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Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR PURIFYING CEFTIZOXIME SODIUM
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/010297
Kind Code:
A1
Abstract:
A method for purifying ceftizoxime sodium, comprising (1) dissolving crude ceftizoxime sodium in water, extracting with cyclohexane or ethyl acetate, and acquiring an aqueous phase having ceftizoxime sodium; (2) introducing ammonia or ammonium hydroxide, stirring, filtering, and optionally heating to remove residual ammonia; (3) adding an alcohol solvent, recrystallizing, centrifuging, washing, drying, and acquiring refined ceftizoxime sodium; and (4) optionally, returning a crystallization mother liquor to step (3). The method greatly improves the purity of ceftizoxime sodium and reduces toxic side effects.

Inventors:
TAO LINGGANG (CN)
Application Number:
PCT/CN2011/001332
Publication Date:
January 24, 2013
Filing Date:
August 11, 2011
Export Citation:
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Assignee:
HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL (CN)
TAO LINGGANG (CN)
International Classes:
C07D501/20; C07D501/12
Foreign References:
CN101348492A2009-01-21
CN102079750A2011-06-01
US4390694A1983-06-28
CN101606910A2009-12-23
CN102010426A2011-04-13
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING FARFIR INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY (CN)
北京远大卓悦知识产权代理事务所(普通合伙) (CN)
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Claims:
权 利 要 求 书

一种纯化如下所示的头孢唑肟钠化合物的新方法 其特征在于, 该方法包括以下步骤:

COONa

HN 步骤 1 ), 将头孢唑肟钠粗品溶于水中, 加入环己烷或乙酸 乙酯萃取数分钟至 10小时, 然后分离掉含有杂质的有机相, 获 得含有头孢唑肟钠的水相;

步骤 2 ), 向上述水相中通入氨气或加入氨水进行处理, 处 理数分钟至 8小时, 在处理过程中进行搅拌, 将析出的沉淀过滤 掉, 滤液为含有头孢唑肟钠的水溶液, 任选加热除去剩余的氨 气 ·

步驟 3 ), 向该水溶液中加入醇类溶剂, 并控制温度进行重 结晶, 将析出的晶体离心洗涤, 干燥, 获得头孢唑肟钠精品; 步骤 4 ), 任选将结晶母液返回步骤 3 ), 即与醇类溶剂一起 加入步骤 2 ) 获得的水溶液中。

2、根据权利要求 1的头孢唑肟钠的精制方法,其特征在于, 步骤 1 ) 中, 按体积计, 环己烷或乙酸乙酯的用量优选少于头 孢唑肟钠水溶液体积的一半, 更优选少于水溶液体积的三分之 一。 可以进行多次萃取, 优选进行 2至 3次萃取。

3、 根据权利要求 1或 2的头孢唑肟钠的制法, 其特征在于, 步骤 1 ) 中, 每次萃取的时间优选 30分钟 -8小时, 更优选 1 -6小 时, 最优选 2-4小时。

4、 根据权利要求 1至 3之一的头孢唑肟钠的制法, 其特征 在于, 步骤 1 ) 中, 为了充分萃取, 优选进行搅拌, 最后通过分 权 利 要 求 书

液除去含有杂质的有机相。

5、 根据权利要求 1至 4之一的头孢唑肟钠的制法, 其特征 在于, 在步骤 2) 中, 向步骤 1 ) 获得的水相中连续通入氨气或 加入浓度为 15-25%的氨水。

6、 根据权利要求 1至 5之一的头孢唑肟钠的制法, 其特征 在于, 在步骤 2) 中 , 处理时间优选为 30分钟 -6小时, 更优选 1-5 小时, 最优选 2-3小时, 直至水溶液的 pH值达到 8-11, 优选 9-10。

7、 根据权利要求 1至 6之一的头孢唑肟钠的制法, 其特征 在于, 步骤 2) 中, 在过滤沉淀后, 将水溶液加热至 40-90°C, 优选 50-80° (:, 更优选 60-70°C。

8、 根据权利要求 1至 7之一的头孢唑肟钠的制法, 其特征 在于, 步骤 3)中,先在升高的温度下,如 40-90°C,优选 50-80°C, 更优选 60-70°C下, 将步骤 2) 获得的头孢唑肟钠水溶液进行浓 缩, 从而使含水量降低, 然后将浓度为 75%的乙醇直至无水乙 醇按占水溶液体积 50%-70%的比例加入该水溶液中。慢慢降温, 降温至最低 10°C, 优选最低 12°C, 更优选最低 15°C。

