Verfahren zur Reinigung von Noroxymorphon-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Noroxymorphon-Verbindungen . Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von reinen Noroxymorphon-Verbindungen, insbesondere Naltrexon und Naloxon, insbesondere von reinem Naltrexon.

Noroxymorphon wird chemisch als 7 , 8-Dihydro-14-hydroxy-normor- phinon oder als α, ß-Dihydro-14-hydroxy-normorphinon bezeichnet und entspricht der Formel

N o ro x y m o rp h o n

Noroxymorphon-Verbindungen und deren Herstellung sind beispielsweise in DE 272 78 05 beschrieben . Ein ausgewähltes Derivat von Noroxymorphon ist die als Naltrexon bekannte Verbindung, welche der folgenden chemischen Formel entspricht :

Naltrexon sowie dessen Derivate und Salze, beispielsweise Naltrexon Hydrochlorid, N-Methylnaltrexon Bromid (Methylnaltrexon) oder Naltrexone Methobromid, sind bekannte pharmazeutisch wirksame Verbindungen,, die insbesondere zur Verminderung der psychischen Abhängigkeit bei Drogenmissbrauch eingesetzt werden . Naltrexon Methobromid wird beispielsweise als Antago-

nist des MU-Rezeptors eingesetzt, um Nebenwirkungen von Narkotika zu unterbinden. Naloxon (CAS-Nr . 465-65-5) ist am Stickstoffatom durch einen Allylrest substituiert und ist in ähnlicher Weise pharmazeutisch wirksam. Als Morphinderivate werden diese Verbindungen aus Vorstufen synthetisiert, die aus der Klasse der morphinartigen Alkaloide des Klatschmohns stammen . Da die Totalsynthese dieser komplizierten Klasse von Naturstoffen aufwendig ist, werden die Ausgangsstoffe zur Synthese von Noroxymorphon-Verbindungen aus pflanzlichen Quellen mittels Extraktion gewonnen . Bei der Extraktion von Pflanzen, im vorliegenden Fall von Mohn, wird j edoch nicht selektiv nur eine einzelne Verbindung, sondern ein Gemisch zahlreicher strukturell ähnlicher Verbindungen erhalten . Dabei sind viele dieser extrahierten Verbindungen toxisch oder ergeben im Rahmen der weiteren chemischen Umsetzung, beispielsweise bei der weiteren Synthese zu Oxymorphon, Noroxymorphon und Naltrexon, toxische Verbindungen . Als besonders problematische Verunreinigungen haben sich dabei α, ß-ungesättigte Verbindungen, wie beispielsweise die' Verbindung der Formeln (Ia) , (Ib) und (Ic) erwiesen.

(Ia) (Ib) (Ic)

Ebenso können potentielle Vorläufer dieser Verbindungen, wie beispielsweise entsprechende α-substituierte und/oder ß-substi- tuierte Alkohole im pflanzlichen Extraktionsgemisch als Verunreinigung vorliegen, welche wiederum α, ß-ungesättigte Verbindungen, wie beispielsweise die Verbindung der Formeln (Ia) , ( Ib) und (Ic) , bilden können . Zusätzlich können weitere α, ß- ungesättigte toxische Verbindungen bei der Herstellung von Naltrexon, ausgehend von den genannten pflanzlichen Extrakten, entstehen, wobei solche Verbindungen mutagen, teratogen und/

oder kanzerogen sein können . Deshalb wurden die Grenzwerte für diese Verbindungen in Naltrexon und Naltrexon Derivaten auf 100 ppm, und teilweise auf 10 ppm, herabgesetzt . Eine solche Spezifikation kann jedoch für Produkte, welche ausgehend von aus pflanzlichen Quellen extrahierten Rohstoffen nach bekannten Verfahren synthetisiert werden, in der Regel kaum erfüllt werden.

Es wurde nun gefunden, dass es gelingt, den erwähnten Grenzwert von 10 ppm für die vorgehend genannten α, ß-ungesättigten Verbindungen einzuhalten bzw. zu unterschreiten, wenn man das Pflanzenextrakt, welches , neben der Noroxymorphon-Verbindung, die entsprechende α, ß-ungesättigte Verbindung und weitere Verunreinigungen enthält, oder das Produkt einer nachfolgenden Stufe in der Synthese einer ausgewählten Noroxymorphon-Verbindung, (a) einer Reaktion unterwirft, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen umgewandelt werden, (b) gegebenenfalls diese Abgangsgruppen wieder entfernt und anschliessend (c) das erhaltene Gemisch einer selektiven Hydrierung unterwirft .

