| Ansprüche: 1. Verfahren zum quantitativen Analysieren der Wirkung eines Effektors, insbesondere eines applizierten Wirkstoffs, auf die Motilität der Haut eines Patienten, mit den Schritten Bestimmen wenigstens eines Referenzpunktes auf der Körperoberfläche des Patienten oder in einer bildlichen Darstellung hiervon; Bestimmen wenigstens eines Betrachtungspunktes auf der Körperoberfläche des Patienten oder in der bildlichen Darstellung davon; und Ermitteln einer Differenz zwischen dem Abstand des wenigsten einen Betrachtungspunkts der Hautoberfläche vom Referenzpunkt zu einem ersten Zeitpunkt und dem Abstand des Betrachtungspunkts vom Referenzpunkt zu einem zweiten Zeitpunkt. 2. Verfahren nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch den Schritt Markieren des Betrachtungspunktes auf der Haut oder in der bildlichen Darstellung. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch den Schritt Aufbringen eines hautfesten Referenzsystems, insbesondere eines temporären Gittersystems. 4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Referenzsystem ein Koordinatensystem ist. 5. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Koordinaten eines Punktes, insbesondere eines Ausgangspunktes des Koordinatensystems, von den Koordinaten weiterer Punkte subtrahiert werden. 6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei horizontale und vertikale Linien durch einen Punkt auf der Haut als deren Schnittpunkt auf die Haut aufgetragen werden. 7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Ermitteln der Differenz in einem temporär hautfesten Markierungssystem während dessen Verbindung mit der Haut oder in einer bildlichen Darstellung der Verbindung des Markierungssystems mit der Haut erfolgt. 8. Vorrichtung zum Ausführen des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7. 9. Digitales Speichermedium, insbesondere Diskette, CD oder DVD, mit elektrisch auslesbaren Steuersignalen, die so mit einem programmierbaren Computersystem zusammenwirken können, dass ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 ausgeführt wird. 10. Computer-Programm-Produkt mit auf einem maschinenlesbaren Träger gespeicherten Programmcode zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wenn das Programm-Produkt auf einem Rechner abläuft. 11. Computer-Programm mit Programmcode zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7 wenn das Programm auf einem Computer abläuft. |
Verfahren zum quantitativen Analysieren der Wirkung eines Effektors auf die mit Muskelkontraktion assoziierte Motilität der Haut
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Sie betrifft ferner eine Vorrichtung gemäß dem Anspruch 8, ein digitales Speichermedium mit den Merkmalen des Anspruchs 9, ein Computer-Programm-Produkt mit den Merkmalen des Anspruchs 10 und ein Computer-Programm mit Programmcode mit den Merkmalen des Anspruchs 11.
Aus der Praxis ist die pharmazeutische Behandlung von Patienten mit dem Ziel der Verringerung dynamischer, insbesondere hyperkinetischer Gesichtszüge - wie dynamischen Falten und Runzeln, auch als Rhytiden bekannt - unter Beschränkung der Motilität von unter den betreffenden Hautabschnitten liegenden und in diese einstrahlenden Muskeln bekannte. Entsprechende, hierzu verwendeten Wirkstoffe, zu welchen beispielsweise das Botulinumtoxin Typ A zählt, sind sowohl als Arzneimittel als auch in Form von Kosmetika auf dem Markt erhältlich.
Eine Überprüfung der Wirkung bzw. des Ergebnisses einer solchen ästhetischen Behandlung erfolgt bis heute entweder basierend auf subjektiven Eindrücken oder bislang unzulänglichen objektiven Messverfahren. Bei den subjektiven Verfahren wurden die erzielten ästhetischen Ergebnisse der durch die Patienten selbst und/oder durch behandelnde Personen beurteilt. Dies erfolgt beispielsweise mittels einer Punkteskala.
Zu den objektiven Verfahren, welche eine quantitative Bewertung beispielsweise einer hemmenden Wirkung von Botulinumtoxin auf Skelettmuskel ermöglicht, zählt die Elektromyographie. Dieses Verfahren eignet sich zur Verwendung bei neurologischen Untersuchungen. Aufgrund seiner begrenzten räumlichen Auflösung ist es jedoch nicht besonders geeignet beispielsweise zur Überprüfung von ästhetischen oder anderen Wirkungen einer Behandlung beispielsweise im Gesichtsbereich.
Sinnvollere quantitative Bildanalysen waren bislang auf die Bewertung und Beurteilung beispielsweise der Höhe der Augenbrauen - bezogen auf eine durch die Mitte beider Pupillen gelegte Linie oder bezogen auf benachbarte, prominente Körperstellen - nach Injektion von Botulinumtoxin in die Stirnhaut.
