Verfahren zur Trennung verbindungsbildender chiraler Systeme

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Racemattrennung bei verbindungsbildenden Systemen. Unter einem Racemat versteht man ein äquimolares Gemisch aus zwei Enantiomeren. Enantiomere sind Isomere, also Stoffe die sich nicht in der Sum- menformel sondern nur in der Anordnung der Atome unterscheiden. Bei Enantiomeren liegt der Unterschied in der Chiralität, d.h. in der Eigenschaft, sich wie Bild und Spiegelbild zueinander zu verhalten.

Eine Trennung dieser racemischen Gemische, die in folgendem als Racemattrennung be- zeichnet wird, ist gewöhnlich schwierig, da die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Enantiomere mit Ausnahme ihres Verhaltens gegenüber linear polarisiertem Licht und anderen chiralen Substanzen identisch sind.

Viele pharmazeutische Wirkstoffe sind chiral. Häufig kann jedoch nur eines der beiden Enan- tiomere als Wirkstoff verwendet werden, da sich die physiologischen Wirkungen der Enantiomere auf den menschlichen Organismus in der Regel voneinander unterscheiden. Daneben kommt der Gewinnung reiner Enantiomere auch in der Agrochemie und der Lebensmittelindustrie hohe Bedeutung zu. Der Markt für enantiomerenreine Substanzen (in pharmazeutischen Wirkstoffen, Pflanzenschutzmitteln, Färb- und Geruchsstoffen) ist in den letzten Jah- ren deutlich angestiegen.

Eine aus dem Stand der Technik bekannte Methode der Racemattrennung ist die sogenannte bevorzugte Kristallisation. Dieses Verfahren kann jedoch nach dem Stand der Technik ausschließlich für sogenannte konglomeratbildende Stoffsysteme angewandt werden, d. h. für solche Systeme, bei denen die Enantiomere in der festen Phase unmischbar sind. Hingegen kann die bevorzugte Kristallisation bisher nicht bei den wesentlich häufiger vorkommenden verbindungsbildenen Stoffsystemen eingesetzt werden.

Nur etwa 5 - 10% aller chiralen Systeme sind konglomeratbildende Systeme wohingegen die Mehrheit der übrigen Systeme verbindungsbildende Systeme sind. Diese Systeme können aus thermodynamischen Gründen nicht ausgehend vom Racemat mittels der bevorzugten Krisallisation getrennt werden.

Aus dem Stand der Technik sind weitere Möglichkeiten der Racemattrennung bekannt. Zu diesen Möglichkeiten zählen z. B. chemische Verfahren, bei denen zunächst Diasteromere gebildet werden, biochemische Verfahren, d. h. Verfahren, die mit Hilfe von Mikroorganismen oder Enzymen ablaufen, oder chromatographische Methoden. Generell bietet die bevorzugte Kristallisation gegenüber den genannten Verfahren Vorteile.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Racemattrennung verbindungsbildender chiraler Systeme zur Verfügung zu stellen, welches gegenüber dem Stand der Technik einfacher abläuft. Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches die aus dem Stand der Technik bekannte Methode der bevorzugten Kristallisation, die selbst ein einfaches und kostengünstiges Verfah- ren darstellt, einsetzt.

Dies wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren nach Anspruch 1 erreicht. Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahrens sind Gegenstand der Unteransprüche.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 1 (Fig. 4) wird von einem racemischen Gemisch ausgegangen, welches bei der chemischen Synthese als Zielprodukt entsteht. In dem ersten Verfahrensschritt wird das Racemat durch einen Anreicherungsschritt in wenigstens eine angereicherte Fraktion aufgetrennt. In einem weiteren Verfahrenschritt, der bevorzugten Kristallisation, wird aus der oder den angereicherten Fraktion(en) das Zielenantiomer

und/oder Racemat gewonnen. Das Racemat kann dem ersten Verfahrensschritt als Ausgangstoff rückgeführt werden. Damit kann das Racemat über einen zyklischen Prozess in die beiden Enantiomere gespalten werden. Es fallen keinerlei Nebenprodukte an.

