Verfahren zur selektiven Synthese von Sσ-Hydroxychlormadinonacetat

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Synthese von 3α-Hydroxychlormadinon- acetat (I) und neue Zwischenprodukte.

Es ist bekannt, dass Chlormadinonacetat als wirksame Gestagen-Komponente zur Kontrazeption oder Hormon-Ersatz-Therapie eingesetzt werden kann. Darüberhinaus ist bekannt, dass die Metabolisierung des Chlormadinonacetats u.a. über die Metabolite 17σ-Acteoxy-6- chlor-3σ-hydroxy-4,6-pregnandien-20-on (3σ-Hydroxychlormadinonacetat) und 17α-Acteoxy- 6-chlor-3/3-hydroxy-4,6-pregnandien-20-on (3/3-Hydroxychlormadinonacetat) erfolgt (vgl. S. Honma et al., Chem. Pharm. Bull. 1977 (25) 2019-2031 ).

Die vorstehend genannten 3a- und 3j8-Hydroxy-Metabolite des Chlormadinonacetats besitzen anti-androgene und gestagene Wirksamkeit und können ebenfalls zur Kontrazeption und Hormon-Ersatz-Therapie eingesetzt werden (vgl. WO 2007/085420, WO 2007/098828).

Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, welche auf die Synthese der 3- Hydroxy-Metabolite des Chlormadinonacetats abzielen, sind beispielsweise hinsichtlich ihrer Ausbeute und Regioselektivität bzw. Stereoselektivität nicht zufriedenstellend.

Eine Aufgabe der Erfindung bestand somit darin, ein Verfahren zur Herstellung von 3a- bzw. 3/3-Hydroxychlormadinonacetat zur Verfügung zu stellen, welches Vorteile gegenüber den Verfahren des Standes der Technik aufweist.

Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.

Es wurde überraschend gefunden, dass durch Reduktion von Chlormadinonacetat zu 3/3- Hydroxychlormadinonacetat mit einer achiralen Hydrid-Komponente und anschließender Invertierung der Konfiguration in Position 3 das gewünschte 3α-Hydroxychlormadinonacetat in hoher Ausbeute und in hoher Reinheit hergestellt werden kann.

Ein Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3α-Hydroxychlorma- dinonacetat (I)

BESTATIGUNGSKOPIE

umfassend die Schritte a) Reduzieren von Chlormadinonacetat (II)

mit einer Hydrid-Komponente zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat (III)

und b) Invertieren der Konfiguration in Position 3 von 3/3-Hydroxychlormadinonacetat (III) zu 3σ-Hydroxychlormadinonacetat (I).

Vorzugsweise beträgt das Stoffmengenverhältnis (mol/mol) der Hydrid-Komponente zu Chlormadinonacetat (II) in Schritt a) mindestens 1 ,38, bevorzugter mindestens 1 ,5, noch bevorzugter mindestens 2,0, am bevorzugtesten mindestens 2,5 und insbesondere mindestens 3,0. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt das Stoffmengenverhältnis mindestens 3,5.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die Konzentration an Chlormadinonacetat in Schritt a) im Bereich von 0,0010 bis 1 ,0 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,0020 bis 0,75 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,0050 bis 0,50 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,0080 bis 0,25 und insbesondere im Bereich von 0,020 bis 0,060 mol/l. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration an Chlormadinonacetat in Schritt a) 0,040±0,010 mol/l.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration der Hydrid-Komponente in Schritt a) im Bereich von 0,010 bis 10 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,025 bis 5,0 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,050 bis 1 ,0 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,075 bis 0,50 mol/l und insbesondere im Bereich von 0,10 bis 0,20 mol/l. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration der Hydrid-Komponente in Schritt a) 0,14±0,05 mol/l.

Vorzugsweise ist die Hydrid-Komponente, welche in Schritt a) als Reduktionsmittel eingesetzt wird, achiral, d.h. sie ist optisch inaktiv und besitzt dementsprechend kein stereogenes Element, d.h. kein stereogenes Zentrum, keine stereogene Achse und keine stereogene Ebene.

Die Begriffe "optische Aktivität", "stereogenes Element", "stereogenes Zentrum", "stereogene Achse" und "stereogene Ebene" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in G. P. Moss, Basic terminology of stereochemistry, Pure & Applied Chemistry 1996 (68) 2193- 2222 definiert. Häufig wird im Stand der Technik anstelle des Begriffs "stereogen" auch der Begriff "asymmetrisch" verwendet.

Im Sinne der Beschreibung wird unter dem Begriff "Hydrid-Komponente" vorzugsweise eine chemische Verbindung verstanden, welche befähigt ist, Hydrid-Anionen (H ^" ) zu übertragen (Hydrid-Donor). Beispielsweise sei hier die Reduktion von Aceton (CH ₃ J ₂ CO zu /-Propanol (CH ₃ ) ₂ CHOH in Gegenwart einer Hydrid-Komponente genannt, bei welcher ein Hydrid-Anion von der Hydrid-Komponente (Hydrid-Donor) auf das Carbonyl-Kohlenstoffatom des Acetons (Hydrid-Akzeptor) übertragen wird. Formell spricht man hierbei von einer Addition des Hydrid-Anions an das Carbonyl-Kohlenstoffatom, welches zur Reduktion des Acetons zu /- Propanol führt.

Vorzugsweise handelt es sich bei der Hydrid-Komponente des erfindungsgemäßen Verfahrens um ein Metallhydrid, welches vorzugsweise wenigstens ein Metall ausgewählt aus

der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Bor, Aluminium, Silicium, Zinn und Zink enthält.

Das vorstehend genannte Metallhydrid enthält bevorzugter wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Bor und Aluminium, noch bevorzugter wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Bor und am bevorzugtesten wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natrium und Bor. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Metall Natrium.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Metallhydrid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LiH, NaH, MgH ₂ , MeOMgH, MeOMg ₂ H ₃ , CaH ₂ , BH ₃ , (Me) ₂ CHC(Me) ₂ BH ₂ , (CF ₃ COO) ₂ BH, LiBH ₄ , NaBH ₄ , KBH ₄ , Ca(BH ₄ J ₂ , (Me ₄ N)BH ₄ , (Et ₄ N)BH ₄ , (/7-Bu ₄ N)BH ₄ , LiH ₃ BMe, LiH ₃ B(H-Bu), LiH ₃ BCH ₂ CN, LiH ₃ BC(Me) ₂ CN, NaHB(OMe) ₃ , NaHB(O-Z-Pr) ₃ , NaHB(O-f-Bu) _3> KHB(O-Z-Pr) ₃ , NaHB(OAc) ₃ , KHB(OAc) ₃ , (Me ₄ N)HB(OAc) ₃ , (n-Bu ₄ N)HB(OAc) ₃ , LiHBEt ₃ , KHBEt ₃ , LiHB(sec-Bu) ₃ , KHB(sec-Bu) ₃ , KHBPh ₃ , AIH ₃ , Z-Bu ₂ AIH, LiAIH ₄ , NaAIH ₄ , LiHAI(OCH ₃ ) ₃ , LiHAI(O-J-Bu) ₃ , LiHAI(OCEt ₃ ) ₃ , Et ₃ SiH, PhMe ₂ SiH, PH ₃ SiH, Et ₂ SiH ₂ , Ph ₂ SiH ₂ , PhSiH ₃ , (MeO) ₃ SiH, (EtO) ₃ SiH, /7-Bu ₂ SnH ₂ , n- Bu ₂ SnFH, /7-Bu ₂ SnCIH, Ph ₂ SnH ₂ , H-Bu ₃ SnH, Ph ₃ SnH, Zn(BH ₄ ) ₂ , LiBH ₃ N(Z-Pr) ₂ , NaBH ₃ NMe ₂ , LiBH ₃ CN, NaBH ₃ CN und (Et ₄ N)BH ₃ CN.

