresten, oder Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci-C 4 -Alkylresten substituiert ist,
oder
R 1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor; Chlor; Brom; Nitro; Cyano; Hydroxy; C r C 4 -Alkyl; Ci-C 4 - Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Ci-C 4 -Alkoxy; C]-C 4 -Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Ci-C 4 -Alkylthio; Q-C 4 - Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder
Brom substituiert ist; Ci-C 4 -Acyl; Q-Q-Acyloxy; Ci-C 4 -Alkoxycarbonyl; Carboxyl; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-C 4 -Alkylresten, oder
Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten C 1 -C 4 - Alkylresten,
für F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, geradkettiges oder verzweigetes C r Ci 0 -Alkyl oder C r Cio-Cycloalkyl steht,
oder
für Benzyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy , Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
oder
für Acyl oder Thioacyl steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch
Hydroxy; Thiohydroxy; geradkettiges oder verzweigtes Q-Cg-Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Q- Cio-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch
Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
oder
für Hydroxymethylen oder Methylenthiol steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch geradkettiges oder verzwiegtes Q-Cg-Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy,
Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Ci-C 10 -Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino,. Dialkylamino substituiert ist; oder
Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio,
Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht,
A für N, CH oder CR3 steht,
wobei
R 3 für geradkettiges oder verzweigtes Ci-Cg-Alkyl, C 2 -C 8 -Alkenyl oder C 2 -C 8 -Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino
und
B für N, CH oder CR4 steht,
wobei
R4 für geradkettiges oder verzweigtes Q-Cg-Alkyl, C 2 -C 8 -Alkenyl oder C 2 -C 8 -Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht.
Ganz besonders bevorzugt dient das erfmdungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R 1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Allyl, Vinyl, Propargyl steht, wobei die genannten Alkylreste jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-
Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino Di-iso-propylamino oder durch Phenyl welches gegebenenfalls ein bis dreifach substituiert durch Fluor, Chlor, Brom,
Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, tert.- Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propyl-
amino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino oder Di-iso- propylamino,
oder
R 1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, s-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n- Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamine Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n- propylamino Di-iso-propylamino,
R 2 für F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN steht,
oder
für Benzyl, Hydroxymethylen oder Methylenthiol steht welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Ci-Ci 0 - Alkyl welches gegebenenfalls
1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl,
Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Ci-Ci 0 -Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl,
Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy,
Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
A für N oder CH steht,
und
B für N oder CH steht,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient auch zur Herstellung von Salzen und/oder Säureadditionsverbindungen der Verbindungen der Formel (I), wie z.B. deren Hydrohalogenide, Hydrophosphonate oder Hydrosulfate, wobei z.B. die entsprechenden Salze und/oder Säureadditionsverbindungen der Formel (II) eingesetzt werden können.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (II) eingesetzt. Die Substituenten Rl, A und B in Formel (H) entsprechen in ihrer allgemeinen, bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutung den entsprechenden, oben aufgeführten Bedeutungen der Substituenten Rl, A und B in Formel (I).
Als Elektorphile für die Durchführung des erfindungsgemäßenVerfahrens eignen sich beispielsweise Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Iod, Aldehyde wie z.B. Benzaldehyd,
Cyclohexancarbaldehyd, Nitrile wie Cyclohexancarbonitril oder Amide wie z.B.Weinrebamid.
Bevorzugt werden als Elektrophile Chlor, Brom, Iod und Aldehyde eingesetzt oder Mischungen davon. Die Elektrophile werden im allgemeinen in Mengen von 0,5 bis 15 Äquivalenten bezogen auf das Azol (TT) eingesetzt. Bevorzugt werden 1 bis 5 Äquivalente und, insbesondere 1,1 bis 3 Äquivalente an Elektrophil bezogen auf Azol eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 0 C und 100 0 C, bevorzugt zwischen 15 0 C und 80 0 C und besonders bevorzug zwischen 20 0 C und 5O 0 C durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen alle gebräuchlichen organischen Lösungsmittel in Frage, welche durch die stark basische Umgebung nicht beeinträchtigt bzw. zersetzt werden können wie beispielsweise
Petrolether, n-Octan, n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, n-Pentan, Toluol, Benzol, THF,
Diethylether, Methyl-f-butylether, Diglyme, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, CH 2 Cl 2 ,
CHCl 3 . Auch Mischungen von zwei oder mehr Lösungsmitteln können eingesetzt werden. Je nach
Lösungsmittel ergeben sich einphasige oder zweiphasige Systeme. Unter Umständen kann auch ganz ohne zusätzliches organisches Lösungsmittel gearbeitet werden, wodurch die organische
Phase durch das Substrat gebildet wird Bevorzugt werden Toluol, n-Hexan, Cyclohexan,
Diethylether, Methyl-f-butylether oder THF verwendet.