Dabei wird die Aufarbeitung von Schritt (a) und von Schritt (b) inklusive einer möglichen Isolierung der Reaktionsprodukte vorzugsweise in nicht-wässerigem Medium, vorzugsweise auch in nicht-alkoholischem Medium, durchgeführt . Bevorzugt ist die Entfernung der Abgangsgruppen vor der Hydrierung . Die Hydrierung, d. i . Schritt (c) , kann in Gegenwart von nicht-protischen und unter milden Bedingungen auch in Gegenwart von protischen Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkoholen, durchgeführt werden . Nach der Hydrierung können zusätzlich allenfalls noch vorhandene Abgangsgruppen mittels Hydrolyse entfernt werden .

Durch diese Umwandlung der im Gemisch vorhanden Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen [Schritt (a) ] und gegebenenfalls anschlies- sender Entfernung dieser Abgangsgruppen [Schritt (b) ] , werden

bei der Hydrierung [Schritt (c) ] sämtliche kritischen Verunreinigungen, welche üblicherweise in der Grössenordnung von etwa 1000 ppm in den Ausgangsprodukten vorhanden sind, soweit entfernt, dass diese mittels HPLC analytisch nicht mehr nachweisbar sind.

Besonders überraschend ist, dass durch die erfindungsgemässe Vorbehandlung des Rohproduktes, . d. h . des pflanzlichen Extraktes , die Hydrierung derart selektiv wirkt, dass sämtliche kritische Nebenprodukte praktisch gänzlich entfernt werden, wobei in den Noroxymorphon-Verbindungen aus den Abgangsgruppen wieder die gewünschten Hydroxylgruppen gebildet werden, ohne dass die vorhandene Ketogruppe hydriert bzw. entfernt oder in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Solch hohe Reinheiten lassen sich durch einfache Hydrierung des Rohgemisches nicht erreichen . Vermutlich werden potentielle Vorläufer der Noroxy- morphon-Verbindung, wie beispielsweise entsprechende α-substi- tuierte und/oder ß-substituierte Alkohole, welche im pflanzlichen Extraktionsgemisch als Verunreinigung vorliegen, durch die erfindungsgemässe Umsetzungen gemäss Schritt (a) oder den Schritten (a) und (b) derart verändert, dass diese oder Folgeprodukte ( z . B. Eliminationsprodukte ) . aus diesen Umsetzungen durch die Hydrierung in Schritt (c) in Methylengruppen umgewandelt werden . Die vorliegende Erfindung ist aber nicht an diese Erklärung gebunden .

Erfindungsgemäss kann auch beispielsweise bei der Herstellung von Noroxymorphon oder bei dessen weiteren Verarbeitung zu Naltrexon oder Naloxon und deren Salze, entweder das Ausgangsgemisch oder eine beliebige Zwischenstufe oder auch das Endprodukt, d. i . Naltrexon oder Naloxon, vorzugsweise das Ausgangsgemisch oder eine Zwischenstufe, der erfindungsgemässen Behandlung gemäss Schritt (a) und Schritt (b) unterworfen und anschliessend hydriert werden .

Das Ausgangsgemisch besteht in der Regel aus Oxymorphon,

welches aus den aus pflanzlichen Materialien extrahierten Naturstoffen Thebain oder Oripavin hergestellt wurde .

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reinigen von pflanzlichen Extrakten, welche im wesentlichen aus Noroxy- morphonverbindungen der Formel (II ) bestehen und welche als Verunreinigungen in α, ß-Stellung ungesättigte Noroxymorphon- verbindungen sowie weitere verunreinigende Noroxymorphonverbin- dungen enthalten:

worin

Ri, Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl oder Chlor substituiertes (Ci-C ₈ ) -Alkyl, (C ₂ -C ₄ ) -Alkenyl oder eine an sich bekannte abspaltbare Abgangsgruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) das Pflanzenextrakt, oder das Produkt einer nachfolgende Stufe in der Synthese einer ausgewählten Noroxymor- phonverbindung, in einer Reaktion umsetzt, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen der Formel -OR ₂ umgewandelt werden, worin R ₂ den eingeführten Rest der Abgangsgruppe bedeutet, (b) gegebenenfalls diese Abgangsgruppen wieder entfernt und anschliessend (c) das erhaltene Gemisch einer selektiven Hydrierung unterwirft, so dass in α, ß-Stellung der verunreinigenden Noroxymorphonverbindungen eine gesättigte Bindung entsteht und die übrigen gegebenenfalls vorhandenen Ab-

gangsgruppen jeweils in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden und anschliessend gegebenenfalls (d) die reine Noroxymorphon- verbindung isoliert .

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren gereinigten Oxymorphonverbindungen der Formel (II ) oder ein Gemisch solcher Verbindungen sowie pharmazeutische Formulierungen enthaltend eine solche Verbindung .

