本発明で対象とする光学活性α-フルオロ� ��ルボン酸エステルは、医農薬および光学材� ��の重要中間体である。本発明に関連する代� ��的な公知技術としては、特許文献1および特 許文献2が挙げられる。これらの公知技術は� �脱ヒドロキシフッ素化の反応終了液を無機� �基の水溶液に注ぎ込み、水層にフッ化物イ� �ンを固定化して低減除去する方法である。

 また本出願人は、本出願に先立ち「光学活� ��α-ヒドロキシカルボン酸エステルを有機塩� ��の存在下かつ反応溶媒の非存在下にスルフ� ��ルフルオリド(SO ₂ F ₂ )、トリフルオロメタンスルホニルフルオリ� �(CF ₃ SO ₂ F)またはノナフルオロブタンスルホニルフル� ��リド(C ₄ F ₉ SO ₂ F)と反応させ、目的生成物である光学活性α-� ��ルオロカルボン酸エステルを含む反応終了� ��に酸を加えて蒸留することにより、フッ化� ��イオンが低減された光学活性α-フルオロカ� ��ボン酸エステルが、高い化学純度且つ光学� ��度で簡便に製造できること」を見出し、既� ��出願した[特願2007-212495号、実施例2(前半部)� ��実施例3(前半部)、参考例1と参考例2を参照]� ��

特開2006-83163号公報

特開2006-290870号公報

 本発明の目的は、医農薬および光学材料� ��重要中間体である光学活性α-フルオロカル� ��ン酸エステルの大量規模での生産に適した� ��弗方法を提供することにある。

 特許文献1および特許文献2の脱弗方法は� �目的生成物の水溶性が高い場合には脱弗後� �回収率が低下するという問題があった。ま� �フッ化物イオンを固定化するために使用す� �水の量が比較的多く、大量規模での脱弗に� �いては廃水処理に負荷が掛かるという問題� �あった。

 特願2007-212495号の脱弗方法は、操作が簡� �なため大量規模での脱弗には適しているが� �脱弗効果が十分ではないという問題があっ� �。目安として、フッ化物イオン濃度を100ppm� �度に低減することはできても、10ppm未満に高 度に低減することは困難であった。

 この様に、光学活性α-フルオロカルボン� ��エステルの大量規模での生産に適した脱弗� ��法が強く望まれていた。

 本発明者らは、上記の課題を解決するた� ��に鋭意検討した結果、光学活性α-フルオロ� ��ルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオ� ��が、有機塩基の存在下に蒸留することによ� ��、簡便に且つ効率良く低減除去できること� ��見出した。

 すなわち、本発明は、光学活性α-フルオ� ��カルボン酸エステルの大量規模での生産に� ��した脱弗方法を提供する。

 本発明に依れば、式[1]
[式中、R ¹ は炭素数1から6のアルキル基を表し、R ² は炭素数1から4のアルキル基を表し、*は不斉 炭素を表す]で示される光学活性α-フルオロ� �ルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオ� �を低減除去する精製方法であって、有機塩� �の存在下に蒸留することを特徴とする、光� �活性α-フルオロカルボン酸エステルの精製� �法(第1方法)が提供される。

 第1方法は、前記精製に付される、式[1]で示 される光学活性α-フルオロカルボン酸エステ ルが、式[7]
[式中、R ¹ は炭素数1から6のアルキル基を表し、R ² は炭素数1から4のアルキル基を表し、*は不斉 炭素を表す]で示される光学活性α-ヒドロキ� �カルボン酸エステルを、スルフリルフルオ� �ド(SO ₂ F ₂ )、トリフルオロメタンスルホニルフルオリ� �(CF ₃ SO ₂ F)またはノナフルオロブタンスルホニルフル� ��リド(C ₄ F ₉ SO ₂ F)と反応させることにより、製造されるもの( 不斉炭素の立体化学は反転する)であること� �特徴とする第2方法であってもよい。

第2方法は、前記反応を、有機塩基の存在� �かつ反応溶媒の非存在下に行うことを特徴� �する第3方法であってもよい。

第1方法乃至第3方法のいずれか1つの方法は、 光学活性α-フルオロカルボン酸エステルが、 式[2]
[式中、Rはメチル基またはエチル基を表し、* は不斉炭素を表す]で示される光学活性2-フル オロプロピオン酸エステルであり、前記蒸留 時に存在させる有機塩基が、第三級アミンで あることを特徴とする、第4方法であっても� �い。

