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Title:
METHOD FOR PURIFICATION OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS OF DIHYDROPYRIDINE TYPE AND PREPARATION OF NANOPARTICLES THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2012/142927
Kind Code:
A1
Abstract:
A method for purification of calcium ion channel blocker medicament of dihydropyridine type and pharmaceutically acceptable salts thereof through the ultrasonic crystallization technology and direct preparation of nanoparticles thereof.

Inventors:
CHEN QIONG (CN)
Application Number:
PCT/CN2012/074045
Publication Date:
October 26, 2012
Filing Date:
April 14, 2012
Export Citation:
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Assignee:
HEFEI BEINI MEDICAL TECHNOLOGY COMPANY LTD (CN)
CHEN QIONG (CN)
International Classes:
B01D9/02; C07D211/90; B01J19/10; C07C303/44; C07C309/04
Foreign References:
CN1794993A2006-06-28
CN101602709A2009-12-16
CN101367759A2009-02-18
CN1288886A2001-03-28
CN1794993A2006-06-28
Other References:
See also references of EP 2700632A4
Attorney, Agent or Firm:
WEI YUAN PATENT LAW L. L. C (CN)
上海唯源专利代理有限公司 (CN)
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Claims:
权利要求书

1. 一种通过超声结晶技术对二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂类药物及其 可药用的盐进行纯化并直接制备其纳米粒的方法。

2. 权利要求 1所述的超声结晶的方法是首先通过改变温度、 改变溶剂 极性、加入劣溶剂等方法, 形成二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物及其 可药用的盐的饱和或过饱和溶液,然后通过超声获得晶体大小尺寸适宜的纳 米粒。

3.按权利要求 1和权利要求 2所述的二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类 药物及其可药用盐的纳米粒, 其粒径大小为 20nm~2000nm,粒径大小的中值 为 200匪〜 1500匪。

4. 按权利要求 1和权利要求 2所述的超声制备二氢吡啶类钙通道离子 阻滞剂性类药物及其可药用盐纳米粒的温度为 -78°C ~100°C ,优选温度为 -5 °C ~30°C。

5.按权利要求 1和权利要求 2所述的超声制备二氢吡啶类钙通道离子 阻滞剂性类药物及其可药用盐纳米粒的溶媒为低级酮、 低级醇、 低级醚、 低 级酸、低级酯、二氯曱烷、 氯仿、 醋酐及常用小分子溶剂, 优选溶媒为丙酮、 乙醇、 曱醇、 N、 N-二曱基曱酰胺(DMF ) 、 乙腈、 乙醚、 二氯曱烷、 二曱 亚砜(DMSO )和水等单一常用溶剂, 或两种、 或三种及三种以上溶剂的组 合。

6. 按权利要求 1和权利要求 2所述的超声频率为 20kHz ~ 500kHz, 优 选 20kHz ~ 100kHzo

7. 按权利要求 1和权利要求 2所述的超声功率为 lmW ~ 5000W,优选 1W ~ 500W。

8. 按权利要求 1和权利要求 2所述的超声强度为 0.1mW/cm2 ~

500W/cm2, 优选 0.1W/cm2 ~ 50W/cm2。

8. 按权利要求 1和权利要求 2所述的超声时间为 lmin ~ 24hour, 优选 3min ~ 120min。

9. 权利要求 1所述的通过权利要求 2 ~ 8的方法制得的二氢吡啶类钙通 道离子阻滞剂性类药物及其可药用盐的纳米粒。

1

Description:
一种纯化二氢吡啶类钙通道阻滞剂并制备其纳 米的方法 技术领域:

本发明涉及医药技术领域, 是通过超声结晶的技术, 对二氢吡啶类钙通道 离子阻滞剂类药物及其可药用的盐进行纯化并 直接制备其纳米粒的方法。 背景技术:

二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物是继 β -受体阻滞剂之后, 近 20多年迅速 发展的一类重要的心血管药物, 现在临床上已经广泛的用于治疗高血压、 心 绞痛、 室上性心动过速等心律失常以及肥厚型心肌病 等, 有些药物还用于防 治脑缺血和痉挛以及逆转早期动脉粥样硬化。

由于二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物, 尤其是西尼地平、 乐卡地平、 氨 氯地平、 贝尼地平等在水中的溶解度非常低, 为了使二氢吡啶类钙通道离子 阻滞剂性类药物或其可药用盐从制剂中迅速溶 出, 往往须将药物粉碎至纳米 颗粒。 例如: 794993 提供了一种将盐酸贝尼地平粉碎至1. 0〜50. 0 4 111的 方法。 该专利是通过机械研磨的方法, "从大至小"将大颗粒的结晶粉碎至适 宜尺寸的晶体。 此法不仅需耗费巨大的能量和时间, 而且晶体颗径分布面宽。

本发明通过超声结晶技术, 意想不到地对二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药 物或其可药用盐 (如西尼地平、 乐卡地平、 氨氯地平等) 进行了纯化, 并直 接获得了晶体大小尺寸适宜的纳米粒。 本发明最显著的特点是: "从小到大" 地获得结晶, 而且由于溶剂在溶液中迅速平衡地结晶, 晶体粒径分布比较集 中; 所需能耗低、 省时省力, 易于生产制备。 发明内容:

本发明通过超声结晶的技术, 对二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂类药物及 其可药用盐进行了纯化, 并可直接制备其纳米粒的方法。

普通溶液析晶 (结晶) 过程通常是通过降低温度、 静置等手段达到, 是 一个长时间缓慢的过程。 而在本发明所提供的超声结晶方法, 是首先通过改 变温度、 改变溶剂极性、 加入劣溶剂等方法, 形成饱和或过饱和溶液, 然后 通过超声获得晶体大小尺寸适宜的纳米粒体。 溶液超声析晶 (结晶) 是在一 个迅速平衡的过程中进行。 由于析晶 (结晶) 溶剂的不同、 析晶 (结晶) 方 式的不同、 以及晶体生长速度的不同, 分子与分子间的结合方式必然不同, 因此必然导致分子晶型和晶体尺寸的不同。

为获取本专利所述的药物纳米粒, 可先将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂 性类药物或其可药用盐,如西尼地平、乐卡地 平、氨氯地平等溶于良溶剂(如: 甲醇等) 中, 然后通过改变温度、 改变溶剂极性、 加入劣溶剂等方法, 形成 饱和或过饱和溶液, 通过超声强化, 促使溶液析晶。然后, 通过过滤(抽滤)、 洗涤、 干燥等常规操作, 直接获得高纯度的药物纳米粒。

溶解并 /或形成药物纳米粒的良溶剂、 劣溶剂通常为低级酮、 低级醇、 低 级醚、 低级酯、 乙腈、 二氯甲垸、 氯仿、 醋酐及常用小分子溶剂, 优选溶媒 为甲醇、 乙醇、 丙酮、 N、 N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 乙腈、 乙醚、 二氯甲垸、 二甲亚砜 (DMS0 ) 和水等单一常用溶剂, 或两种、 或三种及三种以上溶剂的 组合, 单一溶剂优选甲醇和乙腈, 联合溶剂主要选择互溶的溶剂组合, 优选 甲醇-丙酮、 甲醇 -水、 甲醇-乙醇、 乙腈 -水、 乙腈-丙酮、 DMF-水、 DMF-丙酮、 DMS0-水、 DMS0-乙醇九种两两溶剂组合, 但不仅限于此。 其中甲醇与丙酮的 比例为 0〜100%: 100〜0%, 甲醇与水的比例为 0〜100%, 甲醇与乙醇的比例为 0〜100%, 乙腈与水的比例为 100〜0%: 0〜100%, 乙腈与丙酮的比例为 100〜 0%: 0〜100%, DMF与水的比例为 0〜100%: 100〜0%, DMF与丙酮的比例为 0〜 100%: 100〜0%; DMS0-水的比例为 0〜100%: 100〜0%; DMS0-乙醇的比例为 0〜 100%: 100〜0%。