Ri bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, (Ci-C ₈ ) -Alkyl, (C ₂ -C ₄ ) -Al- kenyl oder eine Abgangsgruppe ; vorzugsweise (Ci-C ₆ ) -Alkyl, Allyl oder Wasserstoff, vorzugsweise (Ci-C ₆ ) -Alkyl oder Wasserstoff .

Ri als Abgangsgruppe bedeutet vorzugsweise (Ci-C ₄ ) -Alkyloxycar- bonyl [ (C ₁ -C ₈ ) -Alkyl-O-C (0) -] oder Phenyloxycarbonyl [ Phenyl-O- C (O) -] , vorzugsweise Ethyloxycarbonyl , Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxycarbonyl , vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) . Für die Einführung des Restes geht man in an sich bekannter Weise vor, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel ( II ) (worin Ri Wasserstoff oder einen ersetzbaren Rest bedeutet) , beispielsweise mit Boc-Anhydrid (Boc-0-Boc) { [ (CH ₃ ) ₃ C-O-C (O) ] ₂ -0} oder mit Boc-Carbamat [ (CH ₃ ) ₃ C-O-C (0) -N (Ci_ ₄ -Alkyl) ₂ ] , umsetzt . Solche Reste und deren Einführung an StickstoffStoffatome sind an sich bekannt .

Stellt die Verbindung der Formel (II ) ein Endprodukt dar, so bedeutet darin R ₁ vorzugsweise Methylen-cyclopropyl (-CH ₂ -C ₃ H ₅ ) oder Allyl (-CH ₂ -CH=CH ₂ ) . Vorzugsweise wird eine Verbindung bzw. ein Verbindungsgemisch hydriert, worin R ₁ weder Methylen-cyclopropyl noch Allyl bedeutet und man aus dem hydrierten Produkt das bevorzugte Endprodukt herstellt .

Die Definition „im wesentlichen aus Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) bestehend und welche als Verunreinigungen in

α, ß-Stellung ungesättigte Noroxymorphonverbindungen sowie weitere verunreinigende Noroxymorphonverbindungen enthalten" , bedeutet, dass die pflanzlichen Extrakte als Feststoff gesamthaft etwa mindestens 70 Gew . -% , vorzugsweise mindestens 80 Gew . -% und vorzugsweise mindestens etwa 90 Gew . -% an Noroxymorphonverbindungen enthalten, wobei das Verhältnis von Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) zu den verunreinigenden Noroxymorphonverbindungen etwa im Bereich von 99.800 Gew . % bis 99.999 Gew. % Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) zu etwa 0.200 Gew . % bis 0.001 Gew. % an verunreinigenden Verbindungen liegt, und sämtliche im Extrakt anwesenden Feststoffe zusammen 100 Gew . -% ergeben .

In der Abgangsgruppe der Formel -OR ₂ , bildet -OR ₂ vorzugsweise eine Estergruppierung, wie beispielsweise den Formylesterrest [R ₂ = HC (O) -] , Acetylesterrest [R ₂ = CH ₃ C (O) -, Methylcarbonyl] , Trichloracetylesterrest [R ₂ = CCl ₃ C (O) -] , Trifluoracetylesterrest [R ₂ = CF ₃ C (O) -, Trifluormethylcarbonyl] , Benzoylesterrest [R ₂ = C ₆ H ₅ C (O) -] , gegebenenfalls substituierte Benzylestergruppen, oder Ester von Sulfonsäuren, worin R ₂ vorzugsweise Methylsul- fonyl, Benzylsulfonyl oder p-Toluoylsulfonyl, bedeutet . Alternativ kann -OR ₂ auch eine Kohlensäureestergruppierung bilden, worin R ₂ (C ₁ -C ₈ ) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl bedeutet; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl , Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxycarbonyl, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) .

Für die Bildung einer Estergruppierung, z . B . bei der Einführung von Acetyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , geht man in an sich bekannter Weise vor, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid bzw. Boc- Anhydrid (Boc-O-Boc) { [ (CH ₃ ) ₃ C-O-C (0) ] ₂ -0} , umsetzt . Dabei stehen hier Acetyl und Boc stellvertretend für die anderen gleich reagierenden Verbindungen, das heisst Verbindungen, worin der Methyl bzw. der tert . -Butylrest ersetzt ist durch einen andern

gleich reagierenden Rest . Die Abgangsgruppen werden in der Regel im Verlauf der Umsetzung entfernt, z . B. in Schritt (b) oder bei der Hydrierung, doch können diese nach der Hydrierung zusätzlich in an sich bekannter Weise entfernt werden, sollte dies fallweise nötig sein .

Bevorzugt ist die Einführung einer Abgangsgruppe, bzw. Deriva- tisierung, mittels Umsetzung mit Säurechloriden oder Säureanhydriden, wie beispielsweise Acetanhydrid, Acetylchlorid, Tri- fluoressigsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Methansulfonyl- anhydrid, Toluolsulfonylchlorid, und verwandte an sich bekannte Verbindungen.