Als Base zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide, Phosphate, Alkoholate und Carbonate sowie Mischungen davon. Besonders geeignt sind aus der Reihe der Alkalihydroxide NaOH und KOH sowie aus der Reihe der Carbonate Cs 2 CO 3 , CaCO 3 , MgCO 3 . Ganz besonders bevorzugt werden wäßrige Lösungen von NaOH und/oder KOH eingesetzt, vorzugsweise 20-%ige bis 60-%ige wäßrige NaOH-Lösung, besonders bevorzugt wäßrige 30-%ige bis 55-%ige NaOH-Lösung. Die Base wird in Überschuss
zum Substrat eingesetzt, bevorzugt 1 bis 100 Äquivalente, besonders bevorzugt 10 bis 60 Äquivalente pro Äquivalent Substrat.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators oder anderen oberflächenaktiven Additiven durchgeführt werden Beispiele für geeignete Phasentransferkatalysatoren sind 15-Krone-5, 18-Krone-6, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Tetrabutylammonium bromid, Tetrabutylammonium chlorid, Tetraoctylammonium bromid, Tetraoctylammonium chlorid, Methyltridecylammoniumchlorid, Metyl-trioctylammoniumchlorid (Aliquat 336) und Methyl-tributylammoniumchlorid. Bevorzugt sind Metyl- trioctylammoniumchlorid (Aliquat 336) und Methyl-tributylammoniumchlorid oder Mischungen davon.
Beispiele für oberflächenaktive Additive sind Molsieb, Silicagel oder Aluminiumoxid-Pulver.
Der Phasentransferkatalysator kann in einer Menge von 0.01 bis 5 Mol-% bezogen auf das Substrat, vorzugsweise 0.3 bis 3 Mol-%eingesetzt werden.
Man kann die Reaktion bei unterschiedlichen Rührgeschwindigkeiten durchführen und für eine gute Durchmischung der Reaktanden sorgen. Eine Rührgeschwindigkeit von über 10 000 Umdrehungen pro Minute, wie etwa bei Verwendung eines Ultra-Turrax, kann dabei von Vorteil sein, ist jedoch nicht in allen Fällen notwendig.
Die Reaktion kann auch vorteilhafterweise in einem Ultraschallbad durchgeführt werden.
Man rührt die Lösung oder Suspension des Eduktes mit der basischen Lösung vorteilhaft für einige Zeit vor, dosiert dann das Elektrophil (eventuell gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel) in geeigneter Geschwindigkeit zu und rührt für einige Zeit nach. Die optimalen Bedingungen hängen vom Substrat und dessen Reaktivität und Löslichkeit ab und müssen jeweils bestimmt werden, sind aber gewöhnlich im Bereich von einigen Minuten oder Stunden.
Das erfindungsgemäße Vorgehen hat gegenüber bisher angewendeten Verfahren eine Reihe von Vorteilen: Es kann in sehr preiswerten Lösungsmitteln gearbeitet werden. Die Reaktion benötigt je nach Substrat, keine Kühlung oder Heizung. Raumtemperatur kann die günstigste Temperatur darstellen. Die Reaktion verläuft schnell. Die verwendeten Basen sind sehr preiswert und leicht verfügbar. Die verwendeten Reagenzien sind leicht verfügbar, wie etwa Brom oder Iod. Die
Steuerung und Optimierung der Reaktion kann durch geeignete Dosierung der Reaktanden und die Wahl der Lösungsmittel erreicht werden. Die Reaktion ist leicht auf einen großen Maßstab übertragbar. Das Produkt entsteht in einigen Beispielen in hoher Ausbeute und Reinheit und muss nicht weiter gereinigt werden.