Ferner können vorzugsweise auch die folgenden Metallhydride eingesetzt werden:

Desweiteren ist das Metallhydrid

- bevorzugter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LiH, NaH, BH ₃ , LiBH ₄ , NaBH ₄ , KBH ₄ , (Me ₄ N)BH ₄ , (Et ₄ N)BH ₄ , (H-Bu ₄ N)BH ₄ , NaHB(OMe) ₃ , NaHB(O-Z-Pr) ₃ , NaHB(O-NBu) ₃ , KHB(O-Z-Pr) ₃ , NaHB(OAc) ₃ , KHB(OAc) ₃ , (Me ₄ N)HB(OAc) ₃ , (H-Bu ₄ N)HB(OAc) ₃ , AIH ₃ , Z- Bu ₂ AIH, LiAIH ₄ , NaAIH ₄ , LiBH ₃ CN, NaBH ₃ CN und (Et ₄ N)BH ₃ CN,

- noch bevorzugter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaH, BH ₃ , LiBH ₄ , NaBH ₄ , NaHB(OMe) ₃ , NaHB(OAc) ₃ , Z-Bu ₂ AIH, LiAIH ₄ , NaAIH ₄ und NaBH ₃ CN,

- am bevorzugtesten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH ₃ , LiBH ₄ , NaBH ₄ , NaAIH ₄ und NaBH ₃ CN.

Es ist insbesondere bevorzugt, dass das Metallhydrid NaBH ₄ ist.

Im Falle, dass als Hydrid-Komponente BH ₃ (Boran) eingesetzt wird, kann das BH ₃ , welches selbst eine Lewis-Säure (Elektronenpaar-Akzeptor) darstellt, vorzugsweise mit Lewis-Basen (Elektronenpaar-Donoren) komplexiert vorliegen. Solche Komplexe werden im Allgemeinen auch als Lewis-Addukte bezeichnet. In diesem Zusammenhang seien beispielsweise die folgenden Lewis-Addukte genannt: Boran-1 ,2-/5/s(f-Butylthio)ethan-Kornplex, Boran-4- Methylmorpholin-Komplex, Boran-NH ₃ -Komplex, Boran-THF-Komplex, Boran-Di(f-butyl)- phosphin-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-Dimethylamin-Komplex, Boran- Diphenylphosphin-Komplex, Boran-Isoamylsulfid-Komplex, Boran-Morpholin-Komplex, Boran-λ/,/V-Diethylanilin-Komplex, Boran-λ/,λ/-Diisopropylethylamin-Komplex, Boran-Pyridin- Komplex, Boran-f-Butylamin-Komplex, Boran-Triethylamin-Komplex, Boran-Trimethylamin- Komplex, Boran-Triphenylphosphin-Komplex, Boran-2-Picolin-Komplex und Boran-f- Butyldimethylphosphin-Komplex.

Vorzugsweise können desweiteren auch Additive der Reduktionsreaktion in Schritt a) zugesetzt werden, welche beispielsweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen können. Entsprechende Additive sind beispielsweise Ti(O-Z-Pr) ₄ , TiCI ₄ , Et ₃ B, SnCI ₄ , AI ₂ O ₃ , Et ₂ BOMe, n- Bu ₃ B, CaCI ₂ , Cp ₂ TiCI ₂ (Cp = Cyclopentadien), MnCI ₂ , NiCI ₂ , Me ₃ SiCI ₁ PdCI ₂ , ZnCI ₂ , ZnBr ₂ , SmCI ₃ , CeCI ₃ , TiCI ₄ , CeCI ₃ , MgBr ₂ , ZnCI ₂ , ZnBr ₂ , MgBr ₂ , LiI und AICI ₃ .

Vorzugsweise können in Schritt a) solche Lösungsmittel eingesetzt werden, welche gegenüber der Hydrid-Komponente inert sind oder mit dieser relativ langsam reagieren, d.h. in Schritt a) selbst keiner oder nur einer eingeschränkten Reduktion unterliegen. Dement- sprechende Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang seien beispielsweise Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, /-Propanol, /7-Butanol, f-Butanol), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran), Chlorkohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan) und aromatischen Kohlenwasserstoffe (z.B. XyIoI, Toluol, Benzol) oder Mischungen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln genannt.

Die Zugabe der Reaktionskomponenten kann vorzugsweise in jeder beliebigen Reihenfolge erfolgen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird in einem Reaktionsgefäß das Chlormadinonacetat vorgelegt und in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel gelöst. Anschließend kann diese Lösung auf die gewünschte Temperatur eingestellt werden.

Danach wird vorzugsweise die Hydrid-Komponente zur Reaktionslösung gegeben. Diese Zugabe erfolgt vorzugsweise langsam und portionsweise.

Die Temperatur wird vorzugsweise in Abhängigkeit der Reaktivität der eingesetzten Hydrid- Komponente variiert. Im Allgemeinen gilt: je reaktiver die Hydrid-Komponente ist, desto niedriger sollte die Reaktionstemperatur gewählt werden, um u.a. eine kontrollierte Reaktionsführung zu ermöglichen, die Bildung von Nebenprodukten zu vermindern und um Laborunfälle aufgrund der Exothermie von Reduktionsreaktionen zu vermeiden. So kann die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit der gewählten Hydrid-Komponente beispielsweise im Bereich von -48 ⁰ C und +100 ⁰ C liegen.

Hochreaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiAIH ₄ , /-Bu ₂ AIH und NaAIH ₄ werden vorzugsweise im Bereich von -48 ⁰ C bis +20 °C, bevorzugter im Bereich von -48 ⁰ C bis 0 ⁰ C zur Reaktion gebracht. Reaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiBH ₄ , NaBH ₄ , NaHB(OMe) ₃ , NaHB(OAc) ₃ und NaBH ₃ CN, werden vorzugsweise im Bereich von -20 ⁰ C bis +30 ⁰ C ₁ bevorzugter im Bereich von -10 ⁰ C bis +15 ⁰ C, noch bevorzugter im Bereich von -5,0 ⁰ C bis +5,0 ⁰ C zur Reaktion gebracht. Schwächer reaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise das vorstehend genannte BH ₃ und dessen Lewis-Addukte, werden vorzugsweise im Bereich von -5,0 ⁰ C bis 100 ⁰ C, bevorzugter im Bereich von +5,0 ⁰ C bis 50 ⁰ C und noch bevorzugter im Bereich von + 10 ⁰ C bis 35 ^C C zur Reaktion gebracht.

Methoden zur Erhöhung und Erniedrigung der Reaktionstemperatur sind dem Fachmann bekannt. So kann eine Reaktionsmischung beispielsweise durch eine Mischung aus Aceton und flüssigem Stickstoff als externe Kühlung auf bis zu -48 ⁰ C abgekühlt werden. Die Abkühlung auf bis zu 0 ⁰ C kann beispielsweise mittels externer Eiskühlung erfolgen.

Dem Fachmann ist bekannt, dass in Abhängigkeit der Reaktivität der Reaktionspartner, der Konzentration der Reaktionspartner, des Lösungsmittels, der Temperatur, etc. die Reaktionsgeschwindigkeit stark variieren und somit die Dauer der Reaktion unterschiedlich sein kann. Im Allgemeinen gilt, dass je höher die Reaktivität der Reaktionspartner bzw. je höher die Temperatur der Reaktionsmischung ist, desto höher ist die Reaktionsgeschwindigkeit und umso kürzer ist die Reaktionsdauer.

Im Sinne der Beschreibung versteht man unter der Reaktionsdauer vorzugsweise das Zeitintervall vom Zeitpunkt des Zusammenbringens der Reaktionspartner (to) bis zu dem Zeitpunkt, ab dem kein weiterer Umsatz von Edukten zu Produkten stattfindet (t _x ). Im Idealfall ist t _x vorzugsweise der Zeitpunkt, an dem wenigstens eines der Edukte vollständig konsumiert

ist und somit kein weiterer Umsatz erfolgen kann. Vorzugsweise wird die Reaktionsdauer wie folgt berechnet: Reaktionsdauer = t _x — 1 ₀ . Methoden zur Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit und der Reaktionsdauer sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann der Fortgang einer Reaktion mittels HPLC, LC-MS, GC-MS und/oder Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.

