本发明涉及一种结晶纯化方法， 具体涉及一种 (S)-4-羟基 -2氧代 - 1 -吡咯垸乙酰胺的结晶纯化方法。 背景技术

奧拉西坦 (Olaxiracetam), 是由意大利史克比切姆公司于 1974年 首次合成的促智药， 该药于 1987年在意大利上市。（S)-奧拉西坦是奧 拉西坦的一个单一对映体， 化学名为 (S)-4-羟基 -2氧代 -1-吡咯垸乙酰 胺 （以下简称 （S) -奧拉西坦）。

奧拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成 ， 促进脑代谢， 通 过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用， 提高大脑中 ATP/ADP 的比值， 使大脑中蛋白质和核酸的合成增加， 能够改善智能障碍患者 的记忆和学习功能， 而药物本身没有直接的血管活性， 也没有中枢兴 奋作用， 对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用 。

专利 CN1513836、 CN1948285、 CN101121688分别报道了由两种 异构体左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦组成的消 旋体的合成方法；专利 CN101367757, CN101575309分别报道了左旋-奧拉西坦的制备方法 ； 专利 CN1424034、 CN1555794, CN1562000. CN101152175分别报道 了奧拉西坦注射制剂、 分散片、 冻干制剂和一种新制剂的制备方法； 国际专利 WO 93/06826公开 （S) -奧拉西坦对智力提高有较好疗效。 但目前 （S) -奧拉西坦的纯化工艺复杂或者是制得的产品� �度不高， 难以在成本低、 工艺简单的条件下制得纯度高的 （s) -奧拉西坦。 发明内容

本发明的目的在于提供一种 (s) -奧拉西坦的纯化方法，该纯化方 法简单、 成本低廉， 制得的 (s)-奧拉西坦杂质含量低、 纯度高。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种 (s)-奧拉西坦的纯化方法， 其特征在于：

(1)、将 (S)-奧拉西坦粗品加入水中溶解， 0〜18°C静置 1〜3天、 析出无色透明晶体；

(2)、 过滤、 采用 0〜5°C的冰水顶洗；

(3) 、 真空干燥， 得高纯度 (S)-奧拉西坦。

为了充分将溶于水中的 (S) -奧拉西坦析出，上述步骤（ 1 )中（S) - 奧拉西坦粗品与水的质量体积比 （g/ml) 优选为 1: 0.5〜2， 进一步 优选为 1: 0.8； 上述步骤 （1) 中的静置温度优选为 5〜15°C， 进一 步优选为 irc。

为了进一步提高最终 (S)_奧拉西坦的纯度， 上述步骤 （2) 中采 用的是 2〜4°C的冰水， 进一步优选为 3°C _; 所述步骤 （1) 析出的晶 体与冰水的质量体积比 （g/ml) 优选为 1: 1〜2。

进一步优选地， 上述步骤 （3) 的真空干燥温度为 26〜28°C、 时 间为 4〜5h。

具体地说， 一种 (S)_奧拉西坦的纯化方法， 按如下步骤进行： (1)、 将 （S) -奧拉西坦粗品 （纯度 89%) 溶于水中， ire静 置 26〜28小时， 无色透明晶体析出； 所述 （S) -奧拉西坦粗品与水 的质量体积比 （g/ml) 为 1: 0.8；

(2) 、 将上述所得无色透明晶体过滤、 加入冰水顶洗； 所述步 骤（1)析出的无色透明晶体与冰水的质量体积� ��（g/ml)为 1:1〜2， 所述冰水温度为 3°C;

(3) 、 再经 26〜28°C真空干燥 4〜5h， 得到高纯度 （S) -奧拉 西坦。

本发明具有如下的有益效果：

本领域技术人员不难得知， （S)-奧拉西坦水溶性很好、遇水迅速 溶解成溶液，因此均会认为用水为溶剂对（S)- 奧拉西坦结晶纯化是行 不通的。发明人也一度沿着通常的思路采用有 机溶剂对 (S)-奧拉西坦 进行纯化， 并做了大量的实验研究、 不断探索各种步骤及工艺条件， 但最终所得 (S) -奧拉西坦的纯度均达不到理想要求。发明人� �长期试 验中的一次偶然发现， 采用本发明的以水作为溶剂的相应纯化工艺， 将纯度为 89%的（S) -奧拉西坦粗品有效提高到 HPLC纯度 98-98.4%， 得到了高纯度的（S)-奧拉西坦；同时本发明方 法简单、控制条件温和， 生产成本低廉， 无有机溶剂带来的污染、 清洁环保， 非常适合大规模 工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行进一步具体描述 。有必要在此指出 的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说 明，不能理解为对本发 明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根 据上述本发明内容对本 发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例 1 一种 （s ) -奧拉西坦的纯化方法， 按如下步骤： (S ) -奧拉西坦粗品 （纯度为 89%) 1克加水 0. 8毫升溶解， 于 11 °〇静止放置 28小时， 析出无色透明晶体， 过滤、 加入 3°C、 1ml冰水 顶洗， 26〜28°C真空干燥 4〜5h、得无色结晶物体 0. 7克， HPLC纯度 98. 4%。 上述 (S 奧拉西坦粗品的制备方法， 其具体步骤为：

(a)将甘氨酰胺盐酸盐 28.50g、碳酸氢钠 20.65g和无水乙醇 200ml 投入三口反应瓶中， 控制 pH值为 7.4左右， 搅拌下升温至回流；

(b)回流 2小时以后逐步滴加 (S 4-氯 -3-羟基丁酸乙酯 39.08g， 在 滴加的过程中， 分 5批加入其余的碳酸氢钠 20.65g， 通过 PH值的检 査控制每次加入的碱量， 以保证所述反应的 pH值≤8.5；

(c)滴加完 (S)-4-卤 -3-羟基丁酸酯后， 再回流反应 24小时， HPLC 测定产物 (S)-4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯垸乙酰胺含量为 74%时终止反应， 将得到的溶液热过滤浓縮得 (S 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯垸乙酰胺的粗 广 ΡΠ；

(d)将上述粗产品溶解于 50ml水中， 经过 001 x7强酸性苯乙烯系 阳离子交换树脂 500ml处理，收集产物部分。用 201 x7强碱性苯乙烯 系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液， 根据溶液的 pH测定达到 7.0±0.1时判定中和完成。 实施例 2 一种 （S ) -奧拉西坦的纯化方法， 按如下步骤： ( S ) -奧拉西坦粗品 （纯度为 89%) 8kg加水 16升溶解， 于 15°C 静止放置 30小时， 析出无色透明晶体， 过滤、 加入 4°C、 10. 5升冰 水顶洗， 常温真空干燥 5h、 得无色结晶物体 5kg， HPLC纯度 98. 2%。 实施例 3

一种 （S ) -奧拉西坦的纯化方法， 按如下步骤：

( S ) -奧拉西坦粗品 （纯度为 89%) lkg加水 0. 6升溶解， 于 8°C 静止放置 25小时， 析出无色透明晶体， 过滤、 力口入 5°C、 0. 8升 0°C 冰水顶洗，30°C真空干燥 4h、得无色结晶物体 0. 6kg，HPLC纯度 98. 3%。