Die Umwandlung von R ₁ in eine Abgangsgruppe, falls es sich bei R ₁ um eine Alkylgruppe handelt, ist aus analogen Umsetzungen aus der Literatur bekannt und braucht hier nicht weiter beschrieben zu werden .

Vorzugsweise wird die weitere Umsetzung des in Stufe (a) erhaltenen Reaktionsgemisches in wasserfreiem Medium, vorzugsweise auch in alkoholfreiem Medium, vorgenommen, da sich durch die Anwesenheit von Wasser Verunreinigungen bilden können, insbesondere Alkohole in α- oder ß-Stellung durch die Addition von Wasser und gegebenenfalls Alkohol an α, ß-Stellung ungesättigten Verbindungen . Dies gilt für die Aufarbeitung von Stufe (a) und Entfernung der Abgangsgruppen gemäss Stufe (b) , inklusive einer möglichen Isolierung der Reaktionsprodukte . Die Hydrierung gemäss Stufe (c) kann unter milden Bedingungen in wässrigen und/- oder alkoholischen Lösungsmitteln durchgeführt werden . Für solche Behandlungen in wasserfreien und vorzugsweise alkoholfreien Medien sind insbesondere nicht-protische Lösungsmittel, wie z . B. tert . -Butylether, geeignet .

Die Abgangsgruppe gemäss Stufe (a) wird durch Behandeln des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem

Acylierungsmittel , wie vorgehend beschrieben, eingeführt . Durch anschliessende Zugabe von organischen Lösungsmitteln, z . B . MTBE (Methylter . -butylether) , wird das Produkt ausgefällt .

Für die Entfernung der Abgangsgruppen gemäss Stufe (b) geht man vorzugsweise so vor, dass man das Reaktionsprodukt aus Stufe (a) in nicht wässrigen Lösungsmitteln, gegebenenfalls während mehreren Stunden, erhitzt, vorzugsweise in nicht-protischen Lösungsmitteln, wie THF, Dioxan, Ethylacetat, MTBE, DMF, DMSO und dergleichen, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, wie Kalium-tert . -butylat oder Lithiumhydroxid in nicht-protischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise THF, Dioxan, oder Ethylacetat . Bevorzugt wird das Produkt anschliessend durch Zugabe eines nicht-protischen Lösungsmittels ausgefällt .

Hydrierungsbedingungen sind an sich bekannt und z . B . in EP 0 158 476, WO99/02529, WO 95/32973 oder 0 91/05768 erwähnt . Bevorzugt sind erfindungsgemäss Hydrierungsbedingungen, worin für die Hydrierung in Stufe ( c) elementarer Wasserstoff und/oder Bedingungen bzw . Verbindungen, welche elementaren Wasserstoff in situ generieren, verwendet werden . In diesem Sinne sind er- findungsgemäss Hydrierungsbedingungen bevorzugt, worin für die Hydrierung in Stufe (c) elementarer Wasserstoff, Cyclohexen und/oder Cyclohexadien (welche unter Wasserstoffabgabe zu Benzol reagieren) und/oder αmmoniumformiat (welches unter Wasser- stoffabspaltung zu Kohlendioxid und Ammoniak zerfällt) als Wasserstoffquellen oder in einem Lösungsmittel aus der Klasse der polaren organischen Lösungsmittel , gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser zur Lösungsvermittlung, wie beispielsweise Hydrierungskatalysatoren, verwendet werden . Solche Hydrierungskatalysatoren sind hierin weiter unten beschrieben . Transferhydrierungen können in der Regel bei Normaldruck durchgeführt werden und sind an sich bekannt.

Insbesondere bevorzugt ist die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren in heterogener oder homogener Form. Solche Edelmetallkatalysatoren- sind vorzugsweise ausgewählt aus Verbindungen der Gruppe der übergangsmetalle des Periodensystems der Elemente, insbesondere ausgewählt aus Metallen der VIII . Gruppe des Periodensystems , deren Verbindungen und Komplexe, insbesondere von Ruthenium (Ru) und Osmium (Os) , Cobalt (Co) , Rhodium (Rh) , und Iridium (Ir) , Nickel (Ni) , Palladium (Pd) und Platin (Pt) . Bevorzugt sind Rhodium, Palladium und Platin, insbesondere Palladium. Diese Metalle werden als Hydrierungskatalysatoren in an sich bekannter Weise verwendet : So kann an in heterogener Form hydrieren, wobei die Katalysatoren auf einem Trägermaterial aufgetragen sind, vorzugsweise auf Aktivkohle oder Aluminiumoxid oder auf anderen an sich bekannten Trägermaterial, vorzugsweise auf Aktivkohle .