Beim Einsatz hochreaktiver Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiAIH ₄ , /-Bu ₂ AIH und NaAIH ₄ , liegt die Reaktionsdauer im Regelfall im Bereich von vorzugsweise einer Sekunde bis 5,0 Stunden, bevorzugter im Bereich von einer Minute bis 2,5 Stunden, noch bevorzugter im Bereich von 2,5 bis 60 Minuten, am bevorzugtesten im Bereich von 5,0 bis 30 Minuten und insbesondere im Bereich von 10 bis 20 Minuten. Im Falle, dass reaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiBH ₄ , NaBH ₄ , NaHB(OMe) ₃ , NaHB(OAc) ₃ und NaBH ₃ CN ₁ eingesetzt werden, liegt die Reaktionsdauer typischerweise im Bereich von vorzugsweise einer Minute bis 10 Stunden, bevorzugter im Bereich von 10 Minuten bis 7,5 Stunden, noch bevorzugter im Bereich von 20 Minuten bis 5,0 Stunden, am bevorzugtesten im Bereich von 30 Minuten bis 3,0 Stunden und insbesondere im Bereich von 1 ,0 bis 2,0 Stunden. Der Einsatz schwächer reaktiver Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise des vorstehend genannten BH ₃ und dessen Lewis-Addukten, resultierten im Regelfall in einer längeren Reaktionsdauer, wobei diese vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 7,0 Tage, bevorzugter im Bereich von einer Stunde bis 3,0 Tage, noch bevorzugter im Bereich von 2,0 bis 24 Stunden, am bevorzugtesten im Bereich von 3,0 bis 16 Stunden und insbesondere im Bereich von 4,0 bis 12 Stunden liegt.

Nach dem Abschluss der Reaktion, d.h. vorzugsweise nach dem Erreichen von t _x , wird die überschüssige Hydrid-Komponente vorzugsweise durch die Zugabe von Wasser, organischen oder anorganischen Säuren (z.B. Ammoniumchlorid, Salzsäure, Essigsäure) oder organischen oder anorganischen Oxidationsmitteln (z.B. Aceton, Natriumhypochlorit), zerstört. Vorzugsweise erfolgt die Zerstörung der überschüssigen Hydrid-Komponente (z.B. NaBH ₄ ) durch die Zugabe von Aceton zum Reaktionsgemisch.

Die Aufbereitung (work-up) des Reaktionsgemisches erfolgt nach Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise nach der Zerstörung der überschüssigen Hydrid-Komponente mit Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch wird anschließend vorzugsweise mit einem Lösungsmittel extrahiert, welches mit Wasser nicht mischbar ist. Zur Extraktion können beispielsweise organische Lösungsmittel wie Ethylace- tat, Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, Hexan und Pentan eingesetzt werden.

Nach erfolgter Extraktion wird die abgetrennte organische Phase vorzugsweise mit einem Trockenmittel (z.B. Natriumsulfat, Magnesiumsulfat) versetzt, um in der organischen Phase vorhandenes Wasser zu binden bzw. abzutrennen.

Anschließend kann die getrocknete organische Phase vorzugsweise filtriert werden, um das Trockenmittel abzutrennen. Die filtrierte organische Phase kann danach vorzugsweise eingeengt werden. Methoden zum Einengen von Lösungsmitteln sind dem Fachmann bekannt. Das Einengen der organischen Phase kann vorzugsweise durch Verdampfen in einem Rotations-Verdampfer bei ggf. vermindertem Druck und/oder ggf. bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Der nach dem Einengen der organischen Phase erhaltene Rückstand kann anschließend vorzugsweise weiter aufgereinigt werden. Methoden zur Aufreinigung sind dem Fachmann bekannt. Die Aufreinigung kann beispielsweise durch Flash-Chromatographie vorzugsweise an Kieselgel, durch präparative HPLC oder Rekristallisation erfolgen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Reduktion des Chlormadinonacetats in Schritt a) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu einem hohen Diastereomerenüber- schuss des gewünschten 3jß-Hydroxychlormadinonacetats (III) führt.

So beträgt der Diastereomerenüberschuss (diastereomeric excess, d.e.) des 3/3-Hydroxy- chlormadinonacetats vorzugsweise mindestens 75% d.e., bevorzugter mindestens 80% d.e., noch bevorzugter mindestens 85% d.e., am bevorzugtesten mindestens 90% d.e. und insbesondere mindestens 94% d.e.

Methoden zur Bestimmung des Diastereomerenüberschusses sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise eignen sich hierfür u.a. ¹ H NMR und HPLC.

Insbesondere überraschend ist, dass der hohe Diastereomerenüberschuss des 3/3-Hydroxy- chlormadinonacetats durch die Anwendung eines achiralen, optisch-inaktiven Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH ₄ , erreicht wird.

Dies ist insbesondere deshalb überrachsend, da im Allgemeinen eine solch hohe Stereoselektivität im Rahmen einer asymmetrischen Synthese nur durch den Einsatz chiraler Reduktionsmittel, wie beispielsweise ß-lsopinocampheyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan, oder chiraler Katalysatoren, wie beispielsweise dem Corey-Bakshi-Shibata-Katalysator, verwirklicht werden kann. Diese vorstehend genannten chiralen Reduktionsmittel oder chiralen Katalysatoren induzieren eine definierte räumliche Ausrichtung der Reaktionspartner zueinander und resultieren folglich darin, dass ein Stereoisomer bevorzugt gebildet wird (asymmetrische

Synthese). Nachteilig hierbei ist, dass chirale Reduktionsmittel und chirale Katalysatoren im Vergleich zu achiralen Reduktionsmitteln sehr teuer sind. Somit führt das erfindungsgemäße Verfahren zu einer Kostenersparnis in Folge der Anwendung achiraler Hydrid-Komponenten, wie beispielswiese NaBH ₄ .

Ferner sind Umsetzungen von Chlormadinonacetat mit NaBH ₄ aus dem Stand der Technik bekannt, welche zu einer relativ geringen Ausbeute (ca. 50%) an 3/3-Hydroxychlormadinon- acetat führen und als Nebenprodukt ein zweifach-reduziertes Diol in 12%iger Ausbeute liefern (vgl. J. Fiet et al., Steroids 2002 (67) 1045-1055).

Es ist also durchaus überraschend, dass 3/3-Hydroxychlormadinonacetat bei geeigneter Reaktionsführung mit einer hohen Ausbeute erhalten werden kann. So beträgt die Ausbeute an 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt a) vorzugsweise mindestens 60%, bevorzugter mindestens 70%, noch bevorzugter mindestens 80%, am bevorzugtesten mindestens 90% und insbesondere mindestens 98% bezogen auf die Stoffmenge des eingesetzten Edukts (Chlormadinonacetat).

Es wurde gefunden, dass bei der Reaktionsführung in Schritt a) insbesondere die Reaktionstemperatur, die absolute Konzentration des Chlormadinonacetats bzw. der Hydrid-Komponente und das relative stöchiometrische Verhältnis der Hydrid-Komponente zum Chlormadinonacetat die Ausbeute an 3/3-Hydroxychlormadinonacetat günstig beeinflussen können.

Diese hohe Ausbeute ist also unter Berücksichtigung des Standes der Technik umso überraschender, als dass das erfindungsgemäße Verfahren zu einer regioselektiven Reduktion der Carbonyl-Funktion in Position 3 führt, wohingegen die Carbonyl-Funktion der Acetyl- Gruppe in Position 17 nicht bzw. in nicht-signifikantem Maße reduziert wird. Somit entstehen in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens nur vernachlässigbare Mengen an Nebenprodukten.