Dieselben Nachteile des Standes der Technik wie zuvor beschrieben sind bekannt im Zusammenhang mit der quantitativen Analyse, Messung oder Untersuchung der Wirkung von anderen Effektoren oder Reizen auf die Haut, darunterliegende Muskeln oder andere Organe oder Organsysteme des Menschen oder Tieres. Zu diesen anderen Effektoren oder Reizen zählen elektrischer Strom, mechanische, psychische, biologische oder chemische Einwirkung und dergleichen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein weiteres Verfahren für eine quantitative Analyse oder Evaluierung der Wirkung eines Reizes oder Effektors, insbesondere eines applizierten Wirkstoffs, auf die Motilität der Haut bzw. der darunter liegenden und in diese inserierenden Muskeln einer Person anzugeben.
Ein weiteres Ziel der Aufgabe besteht darin, ein Werkzeug vorzuschlagen, mittels welchem das Ausmaß einer Wirkung der oben genannten und weiteren Reizen, Effektoren, Wirkstoffen, Stressoren und dergleichen, insbesondere einer ästhetischen Wirkung, wie oben beschrieben überprüft und gegebenenfalls prognostiziert werden kann.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1.
So wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum quantitativen Analysieren der Wirkung eines Effektors, Reizes, Stressors, applizierten Wirkstoffs und dergleichen (im Folgenden vereinfachend auch nur „Effektor" genannt), auf die Motilität der Haut eines Patienten vorgeschlagen, welches ein Bestimmen wenigstens eines Referenzpunktes auf der Körperoberfläche des Patienten oder eines Referenzpunktes in einer bildlichen Darstellung hiervon, ein Bestimmen wenigstens eines Betrachtungspunktes auf der Körperoberfläche des Patienten oder in der bildlichen Darstellung davon, und ein Ermitteln einer Differenz zwischen dem Abstand des wenigstens einen Betrachtungspunktes der Hautoberfläche vom Referenzpunkt zu einem ersten Zeitpunkt und im Abstand des Betrachtungspunktes vom Referenzpunkt zu einem zweiten Zeitpunkt, umfasst.
Dabei wird unter „Reiz", „Effektor", „Stressor" und „Wirkstoff' erfindungsgemäß wie oben erläutert all das verstanden, was Einfluss nehmen kann auf die Motilität von - insbesondere unter der Haut liegenden - Muskeln, unabhängig, ob diese tatsächlich einen Einfluss nehmen, oder ob nur angenommen wird, dass sie dies täten und daraufhin geprüft werden sollen. Im Zusammenhang mit einem Wirkstoff ist es erfindungsgemäß unerheblich, ob es sich um eine als Therapeutikum, Diagnostikum oder dergleichen zugelassene Arzneidarbietung handelt, oder ob der Wirkstoff als beispielsweise frei verkäufliches Kosmetikum zu erwerben ist. Zu den in Betracht kommenden Wirkstoffen zählt beispielsweise das Botulinumtoxin Typ A (im Folgenden auch als BoNT/A bezeichnet), gegebenenfalls in Kombination mit Epinephrin oder anderen Substanzen.
Unter Applizieren eines Reizes, Effektors, Stressors oder Wirkstoffs (kurz: „Effektor") wird jede Art der „Verabreichung" verstanden, welche dem Fachmann im Zusammenhang mit der vorliegenden Thematik bekannt oder vorstellbar ist. Beim Wirkstoff zählt insbesondere das Injizieren, das Auftragen mittels Creme oder Pflaster, die orale Aufnahme oder Inhalation und dergleichen mehr zu den möglichen Applikationsformen.
Ein Referenzpunkt umfasst erfindungsgemäß jede geeignete geometrische Erscheinung. Der Referenz"punkt" kann erfindungsgemäß auch eine Kombination aus verschiedenen, auch gewichteten Strukturen, Einzelpunkten, eine linienförmige Erstreckung oder eine Fläche sein. Eine punktförmige Ausgestaltung ist nur ein Beispiel.
Unter einem Bestimmen des Referenzpunktes wird erfindungsgemäß ein Festlegen im Sinne eines Zuordnens einer Eigenschaft oder einer Benennung verstanden. Beispielsweise kann der Augeninnwinkel, der mediane Canthus, aber auch eine Medianlinie, welche vertikal zwischen den Augen auf den Nasenrücken eines gerade stehenden Patienten projiziert wird, als Referenzpunkt ausgesucht und damit bestimmt werden.
