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Title:
METHOD OF RESOLVING RACEMIC MIXTURES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/011927
Kind Code:
A1
Abstract:
Described is a method of resolving racemic mixtures of compounds of the formula (I) in which a, A, B, D, E, F, M, Q and R are as defined in the description. The method is carried out using prior art techniques but using the enantiomers of derivatives of phenoxypropionic acid. Also described are salts of deprenyl, ephedrin or tetrahydropapaverin with a derivative of phenoxypropionic acid of the formula (a) in which U and T are as defined in the description, such salts being formed as intermediates in the resolution of the racemic mixtures.

Inventors:
Viergutz
Wolfgang, Knopff
J�rgen, Brase
Walter
Application Number:
PCT/EP1996/004030
Publication Date:
April 03, 1997
Filing Date:
September 13, 1996
Export Citation:
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Assignee:
BASF AKTIENGESELLSCHAFT VIERGUTZ
Wolfgang, Knopff
J�rgen, Brase
Walter
International Classes:
C07B57/00; C07C59/68; C07C209/88; C07C213/10; C07C215/28; C07D217/24; (IPC1-7): C07B57/00; C07C209/88; C07C213/10; C07C215/30; C07D217/20
Domestic Patent References:
WO1992000965A1
Foreign References:
EP0202522A2
GB1153578A
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Claims:
1. Pa t en t an sp rü ehe Verfahren zur Racemattrennung von Verbindungen der Formel I worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: 0 oder 1 H, C14Alkyl, C1.4Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino, H, C14Alkyl, Cι4Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino, H, C14Alkyl, C14Alkoxy oder Halogen, H, H, Cι4Alkyl, C24Alkenyl, Cι.4Alkinyl oder CH worin G: H, Ci.4Alkyl, C1.4Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino, K: H, C14Alkyl, C14Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino, L: H, Cι4Alkyl, Cι4Alkoxy oder Halogen bedeuten, H, Ci4Alkyl oder Hydroxy, H oder C1.4Alkyl, H, C14Alkyl oder Cyanomethylen, in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung mit den optischen Antipoden von Derivaten der Phenoxypropionsäure der Formel II COOH II vornimmt, worin T, U und V folgende Bedeutungen haben: T: H, Cι4Alkyl, Cι4Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano oder einen gegebenenfalls durch Ci4Alkyl ,C1.4Alkoxy oder Halogen mono, di, oder trisubstituierten Phenylring, U: H, Cι4Alkyl, Cι4Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano, V: H, C1.
2. 4Alkyl, C14Alkoxy oder Halogen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten in der Formel Ifolgende Bedeutungen haben: a 1, A H oder Methoxy, B H oder Methoxy, D H, E H, F H, oder E und F zusammen einen Rest der Formel III, worin G H oder Methoxy, K Methoxy und L H bedeuten, M H oder Methoxy, Q Methyl, H, Methyl oder Cyanomethylen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel I Deprenyl, Ephedrin oder insbesondere Tetrahydropapaverin eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II solche, worin T in der oStellung, ü in der pStellung stehen und folgende Bedeutungen haben: T: H, Fluor, Chlor oder Methoxy, ü: Fluor, Chlor oder Methoxy und worin V H bedeutet, eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II (+) bzw. () 2 (2,4Dichlor phenoxy) propionsaure eingesetzt wird.
7. Salze des Deprenyls, Ephedrins oder Tetrahydropapaverins mit einer Phenoxypropionsäure der Formel , worin T H oder Chlor und ü Chlor oder Methoxy bedeuten.
8. (+) THPD3,4dichlorphenoxypropionat.
9. LEphedrinDdichlorphenoxypropionat.
Description:
Verfahren zur Racematspaltung

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Racematspaltung.

Es sind bereits eine Vielzahl von Racematspaltungen bekannt. Trotzdem gibt es bei Racematspaltungen immer wieder Probleme, weil die Spaltreagenzien nicht stabil genug sind, zu öligen und schlecht isolierbaren Antipoden führen, nur sehr umständlich anwendbar sind oder praktisch nicht mit den Racematen reagieren. Es besteht deshalb ein großes Interesse daran, für bestimmte Gruppen von Racematen geeignete Spaltreagenzien zu finden.