Folgende erfindungsgemäße Beispiele mögen zur Verdeutlichung dienen:
Beispiele:
1. Synthese von 1 -Benzyl-5-iodo-l H-tetrazol
Es werden 0.50 g 1 -B enzyl-1 H-tetrazol in 10 ml Hexan angeschlemmt, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 1.18 g Iod, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des
Lösungsmittels erhält man ein beiges Kristallisat. Über Silicagel-Säule gereinigt (Laufmittel:
Essigester/n-Hexan 35/65), wird 0.60 g reines Produkt erhalten (Schmelzpunkt 122°C, Ausbeute 67 %).
2. Synthese von 1 -Benzyl-5-iodo-l H-tetrazol
Es werden 10 g 1 -B enzyl-1 H-tetrazol in 200 ml THF gelöst, 200 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 23 g Iod in Tetrahydrofuran gelöst wird innerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überfuhrt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein beiges Kristallisat, 16.2 g reines Produkt (Schmelzpunkt 122 0 C, Ausbeute 91 %).
3. Synthese von 1 -Benzyl-5-bromo-lH-tetrazol
Es werden 1.00 g 1-Benzyl-lH-tetrazol in 10 ml Toluol gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 2.37 g Brom in 10 ml Toluol gelöst wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige
Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und
Reinigung über Silicagel-Säule wird 1.09 g reines Produkt erhalten (Schmelzpunkt 54°C, Ausbeute 73 %).
4. Synthese von l-n-Octyl-5-iodo-l H-tetrazol
Es werden 0.50 g n-Octyl-lH-tetrazol in 10 ml THF gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 1.04 g Iod in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst wird innerhalb 15 Minuten zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung wird 0.19
g reines Produkt erhalten welches nach einigem Stehen auskristallisiert (Schmelzpunkt 40 0 C, Ausbeute 22 %).
5. Synthese von 1 -n-Octyl-5-iodo-lH-tetrazol
Es werden 0.50 g n-Octyl-lH-tetrazol in 10 ml Toluol gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 1.04 g Iod in 10 ml Toluol suspendiert wird innerhalb 15 Minuten zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen
Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach
Reinigung wird 0.17 g reines Produkt erhalten was nach einigem Stehen kristallisiert (Schmelzpunkt 40 0 C, Ausbeute 20 %).
6. Synthese von l-n-Octyl-5-iodo-lH-tetrazol
Es werden 0.50 g n-Octyl-lH-tetrazol in 10 ml Toluol gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge und 0.02 ml Aliquat zugegeben, und gut gerührt. 1.04 g Iod in 10 ml Toluol suspendiert wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung wird 0.30 g reines Produkt erhalten was nach einigem Stehen kristallisiert (Schmelzpunkt 40 °C, Ausbeute 35 %).
7. Synthese von (l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)(phenyl)methanol
Es werden 1.00 g 1-Benzyl-lH-tetrazol in 10 ml THF gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und 1 Stunde gut gerührt. 0.944 g Benzaldehyd in 10 ml THF gelöst wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung über Silicagel-Säule wird 0.60 g reines Produkt erhalten (Schmelzpunkt 81°C, Ausbeute 36 %).
S. Synthese von (l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)(cyclohexyl)methanol
Es werden 5.6 g 1-Benzyl-lH-tetrazol in 10 ml THF gelöst, 10 ml 50%ige Natronlauge zugegeben, und 1 Stunde gut gerührt. 5.6 g Cyclohexanaldehyd in 10 ml THF gelöst wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach 20 Minuten Nachrühren und beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung über Silicagel-Säule wird 3.0 g farbloses viskoses Öl erhalten (R f 1.5056, Ausbeute 32 %).