Die hohe Stereoselektivität und Regioselektivität der Reaktion hat also den Vorteil, dass keine aufwendigen Aufreinigungsschritte durchgeführt werden müssen, um das 3/3-Hydroxy- chlormadinonacetat in ausreichender Reinheit zu gewinnen. Die hohe Reinheit lässt es zu, dass das 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in den weiteren Syntheseschritten ohne vorherige Aufreinigung weiterverwendet werden kann. Somit handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein zeit- und kostensparendes Herstellungsverfahren.

In Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Position 3 invertiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Schritt b) die folgenden Schritte: b1 ) Umsetzen von 3/3-Hydroxychlormadinonacetat (III) mit wenigstens einer Carbonsäure in Gegenwart von b1') wenigstens einer Phosphin-Komponente und wenigstens einer Azo-Komponente, oder b1") wenigstens einer Phosphoran-Komponente zu einem Ester der allgemeinen Formel (IV)

worin R ein unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter C ₁ -C ₁₂ - Kohlenwasserstoff ist; und b2) Spalten des Esters (IV) zu 3σ-Hydroxychlormadinonacetat (I).

Im Sinne der Beschreibung bedeutet der Begriff "invertieren" vorzugsweise die Konfigurationsumkehr an einem stereogenen Zentrum. Im Falle der Invertierung des 3/3-Hydroxychlor- madinonacetats bedeutet dies vorzugsweise die Umkehr der Konfiguration der Hydroxylgruppe in Position 3 des 3/3-Hydroxychlormadinonacetats von der ß- in die σ-Konfiguration.

Ein Fachmann erkennt, dass es sich bei der Umsetzung in Schritt b) im weitesten Sinne um eine Mitsunobu-Reaktion bzw. eine ihrer Varianten handelt.

Die vorstehend genannte Carbonsäure ist vorzugsweise durch die allgemeine Formel R-COOH definiert, wobei der Rest R der Carbonsäure und des Esters (IV) für einen -C ₁ -C ₁₂ - Kohlenwasserstoff steht.

Im Sinne der Beschreibung wird unter einem -d-C ₁₂ -Kohlenwasserstoff vorzugsweise ein Rest verstanden, welcher Kohlenstoff- und Wasserstoffatome und 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome enthält. Dieser Rest kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO ₂ , -C ₁ -C ₆ -AIkVl, -C _T Ce-Perhalogenalkyl, -OH, -0-C ₁ - C ₆ -AIkVl, -SH, -S-C ₁ -C ₆ -AIkVl, -NH ₂ , -N(C ₁ -C ₆ -AIkYl) ₂ , -NHC(=O)-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -NH(C=O)O-C ₁ - C ₆ -AIkVl, -C(^=O)-C ₁ -C ₆ -AIkVl, -C(=O)O-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -C(=O)NH-C _r C ₆ -Alkyl und -SO ₂ -C ₁ -C ₆ - Alkyl.

Der Begriff "Kohlenwasserstoff ¹ ist dem Fachmann bekannt und ist beispielsweise in G. P. Moss, Glossary of class names of organic Compounds and reactive intermediates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375 definiert.

Bevorzugt ist der Kohlenwasserstoff aliphatisch oder aromatisch bzw. enthält sowohl einen aliphatischen als auch einen aromatischen Bestandteil. Bevorzugt ist der Kohlenwasserstoff gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt. Handelt es sich um einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, so kann dieser acyclisch und/oder cyclisch (alicyclisch) sein. Handelt es sich um einen acyclischen Kohlenwasserstoff, so kann dieser linear oder verzweigt sein. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, d.h. die linearen oder verzweigten acyclischen Kohlenwasserstoffe und die cyclischen (alicyclischen) Kohlenwasserstoffe, können jeweils gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt sein.

Somit ist im Sinne der Beschreibung unter einem aliphatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise ein acyclischer oder cyclischer (alicyclischer), gesättigter bzw. einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, welcher nicht aromatisch ist. Zudem kann ein acyclischer aliphatischer Kohlenwasserstoff vorzugsweise unverzweigt (linear) oder verzweigt sein. Ist der aliphatische Kohlenwasserstoff ungesättigt, so kann er vorzugsweise wenigstens eine Doppelbindung und/oder wenigstens eine Dreifachbindung, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen aufweisen. Geeignete gesättigte oder ungesättigte aliphatische -C _r C ₁₂ -Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, π-Dodecyl, Vinyl, AIIyI, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.

Ein ungesättigter Kohlenwasserstoff kann eine oder mehrere konjugierte oder nicht-kon- jugierte C=C-Doppel- oder C≡C-Dreifachbindungen aufweisen (z.B. -CH=CH-CH=CH ₂ , -C≡C-C≡CH), bzw. gleichzeitig sowohl eine oder mehrere C=C-Doppelbindungen als auch

eine oder mehrere C≡C-Dreifachbindungen (z.B. -CH=CH-CH ₂ -C≡CH), welche wiederum konjugiert oder nicht-konjugiert sein können.

Die Begriffe "aliphatisch" und "alicyclisch" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in G. P. Moss, Glossary of class names of organic Compounds and reactive interme- diates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375 definiert.

Gesättigte, lineare oder verzweigte, acyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe werden üblicherweise auch als "Alkyl" bezeichnet (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl). Entsprechend werden ungesättigte, lineare oder verzweigte, acyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, die wenigstens eine C=C-Doppelbindung aufweisen, üblicherweise auch als "Alkenyl" (z.B. Ethenyl, Propenyl, Vinyl, AIIyI) und ungesättigte, lineare oder verzweigte, acyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, die wenigstens eine C≡C-Dreifachbindung aufweisen, werden üblicherweise auch als "Alkinyl" bezeichnet (z.B. Ethinyl).

Gesättigte, cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe werden üblicherweise auch als "Cyclo- alkyl" bezeichnet (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl). Ungesättigte, cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffe, die wenigstens eine C=C-Doppelbindung aufweisen, werden üblicherweise als "Cycloalkenyl" bezeichnet (z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl).

Die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl", "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in G. P. Moss, Glossary of class names of organic Compounds and reactive intermediates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375 definiert.

Im Sinne der Beschreibung kann der aliphatische Kohlenwasserstoff vorzugsweise sowohl aus einem alicyclischen als auch aus einem acyclischen Bestandteil aufgebaut sein, welcher seinerseits linear oder verzweigt sein kann. In diesem Zusammenhang seien die Reste Cyclopentylmethyl, Cyclohexylethyl, Methylcyclopentyl und Ethylcyclohexyl beispielhaft erwähnt.

Aromatische Kohlenwasserstoffe sind dem Fachmann bekannt. Der aromatische Kohlenwasserstoff kann unkondensiert (nicht annelliert) oder kondensiert (anneliiert) sein. Die Begriffe "aromatisch" und "annelliert" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in P. Muller, Glossary of terms used in physical organic chemistry, Pure & Applied Chemistry 1994 (66) 1077-1184 definiert. Ein geeigneter aromatischer Kohlenwasserstoff, welcher

unkondensiert (nicht annelliert) ist, ist beispielsweise Phenyl. Naphthyl ist ein Beispiel für einen kondensierten (annellierten) aromatischen Kohlenwasserstoff.