Bevorzugt können auch Verbindungen dieser Metalle als homogene Katalysatoren verwendet werden, vorzugsweise Palladiumverbindungen . Beispiele für solche Palladiumverbindungen sind an sich bekannte Pd (0) -Verbindungen wie Tetrakis (triphenylphosphin) - palladium sowie die entsprechenden Komplexe mit den Liganden Tri- (2-tolyl) phosphin, Tri- (2-furyl) phosphine, Tri (tert . - butyl) phosphin, bzw . den zweizähnigen Liganden dppm [1 , 1-Bis (diphenylphosphinomethan) ] , dppe [1 , 2-Bis- (diphenylphosphino) - ethan] und verwandte Verbindungen, und Tris (dibenzylidenace- ton) diPalladium-ChloroformKomplex, sowie Pd (II ) -Verbindungen wie PdCl ₂ , Pd (dppe) Cl ₂ , Pd (OAc) ₂ , Pd (dppe) (OAc) ₂ , π-Allyl-Pd- Komplexe, vorzugsweise π-Allyl-Pd-chlorid Dimer. Bevorzugt sind Pd ( O ) -Verbindungen. Diese Verbindungen, bzw . Salze und Komplexe, sind an sich bekannt und in der Literatur beschrieben worden .

Die Katalysatoren werden in katalytischen Mengen, vorzugsweise in Mengen von 0.0005 - 0.01 Gew. -% Edelmetall, vorzugsweise

etwa 0.001 - 0.005 Gew. -% Edelmetall , berechnet auf das Gewicht des Rohdukts eingesetzt . Die angegebene obere Grenze ist aber nicht kritisch . So können auch höhere Mengen an Katalysator, z . B . ^' äquimolare Mengen bezogen auf das Rohprodukt, eingesetzt werden . In der Regel ist dies j edoch nicht nötig .

Die Hydrierung wird vorzugsweise mit Wasserstoffgas durch geführt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in organischen Säuren, wie vorzugsweise Eisessig, Ameisensaure, Propionsäure oder einem Gemisch dieser Verbindungen; in Alkoholen, wie vorzugsweise Methanol, Ethanol, Iso- propylalkohol, n-Butanol oder ein Gemisch dieser Verbindungen; in Nitrilen wie vorzugsweise Acetonitril und/oder Propionitril ; in Ketonen wie vorzugsweise Aceton und/oder 2-Butanon; in Estern wie Essigssäureethylester, in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie vorzugsweise Dimethylformamid (DMF) oder Di- methylsulfonamid (DMSO) , gegebenenfalls unter Wasserzusatz . Bevorzugt sind protische Lösungsmittel , insbesondere Methanol , Ethanol, Isopropylalkohol , n-Butanol , oder aprotische polare Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, DMF, Acetonitril, gegebenenfalls im Gemisch mit 1-99 Gew . -% Wasser und vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure , wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, vorzugsweise Essigsäure, vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 Gew. -% bis 99 Gew. -% . Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 °C bis 150 ⁰ C, bevorzugt im Bereich von 20 ⁰ C bis 100 ⁰ C, vorzugsweise im Bereich von Normaldruck bis 100 bar, vorzugsweise im Bereich von Normaldruck bis 10 bar, durchgeführt .

Anstelle von Wasserstoff können auch Verbindungen verwendet, welche in der Reaktion in situ Wasserstoff abgeben, wie beispielsweise Transferhydrierung mit Ammoniumformiat, Cyclohexen und/oder Cyclohexadien . Dabei wird der Wasserstoff in einer vorgelagerten Reaktion unter Katalyse von Reagenz abgespalten .

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von reinem Noroxymorphon aus pflanzlichen Extrakten, welche im wesentlichen aus Noroxymorphon bestehen und welche verunreinigende Noroxymorphonverbindungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxymorphon der vorgehend genannten Formel (II) , worin R ₁ Methyl bedeutet, als Pflanzenextrakt vorlegt, und (a) das Pflanzenextrakt in einer Reaktion umsetzt, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen der Formel -OR ₂ umgewandelt werden, worin R ₂ den eingeführten Rest einer Abgangsgruppe bedeutet, wie solche vorgehend für Ri beschrieben sind, vorzugsweise Acyl, vorzugsweise Acetyl;

(al ) die N-Methylgruppe [entsprechend der Bedeutung von R ₁ der Verbindung der Formel (II) ] entfernt und durch eine Abgangsgruppe R ₃ ersetzt, worin R ₃ eine Abgangsgruppe bedeutet, wie solche vorgehend für R ₁ beschrieben sind, vorzugsweise Alkyl- oxycarbonyl , vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder Boc, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl;

(a2 ) gegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt erhalten aus den Stufen (a) und (al) die Abgangsgruppen R ₂ und R ₃ entfernt;

(b) mindestens eines der in den Stufen (a) , (al) und/oder (a2 ) erhaltenen Produkte, vorzugsweise eines der in den Stufen (al ) oder (a2 ) , vorzugsweise in Stufe (a2) , erhaltenen Produkte, einer selektiven Hydrierungsreaktion unterwirft, wie diese vorgehend beschrieben ist, und

(c) gegebenenfalls die reine Noroxymorphon-Verbindung isoliert .