Die Körperoberfläche des Patienten ist zunächst als dessen Hautoberfläche zu verstehen. Die Körperoberfläche kann erfindungsgemäß jedoch auch Teil einer bildlichen Darstellung sein, mittels welcher das erfindungsgemäße Verfahren ohne Anwesenheit des Patienten durchgeführt werden kann.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird wie oben erwähnt wenigstens ein Betrachtungspunkt auf der Körperoberfläche des Patienten oder in der bildlichen Darstellung davon bestimmt. Dabei kann der Betrachtungspunkt frei bestimmt werden, wobei er bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens beispielsweise in einem Hautbereich über einem Muskel liegen kann. Dabei ist unter wenigstens einem Betrachtungspunkt auch eine Gruppe von zwei, drei, vier oder mehr Betrachtungspunkten sowie eine Vielzahl oder eine Mehrzahl solcher Punkte zu verstehen. Es wird darauf hingewiesen, dass es sich beim vorliegenden Verfahren um ein Verfahren zum Analysieren oder Evaluieren der Wirkung eines Reizes, Effektors, Stressors oder Wirkstoffs handelt. Eine therapeutische und/ oder diagnostische Wirkung wird durch das Verfahren nicht erzielt. Auch ist das Verfahren nicht zum Diagnostizieren einer Erkrankung oder dergleichen vorgesehen.
Vorteilhafte Weiterentwicklungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dabei jeweils Gegenstand der Unteransprüche.
Die Differenz der Abstände zwischen dem ersten Zeitpunkt und dem zweiten Zeitpunkt kann dabei erfindungsgemäß beispielsweise mittels bildlicher Darstellung, insbesondere mittels digitaler Fotografie, ermittelt werden. Für das Ermitteln einer Differenz des Abstands im Vergleich zweier Zeitpunkte können somit beispielsweise Fotos, insbesondere digitale Fotos, zu verschiedenen Zeitpunkten angefertigt werden.
Das oben beschriebene Gitter kann dabei alkohollöslich, beispielsweise mittels eines Stempels, auf das Gesicht oder jede andere untersuchte Körperstelle aufgebracht werden. Auch ein Aufkleben eines insbesondere elastischen Materials sowie jede andere, dem Fachmann bekannte Vorgehensweise zum Aufbringen des Gitters bzw. des Referenzsystems - oder Markierungssystems allgemein - ist von der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Dabei kann das Gitter zu jeder fotografischen oder anders ausgestalteten
Untersuchung oder Vermessung erneut aufgebracht werden. Es ist jedoch auch möglich - insbesondere bei optisch unauffälligen Aufbringungen - die Aufbringung über den gesamten
Untersuchungszeitraum (also über Tage und ggf. Wochen hinweg) auf der untersuchten Hautstelle zu belassen. Es ist durchaus möglich, das Markierungssystem auch maschinell durch geeignete Einrichtungen aufzubringen. Das Markierungssystem kann vorzugsweise mittels Lebensmittelfarben, Schminkutensilien oder dergleichen aufgebracht werden.
Das Markierungs- oder Referenzsystem kann bevorzugt beispielsweise ein Gittersystem oder ein Koordinatensystem ausgestaltet sein. Es kann vorzugsweise beliebig viele Punkte aufweisen. Dies impliziert, dass beliebig viele Punkte auf der Haut hinsichtlich ihrer
Verschiebbarkeit sowie deren Reduzierung durch den oder die Reize, Effektoren, Stressoren oder Wirkstoffe beurteilbar sind. Dabei ist die Genauigkeit, mit welcher einzelne Punkte voneinander diskriminiert untersucht werden können, nahezu beliebig einstellbar durch Anzahl und Größe der gewählten Markierungs- oder Gitterabschnitte. Als vereinfachende
Regel gilt hier, dass eine feinere Unterteilung des Markierungssystems eine bessere
Ortsauflösung und Reproduzierbarkeit mit sich bringt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das Ermitteln der Differenz zwischen zwei Punkten oder zwei Zeitpunkten in einem temporär hautfesten Markierungssystems, insbesondere Referenzsystem, ganz insbesondere Gittersystem, während dessen Verbindung mit der Haut oder in einer bildlichen Darstellung der Verbindung des Markierungssystems mit der Haut erfolgen.
Die mit der Erfindung erzielbare Vorteile umfasst u. a. die Möglichkeit, Langzeitaussagen hinsichtlich der Motilität der durch den Effektor beeinträchtigten Muskel über Wochen und Monate nach der Injektion zu erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich ferner durch die Genauigkeit von nur wenigen Millimetern hinsichtlich der Motilität der vom Wirkstoff beeinflussten Muskeln aus. Es ist daher Verfahren wie der Elektromyographie und ihrer vergleichsweise geringen räumlichen Auflösung überlegen. Es ist darüber hinaus präziser als die bisher üblichen subjektiven Verfahren zur Beurteilung der Wirkung von Effektoren, beispielsweise von Motilität-hemmenden Wirkstoffen.