Im Sinne der Beschreibung versteht man unter einem aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise einen Rest, welcher sowohl einen aliphatischen Bestandteil als auch einen aromatischen Bestandteil enthält, wobei die Begriffe aliphatischer und aromatischer Kohlenwasserstoff wie vorstehend beschrieben definiert sind. Geeignete Reste, die sowohl einen aliphatischen als auch einen aromatischen Kohlenwasserstoff enthalten, sind beispielsweise Benzyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Mesityl, Phenethyl, Ethylphenyl, Phenylpropyl, Propylphenyl, Naphthylmethyl, Methylnaphthyl, Naphthylethyl und Ethyl- naphthyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Ci-C ₆ -Alkyl, -C ₂ -C ₆ -Alkenyl, -C ₂ -C ₆ -Alkinyl, -C ₃ -C ₁₂ -Cycloalkyl, -Ci-C ₆ -Alkyl-C ₃ -C ₁₂ -Cycloalkyl, -Aryl und -CrCβ-Alkyl-Aryl; wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO ₂ , -Ci-C ₆ -Alkyl, -C ₁ -C ₆ - Perhalogenalkyl, -OH ₁ -O-C _r C ₆ -Alkyl, -SH, -S-CrC ₆ -Alkyl, -NH ₂ , -N(C ₁ -Ce-AIRyI) ₂ , -NHC(=O)- d-Ce-Alkyl, -NH(C=O)O-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -C(=O)-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -C(=O)O-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -C(=O)NH- C _r C ₆ -Alkyl und -SO ₂ -C _r C ₆ -Alkyl substituiert sein können.

Unter dem Begriff "Halogen" wird im Sinne der Beschreibung vorzugsweise ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl ₁ -Br und -I verstanden.

Unter dem Begriff "-CrCβ-Perhalogenalkyl" wird im Sinne der Beschreibung vorzugsweise verstanden, dass alle Wasserstoff-Atome eines durch gleiche oder verschiedene, vorzugsweise durch gleiche, Halogen-Atome ersetzt (substituiert) sind. In diesem Zusammenhang seien die Reste -CF ₃ , -CCI ₃ und -CF ₂ CF ₃ beispielhaft erwähnt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, π-Propyl, /-Propyl, /7-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, t- Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Vinyl, AIIyI, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substitu- enten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F ₁ -Cl, -Br, -I, -CN, -NO ₂ , -CH ₃ , -CF ₃ , -OH, -OCH ₃ , -SH, -SCH ₃ , -NH ₂ , -N(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)CH ₃ , -C(=O)O-CH ₃ und -SO ₂ CH ₃ substituiert sein können.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R ein Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F ₁ -Cl, -Br, -CN, -NO ₂ , -CH ₃ , -CF ₃ , -OCH ₃ , -SCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)CH ₃ , -C(=O)O-CH ₃ und -SO ₂ CH ₃ substituiert sein können.

Es ist insbesondere bevorzugt, dass R für 4-Cyanophenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4- Nitrophenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Cyano- naphthyl, 4-Fluomaphthyl, 4-Chlornaphthyl, 4-Nitronaphthyl, 4-(Trifluormethyl)naphthyl, 4- (Methylsulfonyl)naphthyl oder 4-Acetylnaphthyl steht.

Vorzugsweise liegt der pK _s -Wert der vorstehend genannten Carbonsäure im Bereich von 0,25 bis 6,9, bevorzugter im Bereich von 0,50 bis 6,5, noch bevorzugter im Bereich von 1 ,0 bis 6,0, am bevorzugtesten im Bereich von 1 ,5 bis 5,5 und insbesondere im Bereich von 2,0 bis 5,0.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Phosphin-Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

worin

R ¹ , R ² und R ³ , jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C _r C ₁₂ -Alkyl, C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO ₂ , -d-Cβ-Alkyl, -d-C ₆ -Perhalogenalkyl, -O-d-Cβ-Alkyl, -S-d-Cβ-Alkyl, -N(C ₁ -C ₆ -AIkVl) ₂ , Pyrrolidinyl, Piperidinyl, λ/-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, -NHC(=O)-d-C ₆ -Alkyl, -NH(C=O)O-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -C(=O)-CrC ₆ -Alkyl, -Cf=O)O-C ₁ -C ₆ - Alkyl und -C(=O)NH-d-C ₆ -Alkyl substituiert sein können.

Im Sinne der Beschreibung steht der Begriff "Heteroaryl" vorzugsweise für einen cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff, welcher vorzugsweise 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Ringlieder aufweist und als Ringglieder neben Kohlenstoff-Atomen ein oder mehrere gleiche oder verschieden Heteroatome enthält, welche vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe

bestehend aus N, O und S. Geeignete Heteroaryle sind beispielsweise Pyridyl (Pyridinyl), Furyl (Furanyl) und Thienyl (Thiophenyl).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R ¹ , R ² und R ³ , jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, Vinyl, AIIyI ₁ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl und Thienyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I ₁ -CN, -NO ₂ , -CH ₃ , -CF ₃ , -OCH ₃ , -SCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , Pyrrolidinyl, Piperidinyl, /V-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, -NHC(=O)-CH ₃ , -NH(C=O)O-CH ₃ , -C(=O)-CH ₃ , -C(=O)O-CH ₃ , -C(=O)O- CH ₂ CH ₃ , -C(=O)O-(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -C(=O)O-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)O-(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -C(=O)O-C(CH ₃ ) ₃ und -C(=O)NH-CH ₃ substituiert sein können.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Phosphin-Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(Dimethylamino)phenyldiphenylphosphin, Dicyclohexylphe- nylphosphin, Diethylphenylphosphin, Diphenyl-2-pyridylphosphin, Isopropyldiphenylphos- phin, Tri-n-octylphosphin, Tri-f-butylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Tri-n-hexylphosphin, Triphenylphosphin, fπs[3,5-/?/s(Trifluormethyl)phenyl]phosphin, bis{4-[2- (Perfluorcyclohexyl)ethyl]phenyl}(phenyl)phosphin und (3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,10- Heptadecafluordecyl)diphenylphosphin.

Als Phosphin-Komponente können vorzugsweise auch Diphenylphosphino-Polystyrol-Harz und/oder 4-Diphenylphosphinomethyl-Polystyrol-Harz eingesetzt werden, welche jeweils vorzugsweise mit Dinvinylbenzol vernetzt sein können.

Vorzugsweise ist die Azo-Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

worin

R ⁴ und R ⁵ , jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₁₂ -Alkyl, -N(C _r C ₆ -Alkyl), Pyrrolidinyl, Piperidinyl, λ/-Methylpiperazinyl, Morpholinyl und Aryl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein-

oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO ₂ , -C ₁ -C ₆ -AIKyI, -d-Qs-Perhalogenalkyl, -0-C ₁ -C ₆ - Alkyl, -S-C ₁ -C ₆ -AIkVl und -N(C ₁ -C ₆ -AIkYl) ₂ substituiert sein können; oder

R ₄ und R ₅ zusammen die Gruppe

bilden, worin n für 1 , 2, 3 oder 4 steht.

Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezeichnet das in der vorstehenden Formel verwendete Symbol

die Verknüpfung der voranstehenden Gruppe an die allgemeine Formel (VI).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R ⁴ und R ⁵ , jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /-Propyl, n- Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, π-Pentyl, neo-Pentyl, /7-Hexyl, λ/,λ/-Dimethylamino, N, N- Diethylamino, λ/,λ/-Di-n-propylamino, λ/,λ/-Di-/-propylamino, λ/,λ/-Di-A7-butylamino, λ/,/V-Di-/- butylamino, λ/,λ/-Di-sec-butylamino, λ/,λ/-Di-f-butylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, λ/-Methyl- piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl und Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste un- substituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, I, -O-CH ₃ , -0-CH ₂ CH ₃ , -O-(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -O-CH(CH ₃ ) ₂ , -O- (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -O-C(CH ₃ ) ₃ und -S-CH ₃ substituiert sein können; oder

R ₄ und R ₅ bilden zusammen die Gruppe

worin n für 1 , 2 oder 3, vorzugsweise für 2, steht.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Azo-Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 ,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin, ö/s(2,2,2-Trichlorethyl)azodicar- boxylat, Di-(4-chlorbenzyl)azodicarboxylat, Di-f-butylazodicarboxylat, Diethylazodicarboxylat,

Di-/-propylazodicarboxylat, Di-(2-methoxyethyl)azodicarboxylat, (EVλλλλλλλ^-Tetramethyl- diazen-1 ,2-dicarboxamid, (EJ-^.λ/^λ^.λ^-Tetraisopropyldiazen-i ^-dicarboxamid und (Z)- 4 _l 7-Dimethyl-4 _I 5,6,7-tetrahydro-1 _I 2 _I 4,7-tetrazocin-3,8-dion.