Alternativ zu diesem Verfahren kann ein zweites, komplexeres Verfahren vorgeschlagen werden. In diesem Fall wird zwischen den beiden oben vorgestellten Verfahrensschritten des Verfahrens ein weiterer Verfahrensschritt eingebaut, die sogenannte (klassische) enantiose- lektive Kristallisation. Mit der enantioselektiven Kristallisation können größere Enantiomere- nüberschüsse selektiv auskristallisiert werden. Die Notwendigkeit dieses Verfahrensschrittes ist abhängig vom ersten Verfahrensschritt und vom Phasendiagramm der chiralen Substanz. Die am Ende der enantioselektiven Kristallisation verbleibenden Mutterlaugen enthalten die Enantiomere dann jeweils in eutektischer Zusammensetzung. Bei diesem modifizierten Verfahren wird in den Verfahrensschritten Il und III wenigstens eines der beiden Zielenantiomere gewonnen; des weiteren fällt im Verfahrensschritt Il analog zum Verfahren 1 Racemat als Nebenprodukt an, welches im Verfahrensschritt I als Ausgangstoff verwendet werden kann.

Damit wird erfindungsgemäß ein Hybridprozess vorgeschlagen, der einerseits einen Anreicherungsschritt und andererseits den Schritt der bevorzugten Kristallisation enthält. Der Grund dafür liegt darin, dass, wie oben erwähnt, die verbindungsbildenden Stoffsysteme nicht ausgehend vom Racemat mittels bevorzugter Krisallisation getrennt werden können. Falls eine enantiomere Anreicherung in dem zu trennenden Gemisch vorliegt, die der eutek- tischen Zusammensetzung entspricht beziehungsweise diese sogar überschreitet, kann das Verfahrensprinzip der bevorzugten Kristallisation zur Gewinnung des gewünschten Enantio- meres eingesetzt werden.

Die Erzeugung der angereicherten Fraktion erfolgt vorzugsweise durch ein chromatographisches Verfahren. Ein chromatographisches Verfahren erlaubt die Auftrennung eines Stoffgemisches, da sich ein Verteilungsgewicht zwischen einer stationären und einer mobilen Phase einstellt. Die Erzeugung der angereicherten Fraktion erfolgt bei einer anderen bevor- zugten Variante unter Einsatz einer enantioselektiven Membran. Derartige Membranen erlauben den Durchtritt eines Enantiomers während sie den Durchtritt des anderen Enantio- mers verhindern bzw. vermindern und auf diese Weise werden die jeweiligen angereicherten Fraktionen erzeugt. Die Erzeugung der angereicherten Fraktion erfolgt vorzugsweise bei

einem Kristal I isationsprozess unter Einsatz von supramolekularen Komplexen. Die Trennung erfolgt dabei nach dem bekannten Gast-Wirt-Prinzip.

Durch die Anreicherung entstehen gewöhnlich zwei angereicherte Fraktionen, wobei eine Fraktion mit einem Enantiomer E1 und die andere mit einem Enantiomer E2 oberhalb der eutektischen Zusammensetzung angereichert ist. Diese Enantiomerenüberschüsse können selektiv kristallisiert werden, wobei die am Ende der Kristallisationsprozesse verbleibenden Mutterlaugen die Enantiomere jeweils in elektischer Zusammensetzung enthalten.

Bei der bevorzugten Kristallisation werden während eines Verfahrensschritts aus einer enantiomer angereicherten untereutektischen, eutektischen oder übereutektischen Mischung eines Enantiomers und des Racemats zyklisch das gewünschte

Enantiomer und Racemat kristallisiert und jeweils als Feststoff abgetrennt. Dabei wird die angereicherte Fraktion mit dem abzutrennenden Enantiomer oder dem Racemat geimpft, um auf diese Weise die bevorzugte Kristallisation in Gang zu setzen. Bei der bevorzugten Kristallisation wird nach dem Impfen mit den entsprechenden Saatkristallen ausschließlich das gewünschte Enantiomer oder Racemat kristallisiert.

Das in dem Prozess entstehende Racemat wird vorzugsweise wieder der racemischen Mi- schung zugeführt welches im Anreicherungsschritt (Verfahrensschritt I) benötigt wird.

Auf diese Weise kann ein insgesamt zyklischer Prozess durchgeführt werden.