9、 根据权利要求 8的头孢唑肟钠的制法, 其特征在于, 在 降温过程中任选投入头孢唑肟钠晶种。

10、 根据权利要求 1至 9之一的头孢唑肟钠的制法, 其特征 在于, 步驟 4) 中, 将步骤 3) 中降温直至最低 10°C, 优选最低 12°C, 更优选最低 15°C时获得的母液返回步骤 3), 即与醇类溶 剂一起加入步骤 2) 获得的水溶液中。

Description:
纯化头孢唑肟钠的方法 技术领域

本发明涉及头孢唑肟钠化合物以及对其进行纯 化的新方 法, 属于医药技术领域。 背景技术

头孢唑肟钠 ( Ceftizoxime Sodium ) , 化学名称为: (6R, 7R)-7-[2-(2-氨基 -4-噻唑基)-2-曱氧基亚氨基乙酰胺基) -8-氧代 -5-硫杂 - 1 -氮杂双环 [4,2,0]辛 -2-烯 -2-羧酸钠, 中文别名: 头孢 去 曱噻肟钠 ; 安保速灵; 益保世灵等 。 其分子式 : C 13 H 12 N 5 Na0 5 S 2 。 分子量: 405.38。 按无水物计算, 含头孢唑 肟不得少于 85.0%。 其结构式如下:

g

头孢唑肟钠属于第三代头孢菌素, 具有广谱抗菌作用, 对多种 革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱 β-内酰胺酶 ( 包括青霉素 酶和头孢菌素酶) 稳定。 头孢唑肟钠对大肠埃希菌、 肺炎克雷 伯菌、 奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用 , 铜绿假 单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对头孢唑肟 钠敏感性差。 头 孢唑肟钠对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良 好抗菌作用, 对 金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一 、 第二代头孢菌 素为差, 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对头孢 唑肟钠 耐药, 各种链球菌对头孢唑肟钠均高度敏感。 消化球菌、 消化 链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对头孢唑肟钠 多呈敏感, 艰难 梭菌对头孢唑肟钠耐药。

头孢唑肟钠作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘 肽的生物合 成而达到杀菌作用。 其适应症主要包括敏感菌所致的下呼吸道 感染、 尿路感染、 腹腔感染、 盆腔感染、 败血症、 皮肤软组织 感染、 骨和关节感染、 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎 和单纯性淋病。 说 国内外众多专利和期刊报道了头孢唑肟钠的制 备方法和精

制方法。

中国专利申请 CN101671348A4艮道了一种头孢唑肟钠的合 成方法, 先将氨噻肟酸和曱酸反应, 生成 2-(2-甲酰氨基噻唑 -4- 基) -2-曱氧亚胺乙酸, 再加入 7-氨基 -3-无 -3-头孢环 -4-羧酸, 以 三苯基氧磷和三光气为催化剂, 搅拌反应, 酸碱调节 pH值, 制 得头孢唑肟钠。 但该方法制备的头孢唑肟钠的收率不高, 纯度 也不高。

3)用盐酸调节溶液 A的 pH值为 0.8 ~ 1.2, 过滤, 收集滤液, 得溶液 B; 4)用弱碱性溶液调节溶液 B的 pH值为 1.3 ~ 1.75 , 搅拌 结晶, 结晶完全后过滤, 水洗, 真空干燥, 即得。 该方法虽然 能够提高头孢唑肟钠的纯度, 但单纯通过酸调和碱调的方式难 以分离原料药中的固有杂质, 而且调节 p H值以及活性炭脱色等 过程中也会带来外来杂质, 增大分离难度。

目前, 头孢唑肟钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进 口原 料药进行分装制得, 中国也有厂家生产本品, 但收率和产品纯 度都较低。

发明内容 如何提高头孢唑肟钠的纯度是目前亟待解决的 问题, 具有 重大的社会效益和经济效益。 为了克服现有技术制备的头孢唑 肟钠純度低的缺陷, 本发明提供了头孢唑肟钠以及对其进行精 制纯化的方法。

本发明提供的精制方法所针对的头孢唑肟钠是 目前已知的 合成方法所制得的头孢唑肟钠或者市售或进口 的头孢唑肟钠原 料药, 以下统称为本发明采用的头孢唑肟钠粗品。

本发明人经过锐意研究说发现, 通过包括如下处理步骤的精 制方法, 能够大幅度提高头孢唑肟钠粗品的纯度:

步骤 1 ) , 将头孢唑肟钠粗品溶于水中, 加入环己烷或乙酸 乙酯萃取数分钟至 10小时, 然后分离掉含有杂质的有机相, 获 得含有头孢唑肟钠的水相;

步骤 2 ), 向上述水相中通入氨气或加入氨水进行处理, 处 理数分钟至 8小时, 在处理过程中进行搅拌, 将析出的沉淀过滤 掉, 滤液为含有头孢唑肟钠的水溶液, 任选加热除去剩余的氨 气 · 步骤 3 ), 向该水溶液中加入醇类溶剂, 并控制温度进行重 结晶, 将析出的晶体离心洗涤, 干燥, 获得头孢唑肟钠精品; 步骤 4 ), 任选将结晶母液返回步骤 3 ), 即与醇类溶剂一起 加入步骤 2 ) 获得的水溶液中。

附图说明

图 1为实施例 1制得的头孢唑肟钠的 1 H NMR图谱。

具体实施方式

以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化头 孢唑肟钠的 方法。 步骤 1 ), 将头孢唑肟钠粗品溶于水中, 加入环己烷或乙酸 乙酯萃取数分钟至 10小时, 然后分离掉含有杂质的有机相, 获 得含有头孢唑肟钠的水相。

一般情况下, 头孢唑肟钠粗品中还含有制备过程中引入的 溶剂、 各种原料和中间产物。 另外, 头孢唑肟钠在制备和存放 过程中, 特别是在较高温度下, 往往少量聚合生成微量的头孢 唑肟聚合物。

本发明人注意到, 这些说物质是导致头孢唑肟钠粗品纯度不 高的主要原因, 不但降低药物活性成分含量, 而且因聚合物杂

质导致色泽加深。 但由于含量很低, 这些杂质性物质仍以微量 或痕量溶于头孢唑肟钠水溶液中。

本发明人发现, 这些杂盾性物质一般为有机性物质, 在有 机溶剂, 特别是与水不混溶的环己烷或乙酸乙酯中的溶 解性更 大, 而萃取法是比较常见且效果很好的分离方法。 根据本发明, 经过步骤 1 )的处理, 可以将这些杂质性物盾从头孢唑肟钠水溶 液中分离除去。

根据本发明一种优选的实施方式, 步骤 1 ) 中, 按体积计, 环己烷或乙酸乙酯的用量优选少于头孢唑肟钠 水溶液体积的一 半, 更优选少于水溶液体积的三分之一。 可以进行多次萃取, 优选进行 2至 3次萃取。

根据本发明一种优选的实施方式, 步骤 1 ) 中, 每次萃取的 时间优选 30分钟 -8小时, 更优选 1 -6小时, 最优选 2-4小时。

根据本发明一种优选的实施方式, 步骤 1 ) 中, 为了充分萃 取, 优选进行搅拌, 最后通过分液除去含有杂质的有机相。

步骤 2 ), 向上述水相中通入氨气或加入氨水进行处理, 处 理数分钟至 8小时, 在处理过程中进行搅拌, 将析出的沉淀过滤 掉, 滤液为含有头孢唑肟钠的水溶液, 任选加热除去剩余的氨

不受任何原理的束縛, 本发明步骤 2 )采用氨气或加入氨水 进行处理之所以能够达到提纯的效果, 是基于以下原因:

头孢唑肟钠粗品中一般还含有制备过程中引入 的微量催化 剂、 各种盐类和重金属等无机性物质以及存在过程 中产生的细 菌内毒素。 这些物质通常以痕量溶于头孢唑肟钠水溶液中 。 通 过向头孢唑肟钠水溶液中通说入氨气或加入氨 水, 将溶液调节为 碱性, 这些无机性物质能够以碱式盐形式沉淀析出, 过滤除去, 书

从而有效减少了杂质。

根据本发明一种优选的实施方式, 向步骤 1 )获得的水相中 连续通入氨气或加入浓度为 15-25%的氨水, 处理时间优选为 30 分钟 -6小时, 更优选 1 -5小时, 最优选 2-3小时, 直至水溶液的 pH值达到 8- 1 1 , 优选 9- 10。 为了充分混合, 在处理过程中进行 搅拌, 将析出的沉淀过滤掉