第4方法は、光学活性α-フルオロカルボン酸� �ステルが、式[3]
で示される(R)-2-フルオロプロピオン酸メチル であり、第三級アミンがトリn-ブチルアミン� ��あることを特徴とする、第5方法であっても よい。

 本発明の特徴および公知技術ならびに、� ��公開の特願2007-212495号記載の技術との比較� �ついて、以下に纏める。

1)本発明の脱弗効果は極めて高く、フッ化� ��イオン濃度を10ppm未満に高度に低減するこ� �ができ、特願2007-13020号に比べて有利な点で� ��る。また本発明の脱弗効果は、代表的な無� ��脱弗剤に比べて格段に優れていることも明� ��かにした[実施例1と、参考例2(反応終了液に 酸を加えて蒸留を行う)、比較例2(フッ化ナト リウム)、比較例3(塩化カルシウム・二水和物 )の比較]。

2)本発明の脱弗方法は、水溶性の高い化合� ��に対しても収率良く回収することができ、� ��許文献1および特許文献2に比べて有利な点� �ある。式[3]で示される(R)-2-フルオロプロピ� �ン酸メチルは水溶性の比較的高い化合物で� �るが、本発明の脱弗方法を適用すると収率� �く回収することができる。該化合物は農薬� �重要中間体として有用性が顕著であるため� �本発明の対象化合物として好適である。

3)本発明の脱弗方法は、廃水処理の負荷が殆� ��掛からないため大量規模での脱弗に適して� ��り、特許文献1および特許文献2に比べて有� �な点である。
4)本発明の脱弗方法は、蒸留操作において加� ��条件下で有機塩基に曝すことになるが、有� ��塩基が有する塩基性や求核性に起因する、� �位のラセミ化やフッ素原子の置換等の副反� �は全く認められず、高い光学純度と化学純� �を保持した状態で脱弗を行うことができる� �

5)本発明で使用する有機塩基は、回収再利� ��においても無機脱弗剤に比べて有利である� ��無機脱弗剤の回収再利用は一般に困難であ� ��、使用後は廃棄する場合が多い。一方、有� ��塩基の回収再利用は後述の通り容易に行う� ��とができる。

 この様に、本発明により、光学活性α-フ� ��オロカルボン酸エステルの脱弗を大量規模� ��行うことができる。

 本発明の光学活性α-フルオロカルボン酸� ��ステルの精製方法について詳細に説明する� ��

 先ず、本発明において「脱弗」とは、「� ��機化合物に含まれるフッ化物イオンを低減� ��去する」ことを指す。また本発明の光学活� ��α-フルオロカルボン酸エステルに含まれる� ��ッ化物イオンの存在形態としては、特に制� ��はないが、通常は「フッ化水素」、「有機� ��基とフッ化水素からなる塩または錯体」、� ��無機塩基とフッ化水素からなる塩または錯� ��」または「光学活性α-フルオロカルボン酸� ��ステルとフッ化水素からなる錯体」として� ��在する。

 式[1]で示される光学活性α-フルオロカルボ� ��酸エステルのR ¹ としては、メチル基、エチル基、プロピル基 、ブチル基、アミル基、ヘキシル基が挙げら れ、炭素数が3以上のアルキル基は直鎖また� �分枝を採ることができる。

 式[1]で示される光学活性α-フルオロカルボ� ��酸エステルのR ² としては、メチル基、エチル基、プロピル基 、ブチル基が挙げられ、炭素数が3以上のア� �キル基は直鎖または分枝を採ることができ� �。またR ¹ とR ² のアルキル基同士が共有結合してラクトン環 を形成することもできる。

 式[1]で示される光学活性α-フルオロカル� ��ン酸エステルの不斉炭素の立体化学として� ��、R配置またはS配置を採ることができ、エ� �ンチオマー過剰率(%ee)としては、特に制限は ないが、90%ee以上のものを用いればよく、通� ��は95%ee以上が好ましく、特に97%ee以上がより 好ましい。

 式[1]で示される光学活性α-フルオロカル� ��ン酸エステルの製造方法としては、特に制� ��はないが、特許文献1、特許文献2、特願2007- 212495号、国際公開2006/037887号パンフレットお� ��び特開2006-169251号公報を参考にして製造す� �ことができる(未公開の特願2007-212495号の製� �方法については詳細に後述する)。本発明の� ��製方法は、その製造方法に依らず、光学活� ��α-フルオロカルボン酸エステルの脱沸に広� ��採用することができる。その中でも、得ら� ��た該エステルの含有量が比較的高いものに� ��して顕著な脱沸効果を示し、具体的には、� ��量パーセントで70%以上のものを用いればよ� ��、通常は80%以上が好ましく、特に90%以上が� ��り好ましい。