Die bevorzugte Kristallisation wird abgebrochen, wenn die Keimbildung des jeweils uner- wünschten Racemats oder Enantiomers auftritt. Dabei ist zu beachten, dass zumindest in der Anfangsphase der bevorzugten Kristallisation überwiegend bzw. nur das gewünschte Enantiomer oder Racemat entsteht.

Einzelne Verfahrensschritte und insbesondere der Verfahrensschritt der bevorzugten Kristal- lisation werden vorzugsweise im Wesentlichen kontinuierlich überwacht. Für eine sichere Führung der beschriebenen Kristallisationsprozesse ist eine leistungsfähige Analytik d. h. eine kontinuierliche überwachung empfehlenswert. Die überwachung der einzelnen Verfahrensschritte erfolgt durch ein Verfahren, das aus einer Gruppe von Verfahren ausgewählt ist, welche polarimetrische Messungen, Dichtemessungen, refraktrometrische Messungen und

dergleichen sowie Kombination aus diesen Verfahren enthält. Durch diese überwachungsverfahren kann beispielsweise festgestellt werden, an welchem Zeitpunkt die Kristallisation des gewünschten Enantiomers abgebrochen werden muss.

Weitere Vorteile und Ausführungsformen ergeben sich aus den beigefügten Zeichnungen:

Darin zeigen:

Fig.1a ein temäres Phasendiagramm eines konglomeratbildenden Systems.

Fig. 1b ein temäres Phasendiagramm eines verbindungsbildenden Systems

Fig. 2 ein Phasendiagramm eines verbindungsbildenden Systems für einen

Batch-Prozess.

Fig. 3 ein Phasendiagramm eines verbindungsbildenden Systems für einen zyklischen

Prozess; und

Fig. 4 ein Blockdiagramm eines erfindungsgemäßen Hybrid prozesses;

Fig. 5 zeigt ein quasi-binäres Phasendiagramm zur Darstellung der Gewinnung von reinem Enantiomer mittels bevorzugter Kristallisation am Beispiel des Systems

Mandelsäure/Wasser; und

Fig. 6 zeigt ein quasi-binäres Phasendiagramm zu Veranschaulichung eines zyklischen Prozesses am Beispiel des Systems Mandelsäure/Wasser.

Eine wichtige Voraussetzung für die kristallisationsbasierte Trennung in temären Stoffsystemen ist die Kenntnis der zugehörigen Fest-flüssig-Phasengleichgewichte. Im Fall der hier gegenständigen chiralen Systeme sind dabei insbesondere zwei Arten von Phasendiagrammen von Bedeutung, nämlich einerseits die sogenannten konglomeratbildenden Systeme, wie beispielsweise Threonin/Wasser, und andererseits die verbindungsbildenden Stoffsysteme, wie Mandelsäure/Wasser. Zur Veranschaulichung sind in Fig. 1a ein temäres Phasen-

diagramm für konglomeratbildende und in Fig. 1b eines für verbindungsbildende Stoffsysteme dargestellt.

Die Löslichkeitsisotherme 31 für konglomeratbildende Stoffsysteme weist im temären Pha- sendiagramm bei der racemischen Zusammensetzung eine maximale Löslichkeit auf, die durch den Punkt M gekennzeichnet ist. Dabei entspricht das Racemat dem elektischen Mischungsverhältnis der Enantiomere, was durch das Kürzel Eut gekennzeichnet ist. Wie in Fig. 1a gezeigt, kann das Gebiet unterhalb der Löslichkeitsisiothermen in drei weitere Phasengebiete unterteilt werden nämlich in zwei Zweiphasengebiete 34, 35 und ein Dreiphasen- gebiet 36. Für die bevorzugte Kristallisation ist hier nur das Dreiphasengebiet 36 von Interesse.

Fig. 1b zeigt das Phasendiagramm eines verbindungsbildenden Systems. Die gestrichelt eingezeichneten Linien 15, die von den binären eutektischen Zusammensetzungen (Eut) zum oberen Eckpunkt des Dreiecksdiagramms (Lösungsmittel L) verlaufen, zeigen die sogenannten eutektischen Linien. Das Bezugszeichen R auf der Grundseite des Diagramms kennzeichnet die racemische Zusammensetzung. Die Löslichkeitsisotherme 17 verbindungsbildender chiraler Systeme weist 5 markante Löslichkeitspunkte auf (Enantiomer, Racemat und 2 Eutektika).