超声结晶频率为 20kHz〜500kHz, 优选 20kHz〜100kHz。 超声功率为 lmW〜 5000W, 优选 1W〜500W。 超声声强为 0. lmW/cm2〜500W cm2, 优选 0. lW/cm2〜 50W/cm2 o超声时间为 lmin〜24hour,优选 3min〜120min。超声结晶温度为 _78 °C~100°C,优选温度为 -5 °C ~30 °C。 所获得的二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 类药物的纳米粒, 其粒径大小为 20 nm~2000nm, 粒径大小的中值为 200nm~1500nm。

具体操作为:

可将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的低级醇, 加热回流溶解, 降低温度, 超声辅助析晶。 或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的甲醇, 加热回流溶解, 加入 0. 01〜100倍量的乙醇, 降 低温度, 超声辅助析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的甲醇, 加热回流溶解, 加入 0. 01〜100倍量的水, 降低 温度, 超声辅助析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的低级醇, 加热回流溶解, 加入 1/100量的水, 边超声边 滴水析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的低级醇, 加热回流溶解, 加入 0. 1〜100倍量的丙酮, 降 低温度, 超声析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的低级醇, 加热回流溶解, 加入 1/10量的丙酮, 超声时滴 加丙酮至开始析晶止, 停止滴加丙酮, 继续超声 (不超过 60分钟)。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜15倍的 N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) , 加热回流溶解, 加入 0. 1〜 100倍量的水, 降低温度, 超声辅助析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜15倍的 DMF, 加热回流溶解, 加入 1/100量的水, 边超声边滴水 个 JT曰

曰曰

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜15倍的 DMF, 加热回流溶解, 加入 0. 1〜100倍量的乙醇, 降低 温度, 超声析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜15倍的 DMF, 加热回流溶解, 加入 1/10量的乙醇, 超声时滴加 丙酮至开始析晶止, 停止滴加丙酮, 继续超声 (不超过 60分钟)。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或 其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈, 加热回流溶解, 降低温度, 超声辅助析晶。 或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈, 加热回流溶角 加入 0. 01〜100倍量的水, 降低 温度, 超声辅助析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈, 加热回流溶角 加入 1/100量的水, 边超声边滴 水析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈, 加热回流溶角 , 加入 0. 1〜10倍量的乙醇, 降低 温度, 超声析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈, 加热回流溶角 , 加入 0. 1〜10倍量的丙酮, 降低 温度, 超声析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈, 加热回流溶角 , 加入 0. 1〜10倍量的丙酮, 超声 时滴加丙酮至开始析晶止, 停止滴加丙酮, 继续超声 (不超过 60分钟)。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈, 加热回流溶角 , 加入 0. 1〜10倍量的乙醇, 超声 时滴加乙醇至开始析晶止, 停止滴加丙酮, 继续超声 (不超过 5分钟)。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜40倍的乙腈加热回流溶解, ]口入 0. 1〜100倍量的乙醇, 即缓缓 加入 0. 1〜1000倍量的水, 超声 l〜60min。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜20倍的 DMS0加热回流溶解, ]口入 0. 1〜100倍量的乙醇, 降低温 度, 超声析晶。

或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性 药物或其可药用盐的初级结晶适 量, 加入 0. 1〜20倍的 DMS0加热回流溶解, 加入 0. 1〜1000倍量的水, 超声析 曰

曰曰 具体实施方式: 以下结合实施例对本发明作详细描述。

实施例 1

甲磺酸氨氯地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的甲醇, 加热回流溶解, 冰浴降 温, 150W超声 lOmin析晶, 抽滤, 收集得白色结晶, 晶型尺寸见附图 1。