 有機塩基としては、特に制限はないが、代� ��的なものとしては、式[4]
[式中、R ¹ 、R ² およびR ³ はそれぞれ独立に水素原子または炭素数1か� �12のアルキル基を表す(但し、R ¹ 、R ² およびR ³ が同時に水素原子を採ることはない)。炭素� �が3以上のアルキル基は直鎖または分枝を採� ��ことができ、またアルキル基同士が共有結� ��して含窒素複素環を形成することもできる] で示されるアミン、および、式[5]
[式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ およびR ⁵ はそれぞれ独立に水素原子または炭素数1か� �6のアルキル基を表す。炭素数が3以上のアル キル基は直鎖または分枝を採ることができる ]で示されるピリジン類が挙げられる。その� �でも前者のアミンの方が好ましく、該アミ� �の中でも、第三級アミンが第一級アミンお� �び第二級アミンに比べてより好ましく、加� �条件下の蒸留操作においても、式[6]
[式中、R ¹ は炭素数1から6のアルキル基を表し、R ² およびR ³ はそれぞれ独立に水素原子または炭素数1か� �12のアルキル基を表す(但し、R ² およびR ³ が同時に水素原子を採ることはない)。炭素� �が3以上のアルキル基は直鎖または分枝を採� ��ことができ、またR ² およびR ³ のアルキル基同士が共有結合して含窒素複素 環を形成することもできる。*は不斉炭素を� �す]で示される光学活性α-フルオロカルボン� ��アミドを副生することがない。斯かる第三� ��アミンとしては、トリメチルアミン、トリ� ��チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン� ��トリn-プロピルアミン、トリn-ブチルアミン 、トリn-ペンチルアミン、トリn-ヘキシルア� �ン等が挙げられる。また、蒸留操作におい� �は、対象化合物である光学活性α-フルオロ� �ルボン酸エステルとの沸点差が、大気圧で30 ℃以上あるものを用いればよく、通常は40℃� ��上が好ましく、特に50℃以上がより好まし� �、さらに、「フッ化水素との塩または錯体� �が適度な流動性を有し、回収再利用が容易� �行える第三級アミンを選定することが重要� �ある。本発明の好適な対象化合物である(R)-2 -フルオロプロピオン酸メチルの脱沸におい� �は、第三級アミンの中でも、トリn-ブチルア ミンが極めて好ましい。

 有機塩基の使用量としては、特に制限は� ��いが、式[1]で示される光学活性α-フルオロ� ��ルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオ� ��1モルに対して0.7~100モルを用いればよく、� �常は0.8~75モルが好ましく、特に0.9~50モルが� �り好ましい。式[1]で示される光学活性α-フ� �オロカルボン酸エステルの製造方法によっ� �は、既に所定量以上の有機塩基を含んでい� �場合もあり、この様な場合には、新たに有� �塩基を加えることなく蒸留精製を行うこと� �できる。

 本発明の精製方法においては、脱沸操作� ��使用した有機塩基を回収再利用することが� ��きる。蒸留を好適な操作条件下で行うと、� ��用後の有機塩基は「フッ化水素との塩また� ��錯体(フッ化水素との混合物)」の形で、釜� �(蒸留残渣)から回収することができる。該釜 残を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水 酸化カルシウム等から調製したアルカリ性水 溶液で中和し、遊離した有機塩基を分液し、 必要に応じて水洗または脱水操作を行い、蒸 留することにより、有機塩基を高い化学純度 で収率良く回収することができる。回収した 有機塩基は、脱弗効果が低下することなく再 利用できる。この様な方法で回収再利用を行 う場合には、脂溶性が高く、脱水し易い有機 塩基が好適である。当然、回収再利用の方法 は、上記の手法に限定されるものではない。

 蒸留の操作条件としては、対象化合物で� ��る式[1]で示される光学活性α-フルオロカル� ��ン酸エステルの沸点を考慮して、当業者に� ��って、圧力およびバス温度(釜温度)を適宜� �定することができるが、減圧蒸留が、蒸留� �度を適度に低減できるために、好ましい。� �圧蒸留を行う場合の減圧度(蒸留時の系内の� ��対圧をいう。以下同じ。)としては、特に制 限はないが、大気圧未満の範囲で行えばよく 、通常は70kPa以下が好ましく、特に50kPa以下� �より好ましい。但し、0.1kPaを下回ると、脱� �の効率が下がり、または有機塩基との分離� �率が下がり、かえって操作上、不都合にな� �ことがあるので、好ましくない。したがっ� �、例えば0.5kPa~50kPaの範囲で蒸留を行うこと� �、好ましい態様である。