Verbindungsbildende Stoffsysteme sind dadurch charakterisiert, dass bei der racemischen Zusammensetzung eine intermediäre Verbindung (eine racemische Verbindung) gebildet wird, und somit auf den beiden Seiten der racemischen Verbindung jeweils an den Schnittpunkten der Löslichkeitskurven von Enantiomer und Racemat 24, 25 maximale Löslichkeiten auftreten. Aufgrund der Besonderheit, dass eine intermediäre Verbindung entsteht, kann das Gebiet unterhalb der Löslichkeitsisiotherme in insgesamt fünf Phasengebiete eingeteilt werden, nämlich drei Zweiphasengebiete 13, 14, 18 und zwei Dreiphasengebiete. Die Dreiphasengebiete, die in Fig. 1b mit dem Bezugszeichen 21 und 22 versehen sind und jeweils bestimmt werden durch den Eckpunkt E1 bzw. E2, den Punkt R sowie die Punkte 24 und 25, zeichnen sich durch die Existenz einer gesättigten Lösung, Kristallen der Verbindung und eines der beiden Enantiomeren aus, also im Falle des Gebiets 21 des Enantiomers E1 und im Falle des Gebiets 22 des Enantiomers E2. Diese Bereiche sind für die bevorzugte Kristallisation von Interesse, da Enantiomer E1 bzw. E2 aus der Lösung gewonnen werden kann.

Die Zusammensetzung der Enantiomere am Punkt der jeweils maximalen Löslichkeit ist im temären Phasendiagramm substanzspezifisch sowie lösungsmittel- und temperaturabhängig. Häufig entspricht die Zusammensetzung dem eutektischen Mischungsverhältnis im chi- ralen binären System d. h. es bildet sich eine eutektische Linie.

Unter Bezugnahme auf Fig. 2 wird das Prinzip der bevorzugten Kristallisation der absatzweisen Kristallisation eines verbindungsbildenden Stoffsystems beschrieben. Zu Beginn der Kristallisation, der hier durch den Punkt A gekennzeichnet ist, liegt eine gesättigte Lösung bei T _GG vor. Diese kann durch die eingangs erwähnten Anreicherungsschritte hergestellt werden. Diese gesättigte Lösung kann eine eutektische Mischung der beiden Enantiomere sein oder einen enantiomeren überschuss aufweisen wie zum Beispiel bei Punkt A in Fig. 2.

Durch Abkühlung der Lösung wird nun eine übersättigung erzeugt. Dabei ist der Grad der Unterkühlung δT so zu wählen, dass der Punkt A innerhalb der Breite des metastabilen Be- reichs 21 (grau, gepunktet) verbleibt. Auf diese Weise kann eine spontane Keimbildung vermieden werden. Im Fall dieser spontanen Keimbildung würde keine Trennung erfolgen.

Wird die derart übersättigte Lösung mit Kristallen eines Enantiomers wie im Falle des Punktes A dem Enantiomer E1 geimpft, so würde die Kristallisation im Idealfall der alleinigen Kris- tallisation des Enantiomers E1 entlang der Linie A→B verlaufen. Tatsächlich verläuft jedoch der Prozess nicht auf der Linie A→B, sondern auf der gekrümmten Linie A→C. Die ideale Asymptote in dieser gekrümmten Linie A→C wird durch die Gerade A→B dargestellt. Wie in der Linie bzw. Trajektorie 11 zu erkennen ist, verläuft zumindest in der Anfangsphase die Kristallisation noch entlang der Linie A→B d. h. in dieser Anfangsphase kristallisiert bevor- zugt das Enantiomer E1 aus, während die racemische Verbindung R in Lösung bleibt. Ab einem gewissen Zeitpunkt weicht die gekrümmte Linie 11 immer weiter von der Idealasymptote A-B ab, was bedeutet, dass nun auch das Racemat kristallisiert.