根据本发明一种优选的实施方式, 在过滤沉淀后, 将水溶 液加热至 40-90° (:, 优选 50-80 °C, 更优选 60-70 °C , —方面可以 除去水溶液中剩余的氨气成分, 另一方面也有利于后续的结晶 步骤。

步骤 3 ), 向该水溶液中加入醇类溶剂, 并控制温度进行重 结晶, 将析出的晶体离心洗涤, 干燥, 获得头孢唑肟钠精品。

本发明人经研究发现, 对于头孢唑肟钠, 采用除醇溶剂外 的其它常用溶剂中回流重结晶或悬浮于其它常 用溶剂中回流搅 拌的方法, 都难以很好地结晶。 而直接用良性-不良溶剂析出法 处理头孢唑肟钠粗品也不能达到预期的纯度。

头孢唑肟钠在水中的溶解度很大而在醇类溶剂 特别是乙醇 中溶解度很小, 因此选择醇类溶剂特别是乙醇作为溶剂, 对头 孢唑肟钠进行重结晶。

令人惊讶地, 经过本发明上述步骤 1 ) 和 2 ) 处理之后, 用 醇类溶剂特别是乙醇为溶剂对头孢唑肟钠进行 重结晶时, 获得 纯度极高的晶体。 其原因可能是本发明步骤 1 ) 和 2 ) 已经去除 了对重结晶有不利影响的杂质性物质, 而且经氨气或氨水处理 过的头孢唑肟钠水溶液更适合于从醇类溶剂中 重结晶析出头孢 唑 f钠。 说 根据本发明一种优选的实施方式, 进行重结晶时, 先在升

高的温度下, 如 40-90 °C , 优选 50-80 °C , 更优选 60-70 °C下, 将 步骤 2 )获得的头孢唑肟钠水溶液进行浓缩,从而使 水量降低, 然后将浓度为 75%的 乙醇直至无水乙醇按占水溶液体积 50%-70%的比例加入该水溶液中。 慢慢降温, 直至最低 10°C, 优选最低 12 °C, 更优选最低 15 °C , 在此过程中有晶体慢慢析出。

通常而言, 温度降得越低, 就有更多的头孢唑肟钠析出, 但本发明人发现, 若温度低于 10°C, 头孢唑肟钠更多以粉末而 非晶体析出, 而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质。

在降温过程中任选投入头孢唑肟钠晶种。

经放置 2-24小时后, 结晶完全, 然后进行干燥, 可以采用 空气晾干或烘干。

根据本发明一种优选的实施方式, 对头孢唑肟钠水溶液进 行浓缩可以在步骤 2 )中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同 时进行, 也就是说, 步骤 2 ) 中最后加热水溶液时, 一方面除去 了剩余的氨气成分。 另一方面也利于对头孢唑肟钠水溶液进行 浓缩, 不需降温即可直接进行步骤 3 ) 的结晶过程。

步骤 4 ), 任选将结晶母液返回步骤 3 ), 即与醇类溶剂一起 加入步骤 2 ) 获得的水溶液中。

由于该结晶母液是在步骤 3 )中降温直至最低 10 °C, 优选最 低 12 °C , 更优选最低 15 °C时析出晶体或获得的, 其中含有一定 量未析出的头孢唑肟钠, 将其返回步骤 3 ) , 即与醇类溶剂一起 加入步骤 2 )获得的水溶液中, 继续进行结晶, 大大提高了头孢 唑肟钠的收率。

上述实施方案所得的头说孢唑肟钠精制品, 按照高效液相色 谱法 (中国药典 2000版二部附录 V D ) 测定, 其头孢唑肟含量 书

不低于 94.00 % , 大部分不低于 94.10 %。 颜色为白色。

鉴于头孢唑肟钠的粉末流动性、 特性溶出速率、 固体稳定 性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配 制的制剂的影响 巨大, 而纯度得到大幅提高的头孢唑肟钠在溶出速率 、 可配制 性以及稳定性方面也相应明显改善。

因此, 根据本发明方法精制的头孢唑肟钠完全适合配 制成 用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、 尿路感染、 腹腔感染、 盆腔感染、 败血症、 皮肤软组织感染、 骨和关节感染、 肺炎链 球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病 等的抗菌药物组 合物, 所述药物组合物包括根据本发明方法精制的头 孢唑肟钠 和药学上可接受的赋形剂。 优选地, 所述药物组合物可以是冻 干粉针剂或注射用制剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治 疗敏感菌所 致的下呼吸道感染、 尿路感染、 腹腔感染、 盆腔感染、 败血症、 皮肤软组织感染、 骨和关节感染、 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌 所致脑膜炎和单纯性淋病等的药物的用途。