 また蒸留における塔頂温度は、上記減圧� ��に依存するが、バス温度としては、当然こ� ��塔頂温度よりも高い温度を設定する。バス� ��度も減圧度に依存することとなるが、この� ��度としては、200℃以下の範囲であり、通常� ��175℃以下が好ましく、特に150℃以下がより� ��ましい。バス温度に下限値はないが、20℃� �上、さらに好ましくは30℃以上のバス温度で 蒸留を行うと、蒸留が安定しやすいので、有 利である。したがって、バス温度20~175℃は好 ましい温度として挙げられ、30~150℃は一層好 ましい温度である。

 必要に応じて、本発明の脱弗操作を繰り� ��すことにより、光学活性α-フルオロカルボ� ��酸エステルに含まれるフッ化物イオンをさ� ��に高度に低減除去することができる。

 本発明の精製方法においては、対象化合物� ��有用性、有機塩基の入手容易性、顕著な脱� ��効果、蒸留の操作性、蒸留での有機塩基と� ��象化合物の分離性、副反応が起こらないこ� ��、および有機塩基の回収再利用の容易性等� ��ら判断すると、「式[2]で示される光学活性2 -フルオロプロピオン酸エステルと第三級ア� �ンの組み合わせによる蒸留」が好ましい態� �であり、特に「式[3]で示される(R)-2-フルオ� �プロピオン酸メチルとトリn-ブチルアミンの 組み合わせによる蒸留」がより好ましい態様 である。
[光学活性α-フルオロカルボン酸エステルの� �造方法]
 本発明において、前記精製に付される、式[ 1]で示される光学活性α-フルオロカルボン酸� ��ステルの製造方法(合成方法)としては、式[7 ]
[式中、R ¹ は炭素数1から6のアルキル基を表し、R ² は炭素数1から4のアルキル基を表し、*は不斉 炭素を表す]で示される光学活性α-ヒドロキ� �カルボン酸エステルを、スルフリルフルオ� �ド(SO ₂ F ₂ )、トリフルオロメタンスルホニルフルオリ� �(CF ₃ SO ₂ F)またはノナフルオロブタンスルホニルフル� ��リド(C ₄ F ₉ SO ₂ F)と反応させる方法(不斉炭素の立体化学は反 転する)が挙げられる。

 また、大量規模での製造に適した方法とし� ��は、前述の中でも、特願2007-212495号記載の� �法が挙げられ、次の二つの特徴を有してお� �、高い生産性で且つ少ない廃棄物で製造で� �るため、工業的な方法として非常に有用で� �る。
1)反応溶媒を一切用いないニートの状態で目� ��とする反応が良好に進行し、光学活性α-フ� ��オロカルボン酸エステルが極めて高い光学� ��度(好適な場合には99%ee以上)で収率良く得ら れること[実施例2(前半部)、実施例3(前半部)� �参考例1および参考例2]。
2)さらに反応終了液を直接、蒸留精製するこ� ��により、光学活性α-フルオロカルボン酸エ� ��テルが極めて簡便に回収でき、またこの時� ��酸を加えて蒸留精製することにより、回収� ��れる光学活性α-フルオロカルボン酸エステ� ��中の有機塩基含量とフッ化物イオン濃度が� ��果的に低減できること[参考例2と、実施例2( 前半部)、実施例3(前半部)および参考例1の比� ��]。

 よって、「光学活性α-フルオロカルボン� ��エステルを特願2007-212495号の好適な方法で� �造し、本発明の好適な脱弗方法で精製する� �み合わせ(例えば、実施例2および実施例3)」� ��極めて好ましい態様である。

 特願2007-212495号の製造方法は未公開のた� �、以下に説明する。

 該製造方法は、下記の[製法1]から[製法7]� ��含み、光学活性α-フルオロカルボン酸エス� ��ルの工業的な製造方法を提供する。

 製法1は、式[7]
[式中、R ¹ は炭素数1から6のアルキル基を表し、R ² は炭素数1から4のアルキル基を表し、*は不斉 炭素を表す]で示される光学活性α-ヒドロキ� �カルボン酸エステルを、スルフリルフルオ� �ド(SO ₂ F ₂ )、トリフルオロメタンスルホニルフルオリ� �(CF ₃ SO ₂ F)またはノナフルオロブタンスルホニルフル� ��リド(C ₄ F ₉ SO ₂ F)と反応させることにより、式[1]
[式中、R ¹ 、R ² および*は上記と同じものを表し、不斉炭素� �立体化学は反転する]で示される光学活性α-� ��ルオロカルボン酸エステルを製造する方法� ��あって、該反応を、有機塩基の存在下かつ� ��応溶媒の非存在下に行う、光学活性α-フル� ��ロカルボン酸エステルを製造する方法であ� ��。