Die Tatsache, dass bis zu einen bestimmten Zeitpunkt im Wesentlichen lediglich das Enanti- omer kristallisiert, wird bei der Enantiomerentrennung ausgenutzt. Genauer wird die Kristallisation abgebrochen, wenn die Linie A→C zu stark von der idealen Linie A→B abzuweichen beginnt. Daher ist für diesen Prozess eine permanente Prozessüberwachung notwendig, um festzustellen, an welchem Stadium sich der Prozess befindet.

Entsprechend könnte auf der rechten Seite des Diagramms das Enantiomer E2 entlang einer entsprechenden Bahn kristallisiert werden.

T _GG bezeichnet die Gleichgewichtstemperatur und T _κ die Kristallisationstemperatur.

Fig. 3 veranschaulicht in einem weiteren Dreiphasendiagramm einen zyklischen Prozess der aus der oben beschriebenen absatzweisen Kristallisation entwickelt werden kann. Dabei werden in einem vollständigen Zyklus zwei absatzweise Kristallisationsschritte durchgeführt. Der erste Arbeitsschritt (A->B) entspricht dem Batch-Prozess, der in Fig. 2 dargestellt ist. Bevor mit dem zweiten Abschnitt begonnen werden kann, muss jedoch eutektische Mischung als Ausgangsstoff bzw. Feed hinzugegeben werden (B->C).

Zu Beginn des zweiten Arbeitsschrittes von Punkt C zu Punkt D wird mit Kristallen des Ra- cemats geimpft. An den jeweiligen Zielpunkten B und D wird jeweils Kristallisat abgetrennt d. h. im Falle von Punkt B Enantiomer E1 und im Fall von Punkt D Racemat. Zusätzlich wird bevorzugt jeweils eutektische Mischung als Ausgangsstoff bzw. Feed hinzugegeben.

Damit kann insgesamt durch diesen zyklischen Prozess ein Enantiomer E1 und Racemat zyklisch aus der eutektischen Mischung gewonnen werden. Wie oben erwähnt, kann die enantiomere Anreicherung des Ausgangsstoffes bzw. Feed der bevorzugten Kristallisation auch die eutektische Zusammensetzung überschreiten.

Fig. 4 veranschaulicht in einem Blockdiagramm das mögliche erfindungsgemäße Verfahren. Ausgehend von einem Racemat R wird ein Anreicherungsschritt I durchgeführt wie bei- spielsweise die oben beschriebene Chromatographie. Der Anreicherungsschritt führt einerseits zu einer angereicherten Lösung mit Enantiomer E1 auf der linken Seite entlang des linken Pfeils P1 und auf der rechten Seite entlang des rechten Pfeils P1 zu einer mit Enantiomer E2 angereicherten Lösung. Anschließend wird die Lösung beispielsweise durch Verdampfen übersättigt.

Im zweiten Verfahrenschritt (II), der bevorzugten Kristallisation, wird aus den angereicherten Fraktionen das Zielenantiomer entlang P4 und Racemat entlang P3 gewonnen. Alternativ dazu kann vor dem Verfahrenschritt Il (der bevorzugten Kristallisation) eine enantioselektive Kristallisation (III) durchgeführt werden.

Die am Ende der enantioselektiven Kristallisation verbleibenden Mutterlaugen enthalten die Enantiomere jeweils in eutektischer Zusammensetzung (P2), und können mit dem beschriebenen Prozess der bevorzugten Kristallisation aufgearbeitet werden, womit es möglich ist, die reinen Enantiomere und das Racemat zu gewinnen, wie durch die jeweiligen Pfeile P4 und P3 veranschaulicht. Das Racemat kann wieder zum Anfangsschritt der Anreicherung beispielsweise der chromatographischen Anreicherung zurückgeführt werden.

Wie Eingangs erwähnt, liegt der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, dass auch die kristallisationsbasierte Gewinnung reiner Enantiomere in verbindungsbildenden Systemen möglich ist. Damit sind neben den bisher 5 - 10% konglomeratbildenden Systemen auch die verbleibenden 90 - 95% der chiralen Substanzen einer einfachen und kostengünstigen kristallisationsbasierten Enantiomerentrennung zugängig. Auch ist unter Umständen eine Anwendung des Verfahrens auf die sehr selten vorkommenden Systeme mit vollständi- ger Mischbarkeit in der festen Phase möglich.