Das in Stufe (a2 ) erhaltene Produkt kann auch weiter verarbeitet werden, vorzugsweise zu Naltrexon oder Naloxon oder einem Salz dieser Verbindungen oder einem quaternären Derivat dieser Verbindungen, vorzugsweise zum Hydrochlorid, Hydrobromid, Methochlorid oder Methobromid, vorzugsweise zu den entsprechenden Salzen oder quaternären Derivaten von Naltrexon.

Durch die selektive Hydrierung werden auch die Abgangsgruppen entfernt, doch können diese gegebenenfalls separat in Stufe (a2) und/oder zur Vervollständigung, insofern nötig, im Anschluss an die Hydrierung, durchgeführt werden .

In Stufe (a) wird Oxymorphon vorzugsweise mittels Acetanhydrid in Methyl-tert . -butylether (MTBE) verestert und wasserfrei aufgearbeitet und isoliert, wobei Diacetyloxymorphon (R ₂ = Acetyl) erhalten wird.

In Stufe (al) wird vorzugsweise mittels Chlorameisensäureethyl- ester in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt, vorzugsweise Acetonitril , unter basischen Bedingungen, wie mit K ₂ CO ₃ , demethyliert, wobei eine Oxymorphonverbindung isoliert wird, worin R ₃ Ethoxycarbonyl bedeutet, bzw. die erhaltene Verbindung das entsprechende Diacetyloxymorphon-ethoxycarbamat darstellt .

In Stufe (a2 ) werden die Abgangsgruppen R ₂ und R ₃ aus dem Reaktionsprodukt, erhalten aus den Stufen (a) und (al ) , entfernt . Hierzu erhitzt man das Reaktionsprodukt aus Stufe (a) oder (al) ■• in nicht-wässrigen Lösungsmitteln, vorzugsweise in nicht-proti- schen Lösungsmitteln wie THF, Dioxan, Ethylacetat, MTBE, DMF, DMSO und dergleichen, gegebenenfalls über mehrere Stunden, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Kalium-tert . -butylat oder Lithiumhydroxid, in nicht-protischen Lösungsmitteln wie beispielsweise THF, Dioxan, Ethylacetat . Bevorzugt wird durch Zugabe eines nicht-protischen Lösungsmittels das Produkt an- schliessend ausgefällt .

In Stufe (b) wird das isolierte Produkt, z . B . Diacetyloxymor- phon-ethoxycarbamat, vorzugsweise in Eisessig gelöst und durch Einleiten von Wasserstoffgas unter den vorgehend angegebenen Bedingungen, katalysiert durch Palladium auf Aktivkohle, einer Hydrierung unterworfen . Anschliessend werden die verbliebenen Abgangsgruppen R ₄ und R ₅ durch Zugabe von 40%-iger Schwefelsäure

zum Reaktionsgemisch abgespalten, wobei sich Noroxymorphon- SuIfat bildet, welches gegebenenfalls isoliert werden kann . Durch Basenzugabe, beispielsweise durch Zugabe von Ammoniaklösung in Ethanol/Wasser, kann das Reaktionsgemisch neutralisiert und aufgearbeitet werden, wobei das freie Noroxymorphon isoliert werden kann . Das freie Noroxymorphon ist unlöslich in einem Wasser/Ethanolgemisch bei einem schwach alkalischen Säurewert (pH-Wert) , bevorzugt pH 8-10 , und fällt bei der pH- Wert Einstellung als kristalliner Feststoff aus, wodurch es abfiltriert werden kann . Im . isolierten Noroxymorphon sind mittels HPLC keine α, ß-ungesättigten Verbindungen mehr nachweisbar . Das derart erhaltene Noroxymorphon kann somit weiter verarbeitet werden, vorzugsweise zu hochreinem Naltrexon oder Naloxon (CAS-Nr . 465-65-5) oder zu Salzen oder quaternären Derivaten . Als Salze sind die Hydrochloride und Hydrobromide bevorzugt . Als quaternäre Derivate sind die Verbindungen Naltrexon Methobromid (wird auch als Methylnaltrexon bezeichnet) oder Naloxon Methobromid [wird auch als Methylnaloxon bezeichnet (CAS-Nr . 73232-50-5) ] bevorzugt . Bevorzugt sind Naltrexon Hydrochloride oder Hydrobromide und Naltrexon Methobromid .