 製法2は、製法1に記載の反応によって得� �れた、光学活性α-フルオロカルボン酸エス� �ルを含む反応終了液に、酸を加えて蒸留精� �することを特徴とする、光学活性α-フルオ� �カルボン酸エステルを製造する方法である� �

 製法3は、酸が有機酸であることを特徴と する、製法2に記載の光学活性α-フルオロカ� �ボン酸エステルを製造する方法である。

 製法4は、式[8]
[式中、Rはメチル基またはエチル基を表し、* は不斉炭素を表す]で示される光学活性乳酸� �ステルを、スルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )またはトリフルオロメタンスルホニルフル� �リド(CF ₃ SO ₂ F)と反応させることにより、式[2]
[式中、Rおよび*は上記と同じものを表し、不 斉炭素の立体化学は反転する]で示される光� �活性2-フルオロプロピオン酸エステルを製造 する方法であって、該反応を、トリエチルア ミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリn-� ��ロピルアミン、トリn-ブチルアミン、トリn- ペンチルアミン、トリn-ヘキシルアミン、ピ� ��ジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,6-ルチ� ��ン、3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2,4,6-コリ� �ンまたは3,5,6-コリジンの存在下かつ反応溶� �の非存在下に行う、光学活性2-フルオロプロ ピオン酸エステルを製造する方法。

 製法5は、製法4に記載の反応によって得� �れた、光学活性2-フルオロプロピオン酸エス テルを含む反応終了液に、有機酸を加えて減 圧蒸留精製することを特徴とする、光学活性 2-フルオロプロピオン酸エステルを製造する� ��法である。

 製法6は、式[9]
で示される(S)-乳酸メチルを、スルフリルフ� �オリド(SO ₂ F ₂ )と反応させることにより、式[3]
で示される(R)-2-フルオロプロピオン酸メチル を製造する方法であって、該反応を、トリエ チルアミンまたはトリn-ブチルアミンの存在� ��かつ反応溶媒の非存在下に行う、(R)-2-フル� ��ロプロピオン酸メチルを製造する方法であ� ��。

 製法7は、製法6に記載の反応によって得� �れた、(R)-2-フルオロプロピオン酸メチルを� �む反応終了液に、安息香酸を加えて減圧蒸� �精製することを特徴とする、(R)-2-フルオロ� �ロピオン酸メチルを製造する方法である。

 上記の[製法1]から[製法7]を実施するため� ��最良の形態を詳細に示す。

 まず、式[7]で示される光学活性α-ヒドロ� ��シカルボン酸エステルを、有機塩基の存在� ��かつ反応溶媒の非存在下に、スルフリルフ� ��オリド、トリフルオロメタンスルホニルフ� ��オリドまたはノナフルオロブタンスルホニ� ��フルオリドと反応させることにより、式[1]� ��示される光学活性α-フルオロカルボン酸エ� ��テルを製造する「反応工程」について、説� ��する。

 該反応工程では、目的とする光学活性α-� ��ルオロカルボン酸エステルとは逆の立体化� ��を有する、光学活性α-ヒドロキシカルボン� ��エステルを出発原料とし、ヒドロキシル基� ��脱離基に誘導(立体保持)し、フッ素アニオ� �と二分子求核置換反応(立体反転)を行う。

 該反応の出発原料および目的生成物の不� ��炭素の立体化学としては、ヒドロキシル基� ��脱離基に誘導する工程は立体保持で進行し� ��フッ素アニオンで二分子求核置換反応する� ��程は立体反転で進行する。よって式[7]で示� ��れる光学活性α-ヒドロキシカルボン酸エス� ��ルのα位R体からは式[1]で示される光学活性� �-フルオロカルボン酸エステルのα位S体が得� ��れ、同様にα位S体からはα位R体が得られる� ��

 式[7]で示される光学活性α-ヒドロキシカル� ��ン酸エステルのR ¹ としては、メチル基、エチル基、プロピル基 、ブチル基、アミル基、ヘキシル基が挙げら れ、炭素数3以上のアルキル基は直鎖または� �枝を採ることができる。好適な例において� �反応終了液を直接、蒸留することにより式[1 ]で示される光学活性α-フルオロカルボン酸� �ステルが回収できるが、この時に沸点が低� �方がより回収し易いため、その中でもメチ� �基、エチル基およびプロピル基が好ましく� �特にメチル基およびエチル基がより好まし� �。

 式[7]で示される光学活性α-ヒドロキシカル� ��ン酸エステルのR ² としては、メチル基、エチル基、プロピル基 、ブチル基が挙げられ、炭素数3以上のアル� �ル基は直鎖または分枝を採ることができる� �上記と同様に沸点が低い方がより回収し易� �ため、その中でもメチル基およびエチル基� �好ましく、特にメチル基がより好ましい。� �らにR ¹ とR ² のアルキル基同士が共有結合でラクトン環を 形成することもできる。

 式[7]で示される光学活性α-ヒドロキシカ� ��ボン酸エステルの不斉炭素の立体化学とし� ��は、R配置またはS配置を採ることができ、� �ナンチオマー過剰率(%ee)としては、特に制限 はないが、90%ee以上のものを用いればよく、� ��常は95%ee以上が好ましく、特に97%ee以上がよ り好ましい。

 式[7]で示される光学活性α-ヒドロキシカ� ��ボン酸エステルは、Synthetic Communications(米� �),1991年,第21巻,第21号,p.2165-2170を参考にして� �市販されている種々の光学活性α-アミノ酸� �ら同様に製造することができる。また実施� �および参考例で用いた(S)-乳酸メチルは市販� ��を利用した。

 ヒドロキシル基を脱離基に誘導する反応� ��としては、スルフリルフルオリド、トリフ� ��オロメタンスルホニルフルオリドまたはノ� ��フルオロブタンスルホニルフルオリドが挙� ��られる。その中でもフッ素の原子経済性、� ��業的な入手、後処理操作および廃棄物処理� ��考慮すると、スルフリルフルオリドおよび� ��リフルオロメタンスルホニルフルオリドが� ��ましく、特にスルフリルフルオリドがより� ��ましい。

 スルフリルフルオリド、トリフルオロメ� ��ンスルホニルフルオリドまたはノナフルオ� ��ブタンスルホニルフルオリドの使用量とし� ��は、特に制限はないが、式[7]で示される光� ��活性α-ヒドロキシカルボン酸エステル1モル に対して0.7~7モルを用いればよく、通常は0.8~ 5モルが好ましく、特に0.9~3モルがより好まし い。

 有機塩基としては、特に制限はないが、代� ��的なものとしては、第三級アミンおよびピ� ��ジン類が挙げられる。斯かる有機塩基とし� ��は、トリメチルアミン、トリエチルアミン� ��ジイソプロピルエチルアミン、トリn-プロ� �ルアミン、トリn-ブチルアミン、トリn-ペン� ��ルアミン、トリn-ヘキシルアミン、ピリジ� �、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,5-ルチジン� �2,6-ルチジン、3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2, 3,4-コリジン、2,4,5-コリジン、2,5,6-コリジン� �2,4,6-コリジン、3,4,5-コリジン、3,5,6-コリジ� �等が挙げられる。その中でもトリエチルア� �ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリn-プ ロピルアミン、トリn-ブチルアミン、トリn-� �ンチルアミン、トリn-ヘキシルアミン、ピリ ジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,6-ルチジ ン、3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2,4,6-コリジ� ��および3,5,6-コリジンが好ましい。本製法は� ��応溶媒の非存在下に反応させるため、反応� ��内で副生する、有機塩基とフッ化水素の塩� ��たは錯体、または有機塩基とRfSO ₃ H[式中、Rfはフッ素原子、トリフルオロメチ� �基またはノナフルオロブチル基を表す]の塩� ��たは錯体が適度な流動性を有して良好に攪� ��できることが重要であり、斯かる有機塩基� ��しては、特にトリエチルアミンおよびトリn -ブチルアミンがより好ましい[(S)-乳酸メチル (1.0eq)、スルフリルフルオリド(1.2eq)と有機塩� ��(1.2eq)を用いて実施例または参考例と同様に 反応を行い、得られた反応終了液の室温にお ける流動性を調査したところ、有機塩基にト リエチルアミンまたはトリn-ブチルアミンを� ��いた場合の方が、ジイソプロピルエチルア� ��ンまたはトリn-プロピルアミンを用いた場� �に比べて流動性が良好であった。表-1を参照 ]。また、蒸留操作においては、目的化合物� �ある光学活性α-フルオロカルボン酸エステ� �との沸点差が、大気圧で30℃以上あるものを 用いればよく、通常は40℃以上が好ましく、� ��に50℃以上がより好ましく、さらに、回収� �利用が容易に行える有機塩基を選定するこ� �が重要である。これらの観点を考慮すると� �本製法の好適な目的化合物である(R)-2-フル� �ロプロピオン酸メチルの製造においては、� �リn-ブチルアミンが極めて好ましい。