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ferner vorteilhaft möglich, beispielsweise die Haut gezielt entlang des Verlaufs eines einzelnen oder einiger weniger Muskeln in ihrer Kinetik zu vermessen. Dabei kann sich der Untersuchende auf Muskeln mit der größeren Wirkungskinetik - also Muskeln, welche den größten Einfluss auf die Ausgestaltung von dynamischen Falten und dergleichen haben - beschränken. Eine Aussage darüber, ob ein bestimmtes, angedachtes Behandlungsverfahren - beispielsweise mittels BoNT/A (im Folgenden auch BXT genannt - am individuellen Patienten überhaupt die gewünschte Wirkung haben wird, kann daher ggf. bereits nach Injektion von nur einer Dosis - oder wenigen Dosen - in den für den individuellen Patienten am stärksten an der Faltenbildung beteiligten Muskel abgeschätzt werden.
Die Kenntnis der Geschwindigkeit, mit welcher erste Wirkungen eines applizierten, die Motilität hemmenden Stoffs eintritt, durch Anwendung des vorliegenden Verfahrens kann bereits eine Dosierungsempfehlung, eine Prognose des Therapieergebnisses und gegebenenfalls eine frühzeitige Therapie- und/oder Dosisänderung nach sich ziehen.
Ferner kann mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens der Bereich der stärksten Motilität noch vor dem Behandlungsbeginn erkannt werden. So können beispielsweise besonders hypermotile Bereiche von weniger motilen Bereichen, in welchen eine Behandlung zu ästhetisch weniger markanten Ergebnissen führen wird, unterschieden werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit auch zur Therapieplanung im Bereich der Ästhetik vorteilhaft einsetzbar. Die erfindungsgemäße Aufgabe wird ferner gelöst durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 8. Sie wird ferner gelöst durch ein digitales Speichermedium mit den Merkmalen des Anspruchs 9, ein Computer-Programm-Produkt mit den Merkmalen des Anspruchs 10 und ein Computer-Programm mit Programmcode mit den Merkmalen des Anspruchs 11.
Im Folgenden wird ein Ausführungsbeispiel exemplarisch beschrieben, wobei die Erfindung hierdurch lediglich erläutert, nicht aber beschränkt werden soll. Insbesondere wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht beschränkt ist auf eine Überprüfung der Wirkung von Wirkstoffen zur Verringerung der Motilität im Gesicht. Vielmehr ist das Verfahren auch an anderen Körperbereichen und mit anderen Effektoren durchführbar. Wenn im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung von „Mimik" die Rede ist, so ist dies rein bezogen auf das folgende Beispiels der Analyse von Wirkungen eines Effektors im Gesichtsbereich zu verstehen. Zur Erläuterung des folgenden Ausführungsbeispiels wird Bezug genommen auf die beigefügte Zeichnung. In der Zeichnung gilt:
Fig. 1A zeigt den fronto-glabellaren Bereich einer Patientin im Zustand maximaler willkürlicher Entspannung der Gesichtsmuskulatur und Dosisangaben in einem Markierungssystem;
Fig. 1 B zeigt die Patientin der Fig. 1A mit dem Markierungssystem und einem eingezeichneten Referenzpunkt (X 1 , Y 1 ), einem Betrachtungspunkt (X 2 , Y ∑ ), einer Medianlinie und jeweils zwei Vertikalen und Horizontalen, welche sich im Referenzpunkt bzw. im Betrachtungspunkt schneiden;
Fig. 1C zeigt die Patientin der Fig. 1A und 1 B bei maximaler fronto-glabellarer
Kontraktion oder Anspannung der entsprechenden mimischen Muskulatur;
Fig. 2A zeigt die horizontale Hautverschiebung bei maximaler glabellarer Kontraktion vor Behandlung in Abhängigkeit von der Entfernung von der Medianlinie in entspanntem Zustand;
Fig. 2B zeigt die mittlere horizontale Hautverschiebung durch maximale glabellare
Kontraktion vor der Applikation des Wirkstoffs;