Tetrahydropapaverin wird beispielsweise mit Hilfe von N-Acetyl- leucin in seine Antipoden gespalten. Diese Racematspaltung läuft nach einem 3-Stufen-Verfahren ab:

a) Fällung des S-Enantiomeren mit N-Acetylleucin,

b) Fällung des rohen (gewünschten) R-Enantiomeren mit N-Acetylleucin und

c) umkristallisation des an N-Acetylleucin gebundenen R-Enantiomeren.

Dieses Verfahren besitzt den entscheidenden Nachteil, daB mit dem N-Acetylleucin praktisch nur die natürlich vorkommende optisch aktive Spaltsäure zur Verfügung steht, die zuerst das uner¬ wünschte diastereomere S-Salz des Tetrahydropapaverins ausfällt. Erst aus der mit dem R-Antipoden angereicherten Mutterlauge kann das Salz dieses Antipoden ausgefällt werden.

Es ist weiter bekannt, daß man mit (+) -2,4-Dichlorphenoxypropion- säure racemisches 2-Amino-1-butanol in seine Antipoden trennen kann.

Es wurde nun ein einfacheres Verfahren zur Racematspaltung gefun¬ den.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Racemattrennung von Verbindungen der Formel I

worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben:

a 0 oder 1

A H, C 1 - 4 -Alkyl, Cχ- 4 -Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino,

B H, Cι- 4 -Alkyl, Cι- 4 -Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino, D H, C 1 . 4 -Alkyl, C 1 . 4 -Alkoxy oder Halogen,

E H, F H, C 1 - 4 -Alkyl, C 2 - 4 -Alkenyl, C 1 . 4 -Alkinyl oder

E und F gemeinsam einen Rest der Formel III

worin

G: H, C 1 - 4 -Alkyl, C 1 - 4 -Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino,

K H, C 1 - 4 -Alkyl, C 1 - 4 -Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino, L H, C 1 . 4 -Alkyl, C 1 - 4 -Alkoxy oder Halogen bedeuten,

M H, Cj. 4 -Alkyl oder Hydroxy,

Q H oder Ci- 4 -Alkyl, R H, Ci- 4 -Alkyl oder Cyanomethylen,

in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung mit den optischen Antipoden von Derivaten der Phenoxy¬ propionsäure der Formel II

vornimmt, worin T, U und V folgende Bedeutungen haben:

T: H, C 1 . 4 -Alkyl, Cα- 4 -Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano oder einen gegebenenfalls durch C 1 - 4 -Alkyl ,C 1 . 4 -Alkoxy oder Halogen mono-, di-, oder trisubstituierten Phenylring, U: H, C 1 - 4 -Alkyl, Cι -4 -Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano, V: H, C 1 - 4 -Alkyl, Cj. 4 -Alkoxy oder Halogen.

Als Verbindungen der Formel I eignen sich vorzugsweise solche, worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben:

a 1, A H oder Methoxy, B H oder Methoxy,

D H, E H, F H, oder

E und F zusammen einen Rest der Formel III bedeuten, worin G,

H oder Methoxy, K Methoxy und L H bedeuten, M H oder Methoxy,

Q Methyl, R H, Methyl oder Cyanomethylen.

Besonders gut eignen sich als Verbindungen der Formel I Deprenyl, Ephedrin und insbesondere Tetrahydropapaverin.

Als Verbindungen der Formel II eignen sich vorzugsweise solche, worin T in der o-Stellung steht und H, Fluor, Chlor oder Methoxy bedeutet, U Fluor, Chlor oder Methoxy in der p-Stellung ist und V Wasserstoff ist.

Als Verbindung der Formel II eignet sich insbesonders (+) - bzw. (-) -2- (2,4-Dichlorphenoxy) -propionsaure.

Die Racematspaltung läßt sich bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchführen. Am einfachsten ist das Arbeiten bei Raumtemperatur.

Die Spaltung läßt sich in üblichen Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Aceton, Toluol, Xylolen, Ethern, Tetrahydrofuran und Essigsäureethylester, durchführen. Normalerweise verwendet man gesättigte Lösungen. Vorzugsweise wird Isopropanol oder Toluol verwendet.

Aus dem bei der Racematspaltung entstehenden Salz läßt sich in wäßriger Lösung bei pH 7,5 - 10 die Base freisetzen und mit einem in Wasser nicht löslichen Lösungsmittel wie Ether, Toluol oder einem Xylol extrahieren.