 有機塩基の使用量としては、特に制限は� ��いが、式[7]で示される光学活性α-ヒドロキ� ��カルボン酸エステル1モルに対して0.7~7モル� ��用いればよく、通常は0.8~5モルが好ましく� �特に0.9~3モルがより好ましい。

 本製法の重要な態様である“反応溶媒の� ��存在下に反応させる”とは、上述の反応試� ��以外に、反応溶媒(有機溶媒、水等の液体)� �系内に、実質的に存在させずに、反応を行� �ことをいう。具体的には式[7]で示される光� �活性α-ヒドロキシカルボン酸エステル1モル� ��対して0.1L(リットル)未満の状態を指し、通� ��は0.07L未満が好ましく、特に0.05L未満がより 好ましい。系内に反応溶媒を意図的に添加す ることなく反応を行う態様が「反応溶媒の非 存在下に反応させる」典型であり、極めて好 ましい。“反応溶媒の非存在下に反応させる ”ことにより、式[1]で示される光学活性α-フ ルオロカルボン酸エステルが高い生産性で且 つ少ない廃棄物で製造できる。

 反応温度としては、本製法は反応溶媒の非� ��在下に反応させるため、反応系内で副生す� ��、有機塩基とフッ化水素の塩または錯体、� ��たは有機塩基とRfSO ₃ H[式中、Rfはフッ素原子、トリフルオロメチ� �基またはノナフルオロブチル基を表す]の塩� ��たは錯体が適度な流動性を有して良好に攪� ��できることが重要であり、斯かる反応温度� ��しては、通常は-20~+70℃が好ましく、特に-10 ~+50℃がより好ましい。またスルフリルフル� �リド、トリフルオロメタンスルホニルフル� �リドまたはノナフルオロブタンスルホニル� �ルオリドの沸点以上の反応温度で反応を行� �場合には耐圧反応容器を使用することがで� �る。

 反応圧力としては、特に制限はないが、� ��気圧(0.1MPa)~2MPaの範囲で行えばよく、通常は 大気圧~1.5MPaが好ましく、特に大気圧~1MPaがよ り好ましい。よってステンレス鋼(SUS)または� ��ラス(グラスライニング)の様な材質ででき� �耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好� �しい。

 反応時間としては、特に制限はないが、2 4時間以内の範囲で行えばよく、出発原料、� �機塩基、ヒドロキシル基を脱離基に誘導す� �反応剤および反応条件等により異なるため� �ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグ� �フィー、液体クロマトグラフィー、核磁気� �鳴(NMR)等の分析手段により、反応の進行状況 をモニターし、出発原料が殆ど消失した時点 を終点とすることが好ましい。

 上記の「反応工程」で得られた光学活性� �-フルオロカルボン酸エステルは、その後、� ��後処理工程」に付すことによって、単離す� ��ことができる。この後処理手段としては、� ��に制限はない。しかし本製法においては、� ��応溶媒が用いられていないことから、反応� ��了液を直接(特段の後処理操作を行うことな く、そのまま)蒸留することができ、それが� �に好適である。前記の様に本製法の反応に� �いては、反応溶媒の存在しない条件下であ� �にも拘らず、分離の難しい不純物がほとん� �生成しない。したがって、反応終了液をそ� �まま蒸留工程に付しても、高い純度で、な� �かつ高い光学純度で、目的とする式[1]で示� �れる光学活性α-フルオロカルボン酸エステ� �が回収できる。以下、この蒸留工程につい� �、説明する。

 蒸留の条件としては、その沸点を考慮し� ��、当業者によって、圧力およびバス温度(釜 温度)を適宜設定することができるが、減圧� �留が、蒸留温度を適度に低減できるために� �好ましい。減圧蒸留を行う場合の減圧度(蒸� ��時の系内の絶対圧をいう。以下同じ。)とし ては、特に制限はないが、大気圧未満の範囲 で行えばよく、通常は50kPa以下が好ましく、� ��に25kPa以下がより好ましい。但し、0.1kPaを� �回ると、蒸留の分離効率が下がり、かえっ� �操作上、不都合になることがあるので、好� �しくない。したがって、例えば0.3kPa~25kPaの� �囲で蒸留を行うことは、好ましい態様であ� �。