Das erfindungsgemäss hergestellte Noroxymorphon kann z . B . zu hochreinem Naltrexon oder hochreinem Naloxon, oder zu einem hochreinem Salz oder quaternären Derivat dieser Verbindungen, verarbeitet werden .

In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem Salzen und quaternären Derivaten von Naltrexon und Naloxon, bei welchen die kritischen olefinischen Verunreinigungen unterhalb der Nachweisgrenze liegen, vorzugsweise Salze von Naltrexon, indem man das Ausgangsprodukt Noroxymorphon mit dem entsprechenden Alkylierungs- mittel, d. i . mit Cyclopropylmethylbromid ( für Naltrexon) oder mit Allylbromid ( für Naloxon) umsetzt und das Produkt Naltrexon oder Naloxon entweder mit einer Säure, vorzugsweise mit ver-

dünnter Salzsäure oder Bromwasserstoff zum entsprechenden Salz umsetzt, im beschriebenen Fall zum Hydrochlorid bzw . Hydrobro- mid; oder mit einem weiteren älkylierungsmittel behandelt, vorzugsweise mit Methylbromid, wobei man Naltrexon Methobromid bzw. Naloxon Methobromid erhält; dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens das Ausgangsprodukt oder ein als Zwischenstufe erhaltenes Produkt der Stufen (a) oder (b) oder das Endprodukt, vorzugsweise ein als Zwischenstufe erhaltenes Produkt der Stufen (a) oder (b) , vorzugsweise der Stufe (b) einer Hydrierungsreaktion unterwirft, wie diese vorgehend beschrieben ist . Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung .

Beispiel 1 [Herstellung von Diacetyloxymorphon (DAOM) , Einführung der Abgangsgruppe mit direkter Eliminierung der Abgangsgruppe]

20 g Oxymorphon werden in einer Mischung aus 10 g tert . -Butyl- methylether und 21 g Essigsäureanhydrid (3.24 eq. ) bei Raumtemperatur suspendiert . Die Reaktionslösung wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt . Danach wird abgekühlt und 70 g tert . - Butylmethylether zugegeben . Die Suspension wird nochmals auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf 0-4 ⁰ C abgekühlt und bis zur vollständigen Fällung nachgerührt . Das Produkt wird abgesaugt, mit tert . -Butylmethylether nachgewaschen und bei 90 ⁰ C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet . Ausbeute : 23 g (91 % , bezogen auf das eingesetzte Oxymorphon) ; HPLC- Reinheit : 98% , Produkt enthält in Spuren (ca . 1000 ppm) α,ß- ungesättigte Verbindung; 3, 8, 14-Triacetyloxymorphon ist nicht nachweisbar .

Beispiel 2 [Herstellung von Diacetyloxymorphon (DAOM) , welches in Spuren 3 , 8 , 14-Triacetyloxymorphon enthält; Einführung einer Abgangsgruppe]

20 g Oxymorphon werden in einer Mischung aus 10 g tert . -Butylmethylether und 21 g Essigsäureanhydrid (3.24 eq. ) bei Raum-

temperatur suspendiert . Die Reaktionslösung wird 48 Stunden bei max 30-40 ⁰ C erhitzt . Danach wird abgekühlt und 70 g tert . -Bu- tylmethylether zugegeben . Es wird auf 0-4 ⁰ C abgekühlt und bis zur vollständigen Fällung nachgerührt . Das Produkt wird abgesaugt, mit tert . -Butylmethylether nachgewaschen und bei 3O ⁰ C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet . Ausbeute : 26, 8 g ( 91 % , bezogen auf das eingesetzte Oxymorphon) ; HPLC-Reinheit : 98%, Produkt enthält in Spuren 3, 8 , 14-Triacetyloxymorphon.

Beispiel 3 (Herstellung von Diacetyloxymorphon-Carbamat)

30g Diacetyloxymorphon werden zusammen mit 66g Chlorameisen- säureethylester (8 eq. ) und einer heterogenen Base (Kalium- carbonat 1 eq. ) in einem organischen Lösungsmittel (74 g Aceto- nitril ) suspendiert und mehrere Stunden (24-28 Stunden) bei erhöhter Temperatur ( 65-68 "C) erhitzt . Nach Beendigung der Reaktion werden Acetonitril und Chlorameisensaureethylester unter Vakuum abdestilliert . Zum Rückstand werden 73 g Acetonitril dazugegeben . Bei Raumtemperatur wird dann die heterogene Base (KHCO ₃ /K ₂ CO ₃ ) abfiltriert . Das Acetonitril wird unter Vakuum abdestilliert und zur vollständigen Fällung 60 g tert . -Butylmethylether zugegeben. Nach Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird auf 0-5 ⁰ C abgekühlt und nachgerührt, danach der ausgefallene Feststoff abgesaugt und zuerst mit tert . -Butylmethylether, danach mit Wasser gewaschen . Das farblose Produkt wird bei 8O ⁰ C bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet . Gemäss HPLC enthält das Produkt >1000 ppm α, ß-ungesättigte Verbindungen .