Das neue Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß die Spalt- reagenzien leicht erhältlich und stabil sind. Weiter besitzen sie eine hohe Selektivität und liefern daher die Antipoden in gu¬ ten Ausbeuten und in sehr hoher Reinheit.

Gegenstand der Erfindung sind weiter die Salze des Deprenyls, Ephedrins und Tetrahydropapaverins mit einer Phenoxypropionsäure der Formel

worin T H, Chlor oder Methoxy und U Methoxy oder Chlor bedeuten. Unter diesen sind speziell das L-Ephedrin-D-dichlorphenoxypropio- nat und insbesondere das (+) -THP-D-24-dichlorphenoxypropionat zu nennen.

Beispiel 1

1,029 g (3 mmol) THP (THP = Tetrahydropapaverin = 1- [ (3,4-Dimeth- oxyphenyl)methyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin) wurde in 2 ml Isopropanol aufgenommen, mit einer heißen Lösung von 0,707 g (3 mmol) D-2, 4-Dichlorphenoxypropionsäure in 8 ml Isopropanol versetzt und kurz zum Rückfluß erhitzt. Die ent¬ standenen Kristalle wurden nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es blieben 0,9 g eines Produkts zurück, welches überwiegend aus (+) -THP- D-2,4-dichlorphenoxypropionat bestand.

Das erhaltene Produkt wurde in 5 ml Wasser gelöst. Nach Ein¬ stellen des pH-Wertes der Lösung auf pH 8 wurde mit Toluol extra- hiert. Es wurden nach Entfernen des Toluols 0,48 g (93,3 %) des (+) -Enantiomeren in einer optischen Reinheit von 95,6 % erhalten.

Beispiel 2

17,15 g (50 mmol) THP wurden mit 5,85 g (25 mmol) D-2,4-Dichlor- phenoxypropionsäure in 80 ml Isopropanol unter Rühren erhitzt. Bei 45°C lag eine klare Lösung vor. Bei 50°C wurde die Lösung

mit dem (+) -Isomeren Salz angeimpft. Anschließend wurde im Ver¬ lauf von 2 h unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Ver¬ dünnung wurden noch 40 ml Isopropanol zugegeben. Die ausgefalle¬ nen Kristalle wurden abgesaugt, mit 30 ml Isopropanol gewaschen und getrocknet. Aus dem so erhaltenen Salz wurde das THP analog Beispiel 1 freigesetzt.

Man erhielt 5,2 g (61 %) (+)-THP in einer optischen Reinheit von 90,1 %.

Beispiel 3

1,715 g (5 mmol) THP und 0,588 g (2,5 mmol) D-2,4-Dichlorphenoxy- propionsäure wurden in 10 ml Toluol bei der Rückflußtemperatur gelöst und anschließend langsam abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt und getrocknet. Die Isolierung des (+) -THP erfolgte analog Beispiel 1. Es wurden 0,85 g (98,8 %) (+) -THP erhalten. Die optische Reinheit betrug 96,1 %.

Beispiel 4

Eine Lösung von 17,15 g (50 mmol) THP in 55 ml Toluol wurde bei 60°C mit einer Lösung von 5,88 g (25 mmol) D-2,4-Dichlorphenoxy- propionsäure in 55 ml Toluol bei 60°C gerührt und zur Kristalli- sation gebracht. Nach Absaugen und Auswaschen der Kristalle mit Toluol wurde getrocknet.

Die Kristalle wurden analog Beispiel 1 zum (+) -THP aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 8,6 g (98,3 %), die optische Reinheit des (+) -THP lag bei 98,7 %.

Beispiel 5

8,25 g (50 mmol) D,L-Ephedrin und 5,88 g (25 mmol) D-2,4-Dichlor- phenoxypropionsäure wurden in 100 ml Toluol aufgenommen. Nach dem Erwärmen bis zum Rückfluß wurde langsam abgekühlt, die Kristalle wurden abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Nach dem Trocknen wur¬ den 4,2 g (42 %) Ephedrin-Salz erhalten. Nach Freisetzen der Base analog Beispiel 1 und deren Überführung in das Hydrochlorid er- hielt man L-Ephedrin-Hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von