Fig. 3A zeigt die horizontale Hautverschiebung bei maximaler glabellarer Kontraktion an verschiedenen Untersuchungstagen; Fig. 3B zeigt die horizontale Hautverschiebung durch maximale Kontraktion bezogen auf die Amplitude vor einer Behandlung in Abhängigkeit des Untersuchungszeitpunkts vor bzw. nach Botulinumtoxin Typ A-Injektion bei 13 Patienten;
Fig. 3C zeigt die horizontale Hautverschiebung durch maximale Kontraktion bezogen auf die Amplitude vor einer Behandlung in Abhängigkeit von den Tagen nach einer Botulinumtoxin Typ A-Injektion;
Fig. 3D zeigt die horizontale Hautverschiebung bei maximaler Kontraktion bezogen auf die Amplitude vor einer Behandlung in Abhängigkeit des Zeitpunkts vor oder nach einer Botulinumtoxin Typ A-Injektion zwischen 15 bis 45 mm lateral zur Medianlinie;
Fig. 4 zeigt in Tabellenform die maximale horizontale Kontraktion unmittelbar oberhalb der Augenbraue von 13 Patienten vor Injektion von Botulinumtoxin Typ A. Die in Klammern angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den Abstand von der Medianlinie, welche in Spalte 1 wiedergegeben ist; und
Fig. 5 zeigt in Tabellenform den Zeitverlauf einer mittleren Verringerung der durch maximale fronto-glabellare Kontraktion hervorgerufenen Hautverschiebung, normalisiert auf die Werte des Tages 0 kurz vor einer Botulinumtoxin Typ A- Injektion, wobei die Daten von Punkten gewonnen wurden, welche sich zwischen 15 und 45 mm lateral zur Medianlinie unmittelbar oberhalb der Augenbraue befinden, und wobei die Werte als Durchschnittswerte +/-
Standardabweichung und als Bereichsangaben zwischen Minimum und Maximum von 13 Patienten zu verstehen sind.
13 Patienten bzw. Probanden (12 davon weiblich, 1 männlich), von denen 10 Patienten niemals zuvor BoNT/A und 3 Patienten kein BoNT/A während der vorangegangenen 12
Monate erhalten hatten, bekamen im Rahmen von Routinebehandlungen fronto-glabellar
BoNT/A in standardisierter Dosierung injiziert. Eine Mimik-bedingte Hautverschiebung wurde mittels digitaler Fotografie vor und während der Woche nach der Gabe des Toxins dokumentiert. Dabei wurden die Patienten im rechten und zentralen frontalen Bereich bzw. Stirnbereich mit eine entfernbaren 0,25 cm 2 -Gitter der Firma Thermage Inc., Hayward,
Kalifornien markiert, was eine Gitterlänge von 5 mm zwischen zwei Kreuzungspunkten bedeutete. Eine Patientin mit einem aufgetragenen Gitter ist in Fig. 1A zu erkennen. Das lyophilisierte BoNT/A (Xeomin, Merz Pharmaceuticals GmbH, Eckenheimer Landstrasse 100, 60318 Frankfurt am Main, Deutschland) wurde mit 2,5 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Ampulle von 100 Einheiten in Lösung gebracht und anschließend unter Verwendung einer 0,3 cc-lnsulinspritze mit einer 8 mm langen Nadel der Größe 30 G intramuskulär injiziert. Die Dosen wurden wie in Fig. 1A zu erkennen appliziert: in die Medianlinie wurden 4 Einheiten in den zentralen Abschnitt des Musculus procerus, 2 Einheiten zusätzlich in die Medianlinie, 15 mm höher, injiziert. 10 mm über und 15 mm lateral der ersten Injektion in den M. procerus, nahe dem medialen Ende der Augenbraue, wurden jeweils 3 Einheiten in den medialen Teil der rechten und linken Musculi corrigator supercilii injiziert. Weitere 15 mm lateral und 5 mm nach oben versetzt wurden wiederum 3 Einheiten von BoNT/A in denselben Muskel injiziert. Die BoNT/A-Verabreichung wurde durch 3 Einheiten unmittelbar am lateralen Ende der Augenbraue jeweils in den lateralen und oberen Teil des Musculus orbicularis oculi abgeschlossen bzw. komplimentiert. Das Einstrahlen der zuvor genannten mimischen Muskeln in die Gesichtshaut ist eine Ursache für eine Entwicklung dynamischer Falten oder Rhytiden im Stirnbereich. Insgesamt wurde eine moderate Dosis von 18 Einheiten BoNT/A in den Fronto-Glabellaren- bzw. Stirnbereich injiziert, 6 Einheiten wurden lateral in beide Augenbrauen injiziert.