Ausbeute : 29 g (86% bezogen auf das eingesetzte Diacetyloxymorphon) . HPLC-Reinheit : >95% .

Beispiel 4 [Umsetzung von 3 , 14-Diacetyloxymorphon (DAOM) , das in Spuren 3, 8, 14-Triacetyloxymorphon enthält, zu 3, 8 , 14-Tri- acetyloxymorphon-freiem 3, 14-Diacetyloxymorphon (DAOM) ; Eliminierung der Abgangsgruppe]

20 g Diacetyloxymorphon mit Spuren 3, 8 , 14-Triacetyloxymorphon werden in einer Mischung aus 20 g tert . -Butylmethylether und 3- 5 g Essigsäure bei Raumtemperatur suspendiert . Die Reaktionslösung wird 10-15 Stunden bei 70 ⁰ C erhitzt . Danach wird abgekühlt und 70 g tert . -Butylmethylether zugegeben . Es wird auf 0-4 °C abgekühlt und bis zur vollständigen Fällung nachgerührt . Das Produkt wird abgesaugt, mit tert . -Butylmethylether nachgewaschen und bei 3O ⁰ C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet . Ausbeute : 15.7 g ( 91 % , bezogen auf das eingesetzte Diacetyloxymorphon) ; HPLC-Reinheit : 98% , Produkt enthält ca . 1000 ppm α,ß-ungesättigte Verbindung, 3, 8 , 14-Triacetyloxymorphon ist nicht nachweisbar .

Bespiel 5 (Hydrierung mit Abgangsgruppe)

20 g Diacetyloxymorphon mit Spuren 3 , 8 , 14-Triacetyloxymorphon, hergestellt gemäss Beispiel 2, werden in 60 g Eisessig bei Raumtemperatur gelöst . Es werden 0.6g wasserfeuchtes Palladium auf Aktivkohle ( 10% Pd bezogen auf die Trockensubstanz, Wassergehalt ca . 50% ) dazugegeben . Dann wird bei 50-60 ⁰ C Innentemperatur und 2.7 bar Wasserstoffgas eingeleitet . Nach der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung wird unter Vakuum auf die Hälfte aufkonzentriert . Anschliessend wird MTBE zugegeben und auf 0-4 ⁰ C gekühlt . Das Produkt wird abgesaugt, mit MTBE nachgewaschen und im Vakuum bei 70 ⁰ C getrocknet . Reinheit : 98% ; weder α,ß-ungesättigte Verbindung noch 3, 8 , 14- Triacetyloxymorphon sind nachweisbar, Ausbeute 85% (Diacetyloxymorphon bezogen auf eingesetztes Diacetyloxymorphon)

Beispiel 6 (Hydrierung mit eliminierter Abgangsgruppe; Herstellung von Noroxymorphon)

30 g Diacetyloxymorphon-Carbamat, hergestellt nach Beispiel 3, werden in 60 g Eisessig bei Raumtemperatur gelöst . Es werden 0.6g wasserfeuchtes Palladium auf Aktivkohle ( 10% Pd bezogen

auf die Trockensubstanz, Wassergehalt ca . 50% ) dazugegeben . Dann wird bei 50-60 ⁰ C Innentemperatur und 2.7 bar Wasserstoffgas eingeleitet . Nach der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung wird unter Vakuum auf die Hälfte aufkonzentriert . Zur aufkonzentrierten Eisessiglösung wird das dreifache Volumen 40ige% Schwefelsäure zugegeben . Unter Rück- fluss wird das Carbamat zum freien Amin verkocht . Dabei fällt das Produkt als Sulfatsalz aus . Das entstandene Salz wird abfiltriert und mit wenig gekühltem Ethanol nachgewaschen. Der erhaltene Feststoff wird in Wasser/Ethanol gelöst und die Lösung mit wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 9 (neun) gebracht . Bei diesem pH-Wert fällt das freie Noroxy- morphon aus und wird abfiltriert . Mittels HPLC-Analyse sind keine a, ß-ungesättigte Nebenprodukte mehr nachweisbar . Ausbeute : 70-75% (bezogen auf das eingesetzte Diacetyloxymorphon-Carbamat) ;

HPLC-Reinheit : >98% , weder α,ß-ungesättigte Verbindung noch 3 , 8 , 14-Triacetyloxymorphon nachweisbar'.