 また蒸留における塔頂温度は、上記減圧� ��に依存するが、バス温度としては、当然こ� ��塔頂温度よりも高い温度を設定する。バス� ��度も減圧度に依存することとなるが、この� ��度としては、200℃以下の範囲であり、通常� ��175℃以下が好ましく、特に150℃以下がより� ��ましい。バス温度に下限値はないが、20℃� �上、さらに好ましくは40℃以上のバス温度で 蒸留を行うと、蒸留が安定しやすいので、有 利である。したがって、バス温度20~175℃は好 ましい温度として挙げられ、40~150℃は一層好 ましい温度である。

 必要に応じて、回収した留出物を分別蒸� ��することにより、目的生成物をより高い純� ��で得ることができる。

 本製法においては、反応に使用した有機塩� ��を回収再利用することができる。反応と蒸� ��を好適な操作条件下で行うと、使用後の有� ��塩基は「RfSO ₃ H[式中、Rfはフッ素原子、トリフルオロメチ� �基またはノナフルオロブチル基を表す]との� ��または錯体(RfSO ₃ Hとの混合物)」または「フッ化水素との塩ま� ��は錯体(フッ化水素との混合物)」の形で、� �残(蒸留残渣)から回収することができる(大� �分は前者の形)。該釜残を水酸化ナトリウム� ��水酸化カリウム、水酸化カルシウム等から� ��製したアルカリ性水溶液で中和し、遊離し� ��有機塩基を分液し、必要に応じて水洗また� ��脱水操作を行い、蒸留することにより、有� ��塩基を高い化学純度で収率良く回収するこ� ��ができる。回収した有機塩基は、反応性が� ��下することなく再利用できる。この様な方� ��で回収再利用を行う場合には、脂溶性が高� ��、脱水し易い有機塩基が好適である。当然� ��回収再利用の方法は、上記の手法に限定さ� ��るものではない。

 上記蒸留工程は“反応終了液に酸を加え� ��行う”ことにより、一層好ましく実施でき� ��。すなわち、「反応終了液」に対して、酸( 好ましくは有機酸、より好ましくは安息香酸 )を添加し、その液を蒸留工程に付すことに� �って、反応に用いられた有機塩基や、残存� �るフッ化物イオンが効果的に除去され(フッ� ��物イオン濃度は100ppm程度に低減できる。参� ��例2を参照)、式[1]で示される光学活性α-フ� �オロカルボン酸エステルがより高い純度、� �い生産性で且つより少ない廃棄物で製造で� �る。

 本製法において、式[8]で示される光学活性� ��酸エステルを、スルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )またはトリフルオロメタンスルホニルフル� �リド(CF ₃ SO ₂ F)と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ� ��ルアミン、トリn-プロピルアミン、トリn-ブ チルアミン、トリn-ペンチルアミン、トリn-� �キシルアミン、ピリジン、2,3-ルチジン、2,4- ルチジン、2,6-ルチジン、3,4-ルチジン、3,5-ル チジン、2,4,6-コリジンおよび3,5,6-コリジンか ら選ばれる有機塩基の存在下かつ反応溶媒の 非存在下に反応させ、式[2]で示される光学活 性2-フルオロプロピオン酸エステルを得る方� ��は、生成物の有用性が顕著であることや、� ��製法の効果が顕著であることから、特に好� ��しい態様である。

 また、式[9]で示される(S)-乳酸メチルを、ス ルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )と、トリエチルアミンおよびトリn-ブチルア ミンから選ばれる有機塩基の存在下かつ反応 溶媒の非存在下に反応させ、式[3]で示される (R)-2-フルオロプロピオン酸メチルを得る方法 は、生成物の有用性が顕著であること、原料 化合物の入手が特に容易であることや、本製 法の効果が顕著であること等から、極めて好 ましい態様である。

 上記の「後処理工程」において、“反応� ��了液に酸を加えて行う蒸留”は、本願発明� ��実施する上では敢えて実施する必要はない� ��すなわち、上記の「反応工程」に引き続き� ��反応終了液に酸を加えることなく蒸留回収� ��た、光学活性α-フルオロカルボン酸エステ� ��に対して、有機塩基を加えて蒸留すること� ��より、本発明の目的を十分に達成すること� ��できる。但し、上記の“反応終了液に酸を� ��えて行う蒸留”を行なうことを妨げるもの� ��はない。