Fig. 1 B zeigt eine Patientin mit entspanntem fronto-glabellaren Muskeltonus bzw. Stirn- Muskeltonus und aufgebrachtem Gitter mit zusätzlicher Markierung der Medianlinie. Vertikale und horizontale schwarze Linien kreuzen sich am medialen Canthus des rechten Auges im
Punkt (X 1 , Yi), welcher als Fixpunkt des geometrischen Systems im Ausführungsbeispiel dient. Die Pixelkoordinaten des rechten medialen Canthus werden von jedem anderen Punkt subtrahiert, um standardisierte Bedingungen hinsichtlich eventueller Verschiebungen oder Bewegungen des Gesichts zwischen aufeinander folgenden Fotografien einer Serie zu erzielen. Vertikale und horizontale schwarze Linien kreuzen sich im Ausführungsbeispiel ferner an einem beliebigen Messpunkt von Interesse bzw. Betrachtungspunkt (X 2 , Y 2 ) der rechten Augenbraue. Mittels solcher Linien können auch bei technisch suboptimaler
Aufbringung des Markierungsgitter mit kleineren Lücken, vorteilhaft gegebenenfalls leicht Extrapolationen durchgeführt werden.
Diese beiden zuletzt genannten Punkte sind auch in der Darstellung der Fig. 1C, welche eine maximale Kontraktion der Stirn wiedergibt, zu erkennen. Die horizontale Bewegung des oberhalb der Augenbraue liegenden Betrachtungspunktes (X 2 , Y 2 ) während der maximalen Stirnkontraktion im Vergleich zu seiner Position unter entspannten Bedingungen ist im vorliegenden Beispiel die Basis der Analyse der Wirkung des Wirkstoffs auf die Hautverschiebung durch das erfindungsgemäße Verfahren, welches im Folgenden auch SDA genannt wird. Die Amplitude der horizontalen Bewegung von der entspannten in die kontrahierte Lage wurde als ΔX = X 2 (Entspannter Zustand) - X 2 (Kontraktion) berechnet, wobei ΔX die Dimension von Pixeln des digitalen Fotos hat. Um die Bewegungsamplitude in mm zu erhalten, muss der Wert für ΔX bezogen auf die Anzahl der Pixel entlang der Länge eines jeweils 5 mm langen Gitterabschnitts in jeder einzelnen digitalen Fotografie normalisiert werden.
Am Tag 0 - vor der Injektion von BoNT/A - und an den darauf folgenden Tagen 1 , 2, 3 und 7 nach Applikation wurde ein Satz von sechs digitalen Fotografien von jedem Patienten erstellt, von welcher jeder drei Zyklen entspannter Muskeln und maximaler Anspannung bzw. Kontraktion umfasst. Die Pixelkoordinaten der interessierenden Punkte des Markierungssystems wurden für jede Fotografie mittels des Mauspfeils der kommerziell erhältlichen Software Windows Vista Paint™ ausgelesen.
Mittels der ebenfalls kommerziell erhältlichen Software Windows Vista Excel™ wurden statistische Analysen durchgeführt, es wurden Mittelwerte und Standardabweichungen sowie p-Werte von Student-t-Tests berechnet.
Die Hautverschiebung aufgrund der Mimik des Patienten bei maximaler horizontaler Anspannung bzw. Kontraktion des Stirnbereichs zeigte ausgehend vom Ursprung der Medianlinie eine lineare Korrelation bis zu 35 mm lateral von Referenz- oder Ursprungspunkt aus betrachtet, wobei die Amplituden der Kontraktion bei 40 und 45 mm weniger Zunahme zeigten, wie Fig. 2 zu entnehmen ist. Die Amplitude der maximalen horizontalen Kontraktion bei 15 mm lateral der Medianlinie zeigte eine individuelle Variabilität in einem Bereich von 1 ,9 bis 4,9 mm (13 % - 33 %), wie Figur 4 zu entnehmen ist, mit einem Durchschnitt von 3,2 mm (21 %) und einer Standardabweichung SD +/- 1 ,0 mm. Diese Werte verdoppelten sich bei 30 mm lateral der Medianlinie mit einem individuellen Bereich von 4,5 bis 8,0 mm (13 % - 28 %) und einem Mittel von 6,5 mm (22 %) bei SD +/- 1 ,4 mm.
Eine lineare Regressionsanalyse wurde über die mittleren Kontraktionsamplituden ausgehend der Medianlinie bis zu 25 mm lateral gemessen ab jener (Tabelle 1 , Fig. 2B) entlang des linearen Teils des Plots mittels der Gleichung y=mx+t durchgeführt. Dabei wurde y als die maximale Kontraktionsamplitude und x als der Abstand zwischen dem zu analysierenden Punkt bzw. dem Betrachtungspunkt von der Medianlinie angesetzt, wobei m als 0,22 berechnet wurde. Der Wert t betrug hingegen -0,12 mm, was die Medianlinie als den wahren Ursprung des Systems bestätigt. Eine Neigung bzw. Steigung von m=0,22 bedeutet, dass im linearen Teil bzw. Bereich der Kurve der Stirnkontraktion die mittlere Hautverschiebung bezogen auf die Medianlinie bei maximaler Kontraktion 22 % des ursprünglichen Abstandes zur Medianlinie betrug. Das heißt, dass sich ein Punkt, welcher im entspannten Zustand 30 mm lateral der Medianlinie liegt, bei maximaler Kontraktion auf eine neue Position bei 23,5 mm (y=0,22 * 30 mm-0,12 mm = 6,5 mm) lateral der Medianlinie bewegt.