Vorzugsweise ist die Phosphoran-Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

^R 6\ worin

R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , jeweils unabhängig voneinander, für stehen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , jeweils unabhängig voneinander, für -Ci-C ₁₂ -Alkyl, -C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, -CrC ₆ -Alkyl-C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, Aryl oder -d-Ce-Alkyl-Aryl.

Es ist weiterhin bevorzugt, dass die Reste R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ , jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /7-Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /- Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n- Undecyl, n-Dodecyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Naphthyl und Naphthylmethyl.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Phosphoran-Komponente (Cyano- methylen)tributylphosphoran oder (Cyanomethylen)trimethylphosphoran.

In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Stoffmengenverhältnis (mol/mol) der Carbonsäure zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt bT) mindestens 1 ,00, bevorzugter mindestens 1 ,10 und insbesondere 1 ,14±0,10; der Phosphin-Komponente zu 3ß-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1') mindestens 1 ,00, bevorzugter mindestens 1 ,04 und insbesondere 1 ,08±0,10; und/oder

- der Azo-Komponente zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1') mindestens 1 ,00, bevorzugter mindestens 1 ,02 und insbesondere 1 ,05±0,10.

Vorzugsweise beträgt das Stoffmengenverhältnis (mol/mol)

- der Carbonsäure zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1") 1 ,00±0,10, bevorzugter 1 ,10±0,10 und insbesondere 1 ,14±0,10; und/oder

- der Phosphoran-Komponente zu 3j3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1") mindestens 1 ,0O±0,10, bevorzugter mindestens 1 ,04±0,10 und insbesondere 1 ,10±0,10.

Die Konzentration des 3/3-Hydroxychlormadinonacetats, der Carbonsäure, der Phosphin- Komponente, der Azo-Komponente und der Phosphoran-Komponente liegt in Schritt b1 ), jeweils unabhängig voneinander, bevorzugt im Bereich von 0,0010 mol/l bis 10 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,0050 bis 7,5 mol/l oder 0,0075 bis 5,0 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,010 bis 2,5 mol/l oder 0,025 bis 1 ,0 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,050 bis 0,75 mol/l oder 0,075 bis 0,50 mol/l und insbesondere im Bereich von 0,10 bis 0,17 mol/l oder 0,13 bis 0,16 mol/l.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren können in den Schritten b1') und b1"), jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise aprotisch-unpolare und/oder aprotisch-polare Lösungsmittel eingesetzt werden. Aprotisch-unpolare Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, XyIoI, π-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff und Mischungen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln. Als aprotisch-polare Lösungsmittel können vorzugsweise Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran), Ketone (z.B. Aceton), Ester (z.B. Ethylacetat), asymmetrisch chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. 1,1 ,1-Trichlorethan) und Mischungen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln eingesetzt werden. Unpolare, aromatische Lösungsmittel sind besonders bevorzugt.

Die Begriffe "aprotisch-polar" und "aprotisch-unpolar" sind dem Fachmann bekannt.

Es wurde überraschend gefunden, dass das Diastereomerenverhältnis verbessert werden kann, wenn unpolare, aromatische Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, XyIoI oder Mesitylen) anstelle von vergleichsweise polaren, nicht-aromatischen Lösungsmitteln (z.B. THF, CH ₂ CI ₂ ) eingesetzt werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird als Lösungsmittel Benzol eingesetzt.

Vorzugsweise werden die vorstehend genannten Lösungsmittel vor ihrer Anwendung mit geeigneten Methoden getrocknet und sind somit wasserfrei.

Im Sinne der Beschreibung versteht man unter dem Begriff "wasserfreies Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, welches vorzugsweise höchstens 0,010%, bevorzugter höchstens 0,0080%, noch bevorzugter höchstens 0,0060%, am bevorzugtesten höchstens 0,0040% und insbesondere höchstens 0,0020% Wasser bezogen auf das Gesamtgewicht des Lösungsmittels enthält.

Methoden zur Trocknung von organischen Lösungsmitteln sind dem Fachmann bekannt. So können Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, über Natrium-Benzo- phenon-Ketyl unter Inertgasatmosphäre destilliert werden. Darüberhinaus werden chlorierte Lösungsmittel üblicherweise durch Destillation über Calciumhydrid (CaH ₂ ) unter Inertgasatmosphäre getrocknet.

Methoden zur Bestimmung des Restwassergehalts in getrockneten Lösungsmitteln sind dem Fachmann bekannt. So kann der Wassergehalt beispielsweise durch Karl-Fischer-Titration bestimmt werden.

Vorzugsweise liegt die Temperatur der Reaktionsmischung in den Schritten b1') und b1"), jeweils unabhängig voneinander, im Bereich von ±0,0 ⁰ C bis +50 ⁰ C, bevorzugter im Bereich von +5,0 ⁰ C bis +40 ⁰ C, noch bevorzugter im Bereich von +10 ⁰ C bis +35 ⁰ C, am bevorzugtesten im Bereich von +15 ⁰ C bis +30 ⁰ C und insbesondere im Bereich von +20 ⁰ C bis +25 ⁰ C (Raumtemperatur).

Es wurde überraschend gefunden, dass sich das Diastereomerenverhältnis verschlechtert, wenn die Reaktionstemperatur verringert wird, und dass optimale Ergebnisse bei Raumtemperatur erzielt werden können.

Die Schritte b1") und b1") werden vorzugsweise unter wasserfreien Reaktionsbedingungen und/oder unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.

Der Fachmann weiß, was unter dem Begriff "wasserfreie Reaktionsbedingungen" zu verstehen ist.

Die Zugabe der Reaktionskomponenten in den Schritten b1') und b1") kann vorzugsweise in jeder beliebigen Reihenfolge erfolgen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden das 3/3-Hydroxychlormadinon- acetat und die Phosphin-Komponente in wasserfreiem Benzol vorgelegt. Anschließend können die Carbonsäure und die Azo-Komponente sukzessive zugegeben werden.

Die Zugabe der Azo-Komponente erfolgt vorzugsweise nach vorangehender Verdünnung in einem trockenen Lösungsmittel, vorzugsweise in trockenem/wasserfreiem Benzol, tropfweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einer Minute, bevorzugter mindestens 5,0 Minuten, noch bevorzugter mindestens 10 Minuten, am bevorzugtesten mindestens 15 Minuten und insbesondere mindestens 20 Minuten.

Die Reaktionsdauer der Schritte b1") und b1") liegt, jeweils unabhängig voneinander, im Bereich von vorzugsweise 0,50 bis 96 Stunden, bevorzugter im Bereich von 1 ,0 bis 48 Stunden, noch bevorzugter im Bereich von 2,0 bis 36 Stunden, am bevorzugtesten im Bereich von 4,0 bis 24 Stunden und insbesondere im Bereich von 12 bis 20 Stunden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Reaktionsdauer bei 18±3,0 Stunden.