Im Fall von Mischkristallbildung ist im kristallisationsbasierten Trennverfahren generell nur eine begrenzte Reinheit erreichbar. Der Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens ist damit von der zu erzielenden Reinheit, die sich beispielsweise aus den Reinheitsanforderungen seitens der Industrie ergibt, abhängig und entsprechend zu prüfen.

Am Ende des gekoppelten Hybridprozesses fallen keinerlei Restmutterlaugen an. Wie im Falle der direkten Kristallisation konglomeratbildender chiraler Systeme kann das Racemat in die beiden Enantiomere gespalten werden.

Neben dem hier beschriebenen neuartigen Verfahren kann die beschriebene bevorzugte Kristallisation in entsprechender Weise auch zur Aufarbeitung eutektischer Mutterlaugen (aus der Lösung und Schmelze) eingesetzt werden, wodurch sich ein erhebliches ökonomisches Potential ergibt. Eutektische Restmutterlaugen fallen beispielsweise bei der herkömm- liehen enantioselektiven Kristallisation verbindungsbildender Stoffsysteme an. Sie enthalten das Zielenantiomer noch in gewisser Anreicherung, was eine Weiterverarbeitung interessant macht und eine entsprechende Erhöhung der Produktausbeute bzw. Produktivität erlaubt.

Die Experimente wurden in einer 1 ,2 Liter temperaturgesteuerten Kristallisationseinrichtung mit Mandelsäure in Wasser durchgeführt. Die Temperatur wurde durch ein PT 100 Widerstandsthermometer überprüft. Die kristallfreie Lösung die unter Zuhilfenahme eines Standard HPLC Filters separiert worden war, wurde aus der Kristallisationseinrichtung mittels einer Zirkulationspumpe gepumpt. Fließende Lösung wurde mittels Polarimeter und Dichtemessgerät analysiert. Hinter dieser Testvorrichtung wurde die Lösung zurück in die Kristallisationseinrichtung mittels eines isolierten Kanals geschickt.

Die Kristallisationsbedingungen wurden entsprechend den Anforderungen zur Durchführung der bevorzugten Kristallisation ausgewählt wobei die Kristallisationstemperaturen zwischen 10 - 30 ⁰ C lagen, die Masse der Impfkristalle im Bereich von 2500 Milligramm und die Masse an Lösung im Bereich von 1000 g. Die Rührgeschwindigkeit lag im Bereich zwischen 300 und 400 Umdrehungen pro Minute.

Die Experimente wurden mit unterschiedlichen Anfangsgehalten an Enantiomeren durchgeführt. Ein Durchgang wurde mit der Lösungszusammensetzung zwischen der racemischen Verbindung und der eutektischen Linie durchgeführt, ein zweiter Durchgang auf der eutekti- schen Linie und ein dritter Durchgang in einer Zusammensetzung zwischen der eutektischen Linie und dem Enantiomer. Als Impfkristalle wurde die racemische Verbindung verwendet. Im ersten Fall kristallisiert, wie aus dem Prinzip der bevorzugten Kristallisation zu erwarten, die racemische Verbindung nach dem Impfen und die eutektischen Linie wird überschritten.

Der zweite Durchgang führte zum gleichen Ergebnis, wobei die racemische Komponente oberhalb der eutektischen Linie kristallisiert. Auch im oben erwähnten dritten Fall, in dem der Startpunkt auf der Seite im Phasendiagramm angeordnet ist, in dem das Enantiomer bevorzugt kristallisieren würde, wird eine racemische Verbindung als feste Phase nach dem Impfen erreicht. Dabei sind mehr oder weniger starke chirale Wechselwirkungen in der übersättigten Lösung verantwortlich für diese Ergebnisse.

Die bisher dargestellten Beispiele zeigen die Gewinnung racemischer Mandelsäure aus Lösungen mit nahezu eutektischer Zusammensetzung der Enantiomere (d.h. untereutektisch, eutektisch oder übereutektisch). In den Figuren 5 und 6 sind Diagramme dargestellt, die auch die Möglichkeit der Gewinnung von reinem Enantiomer aus entsprechend zusammengesetzten Mutterlaugen zeigen.