本发明从根本上改变了国内外头孢唑肟钠原料 纯度较低的 现状,解决了粗制头孢唑肟钠和头孢唑肟钠原 料药面临的难题, 说 明 书

改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较 多引发的一系列临 床不良反应, 提高了制剂产品的质量, 减少了毒副作用。 本发 明方法还具有简便、 易于控制和工业化生产的特点。

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内 容。 但所提 供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构 成限制。

HPLC测定头孢唑肟钠的纯度:

仪器与试药: Agilentl l OO型高效液相色谱仪。 乙腈为色 级。 头孢唑肟钠对照品(中国药品生物制品检定所 ); 注射用头 孢唑肟钠粉针剂(哈药集团制药总厂生产, 规格 l .Og) ; 根据本发 明方法精制获得的头孢唑肟钠样品。

色谱条件: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 以 pH 3.6 的緩冲液( 0.42g柠檬酸和 3g Na 2 HP0 4 ' 12H 2 0用水溶解, 并稀释 至 1000ml ) -乙腈(9: 1为流动相, 检测波长 254nm, 理论塔板数 按头孢唑肟峰计算应不低于 2000。

具体操作: 取头孢唑肟钠样品适量, 精密称定, 加水溶解 并稀释成每 l ml中约含 64微克的溶液, 摇匀 , 取 20毫升注入液 相色谱仪, 记录色 图。 另取头孢唑肟对照品适量, 先加 2ml 磷酸盐緩冲液(取 0.2mol/L嶙酸二氢钠溶液 39.01111与0.20101/1^磷 酸氢二钠溶液 61.0ml , 混匀, pH值为 7.0 ) 溶解后, 同法测定。 按外标法以峰面积计算出头孢唑肟的含量。 按无水物计算, 含 头孢唑肟应不少于 85.0%, 头孢唑肟最大含量为 94.33 % 。 实施例 1

取 10g待纯化的头孢唑肟钠粗品,高效液相色语法 测得头孢 唑肟的含量为 88%。 将该头孢唑肟钠粗品溶于 200ml水中, 每次 加入体积占所述水溶液体积 40%的乙酸乙酯, 萃取 2次, 充分搅 拌后, 静置 1小时, 然后分离掉有机相, 获得含有头孢唑肟钠的 水相。

向上述水相中加入 50ml的 15%氨水进行处理,处理时间为 2 小时, 在处理过程中进行搅拌, 直至水溶液的 pH值达到 9-10。 将析出的沉淀过滤掉。

将所获得的头孢唑肟钠水溶液升高至 60-70°C, 除去溶液中 剩余的氨, 同时进行浓缩, 获得溶液体积为 120ml。 然后向该 水溶液中加入浓度 75%的乙说醇, 其体积占水溶液体积 65%, 慢 慢降温至 12°C。 在降温过程中任选投入头孢唑肟钠晶种。 慢慢

析出晶体, 放置 10小时直至不再有晶体析出, 离心机离心, 过 滤, 空气晾干, 得白色头孢唑肟钠 9.0g, 收率 90%。

根据本发明实施例 1精制纯化的头孢唑肟钠的 1 H N M R图谱 见图 1。

iH-NMR( DMSO-d6 ) δ: 3.34-3.66( 2Η, m ), 3.84( 3H, s), 5.09( 1H, d, J=4.8Hz), 5.81( 1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz ), 6.47-6.49 ( 1H, m ) 6.73 ( 1H, s) ,7.23 ( 2H, s), 9.61 ( 1H, d, J=8.4Hz)。

高效液相色 测得头孢唑肟的含量为 94.10 %。 取精制品加 水制成每 lml中约含 O.lg的溶液, 溶液澄清无色。

比较实施例 1

按照中国专利 CN101735249A中描述的精制方法, 对实施 例 1中采用的头孢唑肟钠粗品进行纯化,高效液 色谱测得头孢 唑肟的含量为 89%。

实施例 2

取 10g按照 CN101671348A合成的头孢唑肟钠粗品, 高效液 说 明 书

相色谱法测得头孢唑肟的含量为 87%。 将该头孢唑肟钠粗品溶 于 150ml水中, 每次加入体积占所述水溶液体积 35%的环己烷, 萃取 3次, 充分搅拌后, 静置 2小时, 然后分离掉有机相, 获得 含有头孢唑肟钠的水相。