Die Aufbereitung (work-up) des Reaktionsgemisches erfolgt vorzugsweise nach Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion durch Verdampfen im Rotations-Verdampfer eingeengt. Dies erfolgt vorzugsweise bei vermindertem Druck und/oder erhöhter Temperatur (z.B. 40 ⁰ C). Der resultierende Rückstand wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Chloroform oder Dichlormethan, vorzugsweise Dichlormethan, aufgenommen. Die resultierende Lösung wird vorzugsweise zunächst mit wässriger, alkalischer Lösung, wie beispielsweise wässriger Natriumcarbonat-, Natriumbicarbonat-Lösung oder Natronlauge und anschließend mit Wasser und/oder "Brine" (gesättigte, wässrige NaCI-Lösung) gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin vorzugsweise über einem Trockenmittel, wie beispielsweise Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Trockenmittel vorzugsweise abfiltriert und die filtrierte Lösung wird vorzugsweise in einem Rotationsverdampfer eingeengt (z.B. in einem Rotations-Verdampfer). Der resultierende Rückstand kann anschließend vorzugsweise durch Flash-Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC oder Rekristallisation aufgereinigt werden.

Die Ausbeute an Ester (IV) beträgt vorzugsweise mindestens 55%, bevorzugter mindestens 60%, noch bevorzugter mindestens 65%, am bevorzugtesten mindestens 70% und insbe-

sondere mindestens 74% bezogen auf die Stoffmenge an eingesetztem Edukt (3/8-Hydroxy- chlormadinonacetat).

Der Diastereomerenüberschuss (diastereomeric excess, d.e.) des Esters (IV) beträgt vorzugsweise mindestens 50% d.e., bevorzugter mindestens 60% d.e., noch bevorzugter mindestens 70% d.e., am bevorzugtesten mindestens 80% d.e. und insbesondere mindestens 90% d.e.. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Diastereomerenüberschuss 93±2% d.e.

Es ist bekannt, dass beim Umsetzen von Steroidverbindungen, welche Doppelbindungen im Ring A und/oder Ring B des Steroidgrundgerüsts aufweisen, nur geringe Ausbeuten an Mitsunobu-Produkt erhalten werden können. Zudem kann bei derartigen ungesättigten Steroidverbindungen die Invertierung mit geringer Stereoselektivität verlaufen, so dass ein Stereoisomerengemisch resultiert, welches eine weitere Aufreinigung notwendig macht.

In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf O. Mitsunobu, The use of diethyl azo- dicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products, Synthesis 1981 , 1-28 verwiesen. Hierin wird gezeigt, dass die Umsetzung von Cholesterol mit Benzoesäure, Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in einer komplexen Mischung resultiert, welche vorwiegend aus unerwünschten Nebenprodukten besteht. Zudem enthält diese komplexe Mischung den entsprechenden invertierten Cholesterolester nur in geringer Ausbeute (11%), wohingegen der unerwünschte nicht-invertierte Cholesterolester in höherer Ausbeute (20%) erhalten wird.

Es wurde überraschend gefunden, dass das zweifach-ungesättigte 3jß-Hydroxychlormadi- nonacetat in hoher Ausbeute und Stereoselektivität zum invertierten Ester (IV) umgesetzt werden kann. Eine komplizierte Aufreinigung des Produkts durch Abtrennung seines unerwünschten Stereoisomers und der entstandenen Nebenprodukten wird durch das erfindungsgemäße Verfahren somit vermieden.

Die Spaltung des Esters (IV) in Schritt b2) erfolgt vorzugsweise unter sauren oder alkalischen Reaktionsbedingungen.

Organische und anorganische Säuren, welche zur Esterspaltung eingesetzt werden können, sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Esterspaltung unter alkalischen Bedingungen. Hierbei werden vorzugsweise Basen wie beispielsweise Natriumcarbonat, Na- triumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und/ oder Kaliumhydroxid verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird wässriges Natriumhydroxid (Natronlauge) zur Esterspaltung eingesetzt.

Als Lösungsmittel für die Esterspaltung eignen sich vorzugsweise Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, /7-Propanol, /-Propanol), Ether (z.B. THF) und Mischungen aus diesen Lösungsmitteln.

Die Konzentrationen an Ester (IV) und Base im Reaktionsgemisch liegen, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise im Bereich von 0,0010 bis 10 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,0050 bis 1 ,0 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,0075 bis 0,50 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,010 bis 0,10 mol/l und insbesondere im Bereich von 0,025 bis 0,075 mol/l. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration im Reaktionsgemisch 0,050±0,010 mol/l.

Das Stoffmengenverhältnis (mol/mol) von Base zu Ester (IV) liegt vorzugsweise im Bereich von 1 ,00 bis 1 ,50, bevorzugter im Bereich von 1 ,00 bis 1 ,40, noch bevorzugter im Bereich von 1 ,00 bis 1,30, am bevorzugtesten im Bereich von 1 ,00 bis 1,20 und insbesondere im Bereich von 1 ,00 bis 1 ,10. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Stoffmengenverhältnis 1 ,030±0,010.

Die Reaktionsdauer der Esterspaltung liegt vorzugsweise im Bereich von 5,0 bis 120 Minuten, bevorzugter im Bereich von 10 bis 100 Minuten, noch bevorzugter im Bereich von 20 bis 75 Minuten, am bevorzugtesten im Bereich von 30 bis 60 Minuten und insbesondere im Bereich von 40 bis 50 Minuten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Reaktionsdauer der Esterspaltung 45±3,0 Minuten.

Die Aufbereitung (work-up) des Reaktionsgemisches nach Beendigung der Reaktion erfolgt vorzugsweise nach Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird zu Beginn der Aufbereitung die alkalische Reaktionslösung mit einer Säure, vorzugsweise mit wässriger Salzsäure, auf einen pH-Wert von vorzugsweise 7,0 bis 7,5 eingestellt (Neutralisation). Die neutralisierte Lösung wird daraufhin vorzugsweise in einem Rotations-Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird anschließend vorzugsweise mit Wasser versetzt und das resultierende Gemisch wird vor-

zugsweise mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan, extrahiert. Die organische Phase wird anschließend vorzugsweise über einem Trockenmittel, wie beispielsweise Natriumsulfat und Magnesiumsulfat, getrocknet. Die organische Phase wird daraufhin vorzugsweise filtriert und das Filtrat kann einer Aufreinigung unterzogen werden. Methoden zur Aufreinigung sind dem Fachmann bekannt. So kann der Rückstand beispielsweise einer Flash-Chromatographie an Kieselgel, einer präparativen HPLC oder einem Rekristallisationsschritt unterzogen werden.

Die Ausbeute an 3α-Hydroxychlormadinonacetat beträgt vorzugsweise mindesten 50%, bevorzugter mindestens 55%, noch bevorzugter mindestens 60%, am bevorzugtesten mindestens 65% und insbesondere mindestens 69% bezogen auf die eingesetzte Stoffmenge an Ester (IV).

Der Diastereomerenüberschuss (diastereomeric excess, d.e.) von 3α-Hydroxychlormadinon- acetat beträgt nach der Esterspaltung b2) vorzugsweise mindestens 50% d.e., bevorzugter mindestens 60% d.e., noch bevorzugter mindestens 70% d.e., am bevorzugtesten mindestens 75% d.e. und insbesondere mindestens 85% d.e. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Diastereomerenüberschuss 90±5% d.e.

Methoden zur Bestimmung des Diastereomerenüberschusses sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann dieser durch ¹ H NMR oder HPLC bestimmt werden.

Das in sehr geringen Mengen vorliegende 3/3-Hydroxychlormadinonacetat kann bei Bedarf vorzugsweise durch präparative HPLC an einer geeigneten stationären Phase (z.B. Gemini 5 μ C18 110A) abgetrennt werden.