Fig. 3A zeigt die Hautverschiebungsamplituden bei der in Fig. 1 dargestellten Patientin. Die Analyse erfolgte entlang der horizontalen Linie von Gitterpunkten unmittelbar oberhalb der rechten Augenbraue bezogen auf deren Abstand von der Medianlinie im entspannten Zustand. Fig. 3 zeigt die Kontraktionsamplituden am Tag 0 vor der BoNT/A-Injektion (auch preTx genannt) und die Verringerung dieser Amplituden zu den nachfolgenden Tagen 1 , 2, 3 und 7. Jedoch zeigte sich - vergleichbar mit den variierenden maximalen Hautverschiebungen vor der BoNT/A-Injektion bei verschiedenen Patienten (Fig. 2) - eine Variabilität zwischen den BoNT/A induzierten Verringerungen der Hautverschiebungsamplituden im Stirnbereich. Um eine bessere Vergleichbarkeit der Daten verschiedener Patienten bezogen auf die BoNT/A-Aktionskinetik zu erzielen, wurden die zu den Tagen 1 , 2, 3 und 7 erzielten Daten nach der Injektion jeweils auf die Hautverschiebungsdaten eines jeden Patienten, welche am Tag 0 vor der Injektion erzielt wurden, normalisiert.
Die Reduzierung der Kontraktionsamplituden 30 mm lateral der Medianlinie ist für die 13 individuellen Patienten in Fig. 3B nach Normalisierung bezogen auf die Werte des Tages 0 dargestellt. Statistische Analysen mittels paired double sided t-Tests zeigten, dass bereits 1 Tag nach der Injektion - verglichen mit dem Tag 0 vor der Behandlung - eine signifikante Blockade erzielbar war (p=0,03), wobei die p-Niveaus unter 0,0001 lagen, wenn gegen Ergebnisse getestet wurde, die zu den Tagen 2, 3 oder 7 nach der Injektion erzielt wurden. Unterschiede zwischen den Patienten waren erkennbar hinsichtlich des Zeitverlaufs der BoNT/A-Wirkung, ebenso im Endniveau der Blockade der horizontalen Kontraktion. Fig. 3B ist zu entnehmen, dass Personen mit einer langsameren Antwort hinsichtlich der Reduzierung der Kontraktionsamplitude nach BoNT/A bei Injektion schlussendlich auch eine geringere Blockade der horizontalen Kontraktion aufwiesen, wohingegen schnelle Responder bei der Verringerung der Kontraktionsamplitude nach BoNT/A-Injektion schließlich auch eine stärkere Reduktion der Kontraktionsfähigkeit auf Werte von unterhalb 20 % der ursprünglichen Amplitude vor BoNT/A-Injektion aufzeigten. Dies zeigt, dass durch Festsetzen, Auswählen oder Bestimmen eines geeigneten Betrachtungspunktes - dieser kann in Abhängigkeit der an dynamischen Falten oder Rhytiden beteiligten Muskeln ausgewählt sein - eine frühzeitige Aussage über den weiteren Behandlungsverlauf möglich ist. Es können somit unter Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens bei geeigneter Bestimmung wenigstens eines Betrachtungspunktes bereits zu einem sehr früheren Zeitpunkt der Behandlung über deren späteren Ergebnis Prognosen aufgestellt werden und frühzeitig geeignete Maßnahmen wie Erhöhung der Dosierung, Wechsel des injizierten Wirkstoffs, frühzeitig Abbruch der vielleicht ohnehin nicht viel versprechenden Therapie zur Vermeidung von Nebeneffekten und dergleichen eingeleitet werden.