实施例 2

西尼地平初级结晶 10g,加入 lOmL的甲醇,加热回流溶解,冰浴降温, 150W 超声 lOmin析晶, 抽滤, 得淡黄色结晶。

实施例 3

西尼地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的甲醇, 加热回流溶解, 加水 12mL, 冰 浴降温, 150W超声, 析晶后继续超声 2min。

实施例 4

西尼地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的甲醇, 加热回流溶解, 加乙醇 20mL, 冰浴降温, 150W超声, 析晶后继续超声 5min。

实施例 5

盐酸乐卡地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的甲醇, 加热回流溶解, 加水 20mL, 冰浴降温, 150W超声, 析晶后继续超声 lOmin, 得淡黄色结晶。

实施例 6

盐酸乐卡地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的甲醇, 加热回流溶解, 加水 3mL, 100W超声, 边超声边滴加水至析晶完全。

实施例 7

甲磺酸氨氯地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的 DMF, 加热回流溶解, 加水 3mL, 150W超声, 滴水至析晶完全。

实施例 8

甲磺酸氨氯地平初级结晶 10. lg, 加入 l lmL的 DMF, 加热回流溶解, 加丙 酮 15mL, 冰浴降温, 200W超声析晶。

实施例 9

盐酸乐卡地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的甲醇, 加热回流溶解, 加丙酮 lOmL, 冰浴降温, 200W超声析晶。

实施例 10 盐酸乐卡地平初级结晶 10g,加入 lOmL的甲醇,加热回流溶解,加丙酮 3mL, 200W超声, 滴加丙酮至开始析晶止, 继续再超声 3min。

实施例 11

西尼地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的甲醇, 加热回流溶解, 加丙酮 3mL, 200W超声, 滴加丙酮至开始析晶止, 继续再超声 3min。

实施例 12

西尼地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的 DMF, 加热回流溶解, 加水 15mL, 200W 超声析晶。

实施例 13

西尼地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的 DMF, 加热回流溶解, 加水 5mL, 150W 超声, 滴水至析晶完全。

实施例 14

西尼地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的 DMF, 加热回流溶解, 加乙醇 20mL, 冰浴降温, 200W超声析晶。

实施例 15

西尼地平初级结晶 10g,加入 lOmL的 DMF,加热回流溶解,加丙酮 3mL, 200W 超声, 滴加丙酮至开始析晶, 继续再超声 10min。

实施例 16

甲磺酸氨氯地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的乙腈, 加热回流溶解, 冰浴降 温, 150W超声析晶。

实施例 17

甲磺酸氨氯地平药物初级结晶 10 g, 加入 lOmL的乙腈, 加热回流溶解, 加水 10mL, 冰浴降温, 150W超声析晶。

实施例 18

甲磺酸氨氯地平初级结晶 10g,加入 lOmL的乙腈,加热回流溶解,加水 3mL, 150W超声, 滴水至析晶完全。

实施例 19

西尼地平初级结晶 10g, 加入 lOmL的乙腈, 加热回流溶解, 加乙醇 10mL, 冰浴降温, 200W超声析晶。 实施例 20

西尼地平初级结晶 10g, 加入 10mL的乙腈, 加热回流溶解, 加丙酮 3mL, 200W超声, 滴加丙酮至开始析晶止, 继续再超声 15min。

实施例 21

西尼地平初级结晶 10. lg, 加入 10mL的乙腈, 加热回流溶解, 加丙酮 3mL, 200W超声, 滴加水至析晶完全。

实施例 22

盐酸乐卡地平初级结晶 10g, 加入 10mL的 DMSO, 加热回流溶解,加水 30mL, 冰浴降温, 150W超声析晶。

实施例 23

盐酸乐卡地平初级结晶 10g, 加入 10mL的 DMSO , 加热回流溶解, 加乙醇 20mL, 冰浴降温, 150W超声析晶。