Die Gesamtausbeute an 3αr-Hydroxychlormadinonacetat über die 3 Reaktionsschritte a) und b1 ) und b2) beträgt vorzugsweise 51±5,0%.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin R ein unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter CrC ₁₂ -Kohlenwasserstoff ist, mit der Maßgabe, dass R nicht Ethyl ist, bevorzugt weder Methyl noch Ethyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -C ₃ -C ₆ -Alkyl, -C ₂ -C ₆ -Alkenyl, -C ₂ -C ₆ -Alkinyl, -C ₃ -C ₁₂ - Cycloalkyl, -CrC ₆ -Alkyl-C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, Aryl und -Ci-Cβ-Alkyl-Aryl; wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO ₂ , -Ci-C ₆ -Alkyl, -d-Ce-Perhalogenalkyl, -OH, -O-C _r C ₆ -Alkyl, -SH, -S-C _r C ₆ -Alkyl, -NH ₂ , -N^-Ce-Alkyl)^ -NHC(=O)-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -NH(C=O)O-Ci-C ₆ -Alkyl, -C(=O)-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -C(=O)O-C ₁ -C ₆ -Alkyl, -C(=O)NH-C _r C ₆ -Alkyl und -SO ₂ -C ₁ -C ₆ -Alkyl substituiert sein können.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, /i-Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Vinyl, AIIyI, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO ₂ , -CH ₃ , -CF ₃ , -OH, -OCH ₃ , -SH, -SCH ₃ , -NH ₂ , -N(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)CH ₃ , -C(=O)O-CH ₃ und -SO ₂ -CH ₃ substituiert sein können.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R ein Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -CN, -NO ₂ , -CH ₃ , -CF ₃ , -OCH ₃ , -SCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)CH ₃ , -C(=O)O-CH ₃ und -SO ₂ -CH ₃ substituiert sein können.

Es ist insbesondere bevorzugt, dass R für 4-Cyanophenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4- Nitrophenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Cyano- naphthyl, 4-Fluornaphthyl, 4-Chlornaphthyl, 4-Nitronaphthyl, 4-(Trifluormethyl)naphthyl, 4- (Methylsulfonyl)naphthyl oder 4-Acetylnaphthyl steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eignen sich besonders gut als Zwischenverbindungen in der Synthese von 3α-Hydroxychlormadinonacetat (I) aus Chlormadinonacetat.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.

Beispiel 1 :

Syntheseschema

βß-Hydroxychlormadinonacetat

Chlormadinonacetat (5,0 g; 12,3 mmol) wurde in Methanol (307 ml) suspendiert und mittels Eisbad auf 0-5 ⁰ C gekühlt. Das Natriumborhydrid (1 ,63 g; 43,2 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 105 Minuten gerührt. Anschließend wurde Aceton (15 ml) zugegeben und weitere 10 Minuten gerührt. Der gesamte Ansatz wurde in Wasser (770 ml) geschüttet und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt.

Ausbeute: 4,98 g (98,8 %), hellge

Schmelzpunkt: 186,2 ⁰ C

Verhältnis a I ß: 3,0 / 97,0 ( ¹ H-NMR)

2,2 / 97,8 (HPLC)

Drehwert: [α] _D = -93,38 (c = 1 ,0; MeOH)

LC-MS: ^m / _z = 406,9 (MH ⁺ )

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 0,69 (s, 3H); 1 ,03 (s, 3H); 1 ,14-1 ,22 (m, 1 H); 1 ,27-1 ,48 (m, 3H); 1 ,52-1 ,99 (m, 1OH); 2,05 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,24 (m, 1 H); 2,96 (m, 1 H); 4,33 (m, 1 H); 5,87 (s, 1 H); 6,08 (s, 1 H) ppm.

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ): δ = 14,34; 18,14; 20,24; 21 ,17; 23,30; 26,43; 28,47; 30,30; 31 ,11 ; 33,79; 36,95; 38,28; 47,64; 49,01 ; 50,35; 68,00; 96,41; 128,22; 129,11 ; 130,78; 141 ,14; 170,66; 203,96 ppm.

3a-(4-Nitrophenylcarboxy)chlormadinonacetat

3/3-Hydroxychlormadinonacetat (3,05 g; 7,5 mmol) und Triphenylphosphin (2,13 g; 8,1 mmol) wurden unter Stickstoffatmosphäre in trockenem Benzol (55 ml) vorgelegt und 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde die 4-Nitrobenzoesäure (1 ,44; 8,6 mmol) zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Das Diethylazodicarboxylat (3,7 ml; 7,9 mmol) als 40%ige Lösung in Toluol wurde mit trockenem Benzol (11 ml) verdünnt und langsam zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hiernach wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (250 ml) aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, wurde vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt.

Ausbeute: 3,12 g (74,8 %), leicht gelber Feststoff Schmelzpunkt: 123,7 ⁰ C Verhältnis a I ß: 96,5 / 3,5 ( ¹ H-NMR) Drehwert: [α] _D = +152,7 (c = 1 ,0; MeOH)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 0,72 (s, 3H); 1 ,02 (s, 3H); 1 ,28-2,14 (m, 13H); 2,06 (s, 3H); 2,09 (S, 3H); 2,31 (m, 1 H); 2,99 (m, 1 H); 5,66 (m, 1 H); 6,01 (d, J = Hz, 1 H); 6,27 (d, J = Hz, 1 H); 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ppm.

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ): δ = 14,33; 16,77; 20,51 ; 21 ,19; 23,25; 24,46; 28,45; 30,31 ; 30,37; 31 ,10; 37,06; 38,16; 47,45; 49,00; 50,03; 68,11 ; 96,34; 120,31 ; 123,47; 130,69; 130,78; 131 ,12; 136,05; 145,66; 150,50; 164,11 ; 170,60; 203,84 ppm.

Sa-Hydroxychlormadinonacetat

3α-(4-Nitrophenylcarboxy)chlormadinonacetat (338 mg; 0,61 mmol) wurde in Ethanol (12,2 ml) vorgelegt, mit 6 N Natronlauge (105 μl; 0,63 mmol) versetzt und 45 Minuten gerührt. Mit 5%iger Salzsäure wurde auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt.

Ausbeute: 171 mg (69,0 %), farblosei

Schmelzpunkt: 134, 6 ⁰ C

Verhältnis α I ß: 95,1 / 4,9 ( ¹ H-NMR)

95,6 / 4,4 (HPLC)

Drehwert: Wo = +39 ,2 (c = 1 ,237; CHCI ₃ )

LC-MS: m/z = 406, 9 (MH ⁺ )

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 0,70 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1 ,12-2,02 (m, 14H); 2,05 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,26 (t, J= 12,6 Hz, 1 H); 2,97 (t, J= 10,5 Hz, 1 H); 4,32 (s, 1 H); 5,94 (s, 1 H); 6,22 (s, 1 H) ppm.

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ): δ = 14,33; 16,74; 20,53; 21 ,18; 23,25; 26,40; 27,02; 29,57; 30,26; 31 ,16; 37,07; 38,10; 47,45; 49,14; 50,19; 63,15; 96,39; 124,83; 130,09; 131 ,03; 142,91 ; 170,67; 203,96 ppm.

Beispiel 2:

Der Einfluss der Reaktionsführung auf das Diastereomerenverhältnis der Mitsunobu- Reaktion wurde untersucht.

Allgemeine Reaktionsvorschrift:

Sß-Hydroxychlormadinonacetat (1 ,50 mmol; 61 mg) und Triphenylphosphin (1 ,62 mmol; 426 mg) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 11 ml abs. Lösungsmittel vorgelegt und für 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde die 4-Nitrobenzoesäure (1 ,72 mmol; 288 mg) zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Das Diethylazodicarboxylat (1 ,57 mmol; 0,74 ml in 2,2 ml abs. Lösungsmittel) wurde mit 11 ml Lösungsmiverdünnt und bei Temperatur T ₁ langsam zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Temperatur T ₂ gerührt. Hiernach wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (25 ml) aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, wurde vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt.

Wie die Daten in vorstehender Tabelle belegen, führt eine Verringerung der Reaktionstemperatur zu einer Verschlechterung des Diastereomerenverhältnisses [(a) vs. (b)]. Darüber hinaus werden in unpolaren, aromatischen Lösungsmitteln [(d) und (e)] deutlich bessere Diastereomerenverhältnisse erreicht als in vergleichsweise polareren, nicht-aromatischen Lösungsmitteln [(a), (b) und (c)].