Vergleicht man die 6 Patienten, bei welchen die geringste Blockade 7 Tage nach Injektion gemessen wurde, mit den 6 Patienten, bei denen 7 Tage nach Injektion die stärkste Blockade gemessen wurde, so zeigt sich, dass am Tag 1 nach der Injektion von BoNT/A die mittlere Kontraktionsfähigkeit noch immer bei 98 +/- 17 % - was am Tag 1 noch keine Blockade bei einer SD Abweichung der 6 Messwerte von 17% bedeutet - bei der Gruppe mit niedrigster Blockierung lag, wohingegen die Kontraktionsfähigkeit in der Gruppe mit starker Blockierung bereits auf 79 +/- 17 % verringert war mit p=0,08 im doppelseitigen t-Test. Sieben Tage nach der Injektion von BoNT/A war die Kontraktionsfähigkeit in beiden Gruppen auf 32 +/- 10 % bzw. 4 +/- 7 % bei p=0,0003 im doppelseitigen t-Test verringert.
In Fig. 4 gibt die erste Spalte den Abstand des Betrachtungspunktes von der Medianlinie, die zweite die mittlere Kontraktionsamplitude, die dritte die Standardabweichung, die vierte die minimale Kontraktionsamplitude und die fünfte die maximale Kontraktionsamplitude, jeweils in mm, an.
In Fig. 5 gibt die erste Spalte den Abstand des Betrachtungspunktes von der Medianlinie in mm an, die zweite, dritte, vierte und fünfte Spalte geben jeweils die Werte zu Tag 1 (d1), Tag 2 (d2), Tag 3 (d3) und Tag 7 (d7) an.
Aufgrund der Eigenschaften der Cosinus-Funktion, welche zur Berechnung von Korrekturen nach eventuellen Drehbewegungen des Kopfes bzw. Verdrehungen des Kopfes zwischen aufeinanderfolgen Aufnahmen zum Einsatz kommen müsste, beeinflussen solche die genaue Berechnung bzw. Berechnung in angemessener Genauigkeit der
Hautverschiebungen nicht sonderlich. So verursacht beispielsweise eine Drehung des
Kopfes im Uhrzeigersinn um 10° lediglich einen Fehler von rund 1 ,5 %, wenn eine horizontale Hautverschiebung unter Verwendung des Faktors cos 10° (cos(10°) = 0,9848,
Cos(0°)= 1 ,0) verwendet wird. Die bekannten Dimensionen des aufgetragenen Gitters in mm erlaubt zusätzlich eine Kalibrierung jeder Hautverschiebung aufgrund von Kontraktion in mm.
Dabei kann der mediale Canthus wie im oben wiedergegebenen Ausführungsbeispiel als Bezugspunkt verwendet werden. Jedoch ist jeder andere Fixpunkt ebenfalls erfindungsgemäß angedacht. Dieser kann eine anatomische feste Struktur wie ein Zahn, ein Ohr oder dergleichen sowie Abschnitte hiervon sein. Erfindungsgemäß ist eine Prüfung der Hautverschiebbarkeit durch Mimik gegen einen Fixpunkt wie die zuvor genannten angedacht. Jedoch kann auch eine Prüfung der Veränderung eines Abstands zwischen zwei jeweils der Mimik unterliegenden Punkte ebenfalls in Betracht gezogen werden. Wie oben bereits erwähnt, ist die Erfindung dabei jedoch nicht auf die Beurteilung von Wirkungen eines Wirkstoffs auf die Mimik des Gesichts beschränkt.
Die vorliegende Erfindung wurde beschrieben anhand eines Ausführungsbeispiels, bei welchem Auswertungen nach Injektionen in die Glabella erfolgten. Das Verfahren ist jedoch nicht auf Untersuchungen nach Applikationen in diesen Teil des Körpers beschränkt. Es kann vielmehr nach Applikation an jedem anderen Körperteil und jedem anderen Bereich des Körpers, wie z.B. Bereiche des Gesichts (Mund, Ohren, Augen und dergleichen), des Halses und dergleichen, vorteilhaft zum Einsatz kommen.
Dabei kann bspw. auch die Willkürinnervation der mimischen Muskulatur (N. facialis) nicht nur wie im vorgestellten Beispiel durch Blockade der neuromuskulären Übertragung, sondern auch durch elektromagnetische Felder als Effektoren, die auf die zuleitenden Nerven wirken, reduziert oder blockiert werden. Die Wirkung hiervon kann mittels des vorliegenden Verfahrens ebenfalls vorteilhaft überprüft werden.
Erfindungsgemäß wird somit erstmals ein objektivierbares Verfahren zum Ermitteln von Bewegungsamplituden von Hautbereichen vorgeschlagen, mittels diesem Verfahren ist es möglich, Wirkungen von Effektoren wie applizierten Wirkstoffen objektiv zu bewerten und in ihrer Wirkungskinetik zu beurteilen. Ferner ist es möglich, Therapieplanungen bei Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens zu optimieren.
Next Patent: DRIVING DEVICE FOR SWITCHING MECHANICAL ELEMENTS