向上述水相中连续通入氨气进行处理, 处理时间为 2.5小 时, 在处理过程中进行搅拌, 直至水溶液的 pH值达到 8.5-9.5 , 有沉淀析出, 将析出的沉淀过滤掉。

将所获得的头孢唑肟钠水溶液升高至 55-65 °C , 除去溶液中 剩余的氨, 同时进行浓缩, 获得溶液体积为 90ml, 然后向该水 溶液中加入无水乙醇, 其体积占水溶液体积 55% , 慢' I曼降温至 15 °C,进行重结晶,析出晶体,放置 8小时直至不再有晶体析出, 离心机离心, 过滤。 将母液与新鲜的无水乙醇一起加入氨气处 理后获得的水溶液中, 继续进行结晶。 经过滤获得的晶体用无 水乙醇洗涤, 适当温度烘干, 得白色头孢唑肟钠 9.2g, 收率 92

% 。

高效液相色谱测得头孢唑肟的含量为 94.2%。 取精制品加 水制成每 l ml中约含 O. l g的溶液, 溶液澄清无色。 实施例 3

取 10g生产日期较长的头孢唑肟钠原料药(哈药集 团制药总 厂生产, 批号 20080302 ), 高效液相色谱法测得头孢唑肟的含量 为 84%。 将该头孢唑肟钠粗品溶于 250ml水中, 每次加入体积占 所述水溶液体积 30%的乙酸乙酯, 萃取 4次, 充分搅拌后, 静置 2小时, 然后分离掉有机相, 获得含有头孢唑肟钠的水相。

向上述水相中连续通入氨气进行处理, 处理时间为 3小时, 在处理过程中进行搅拌, 直至水溶液的 pH值达到 9-10 , 有沉淀 析出, 将析出的沉淀过滤掉。 将所获得的头孢唑肟钠水溶液升高至 70-80°C , 除去溶液中 剩余的氨, 同时进行浓缩, 获得溶液体积为 150ml , 然后向该 水溶液中加入 90%乙醇, 其体积占水溶液体积 60% , 慢慢降温 至 15 °C , 进行重结晶, 析出晶体, 放置 8小时直至不再有晶体析 出。 离心机离心, 将过滤后的滤液与新加入的 90%乙醇一起加 入步骤 2 )获得的水溶液中, 继续进行结晶。 对过滤获得的晶体 进行空气晾干, 得白色头孢唑肟钠 8.9g, 收率 89 % 。

高效液相色谱测得头孢说唑肟的含量为 94.1 %。 取精制品加 水制成每 l ml中约含 O. l g的溶液, 溶液澄清无色。

书 实施例 4

取 10g过期的头孢唑肟钠原料药,高效液相色谱法 测得头孢 唑肟的含量为 80%。 将该头孢唑肟钠粗品溶于 300ml水中, 每次 加入溶剂体积占所述水溶液体积 25%的环己烷, 萃取 4次, 充分 搅拌后, 静置 6小时, 然后分离掉有机相, 获得含有头孢唑肟钠 的水相。

向上述水相中加入 50ml的 20%氨水进行处理,处理时间为 5 小时, 在处理过程中进行搅拌, 直至水溶液的 pH值达到 10- 1 1, 有沉淀析出, 将析出的沉淀过滤掉。

将所获得的头孢唑肟钠水溶液升高至 80-90Ό , 除去溶液中 剩余的氨, 同时进行浓缩, 获得溶液体积为 180ml。 然后向该 水溶液中加入浓度 95%的乙醇, 其体积占水溶液体积 55%, 慢 慢降温至 13 °C。 在降温过程中任选投入头孢唑肟钠晶种。 慢慢 析出晶体, 放置 10小时直至不再有晶体析出, 离心机离心, 过 滤。 将母液与新鲜的 95 %乙醇一起加入氨处理后获得的水溶液 中, 继续进行结晶。 经过滤获得的晶体用 95%乙醇洗涤, 在 50°C 下烘干, 得白色头孢唑肟钠 8.4g。 高效液相色谱测得头孢唑肟的含量为 94.25%。 取精制品加 水制成每 lml中约含 O. l g的溶液, 溶液澄清无色。 根据上述的实施例对本发明作了详细描述。 需说明的是, 以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。 在不偏离本发明 的精神和实质的前提下, 本领域技术人员可以设计出本发明的 多种替换方案和改进方案, 其均应被理解为在本发明的保护范 围之内。 说