Figur 5 zeigt ein quasi-binäres Phasendiagramm zur Bestätigung der technischen Durchführbarkeit für die Gewinnung von reinem Enantiomer mittels bevorzugter Kristallisation an dem Beispiel des Systems Mandelsäure/Wasser. Dabei wird auf der Abzisse der Massenan- teil von (S)-Mandelsäure in Gramm pro 100g.-Lösung dargestellt. Auf der Kordinate wird der Massenanteil von (R)-Mandelsäure ebenfalls in der Einheit g. pro 100g. -Lösung veranschaulicht. Figur 5 zeigt daher ein Experiment, bei dem die Machbarkeit der Gewinnung von reinem Enantiomer aus einer Lösung mit nahezu eutektischer Zusammensetzung gezeigt wird.

In Figur 5 bezieht sich das Bezugszeichen 15 wiederum auf die eutektische Linie und die Linien 17a, 17b und 17c zeigen Löslichkeitisothermen bei 30 ⁰ C beziehungsweise 29°C und 28 ⁰ C. Bei dem in Figur 5 dargestellten Experiment am Beispiel des Stoffsystems Mandelsäure/Wasser wurde eine 60ml temperaturgesteuerte Kristallisationseinrichtung verwendet. Die Prozessüberwachung erfolgte in der oben beschriebenen Art. Die Kristallisationstemperatur war 28°C und die Masse an Lösung betrug 50g.. Die Rührgeschwindigkeit betrug 400 Umdrehungen pro Minute und die Menge an Impfkristallen lag bei 0,125g. Dabei wurde mit dem Enantiomer geimpft. Die übersättigung lag bei 3,3 g./100g. Lösung und der Enantiomerenü- berschuss bei 41,5%.

Die Bezugszeichen A1 , B1, C1 und D1 beziehen sich auf Prozesspunkte.

Zu Beginn des in Figur 5 gezeigten Experiments lag, wie gesagt, eine übersättigte Lösung (δ c = 3,3g./100g. -Lösung) mit einem Enantiomerenüberschuss von 41,5% an (S)-Mandelsäure vor. Dies ist durch den Punkt A1 veranschaulicht. Nach dem Impfen mit (S)-Mandelsäure- Saatkristallen kristallisiert bevorzugt (S)-Mandelsäure aus und der Kristallisationspfad in dem in Figur 5 gezeigten quasi-binären Phasendiagramm überschreitet die eutektische Linie 15. Dies ist in Punkt B1 veranschaulicht, in dem der Enantiomerenüberschuss 40% beträgt.

Im weiteren Verlauf bis zum Punkt C1 kristallisiert reines Enantiomer und der Enantiomere- nüberschuss sinkt auf ca. 37,9%. An diesem Prozesspunkt C1 kommt es zur Keimbildung des unerwünschten Racemats. Wird der Kristall isationsprozess an dieser Stelle nicht abgebrochen, zeichnet sich der weitere Kristallisationsverlauf zwischen den Prozesspunkten C1 und der D1 durch eine simultane Kristallisation von (S)-und (RS)-Mandelsäurekristallen

aus. In diesem Fall dominiert die Kristallisation des Racemats.

Der Punkt D1 entspricht dem thermodynamischen Gleichgewicht, hier ist der Kristal I isations- prozess beendet.

Damit wurden auch hier die Experimente mit einer Lösungszusammensetzung zwischen der eutektischen Linie 15 und dem Enantiomer durchgeführt, wobei ebenfalls Kristalle des Enan- tiomers verwendet wurden. Das Enantiomer kristallisiert nach dem Impfen und die eutekti- sche Linie wird überschritten, wie es nach dem Prinzip der bevorzugten Kristallisation zu erwarten ist.

Figur 6 zeigt ein quasi-binäres Phasendiagramm zur Veranschaulichung eines zyklischen Prozesses. Dabei ist ein Prozess mit zwei Versuchsdurchgängen 1 und 2 veranschaulicht, wobei Durchgang 1 durch die Bezugszeichen A1, B1 , C1 und D1 entsprechend Figur 5 dar- gestellt ist und Durchgang 2 durch die Bezugszeichen A2, B2, C2, D2. Der erste Durchgang wurde, wie in Figur 5 gezeigt, mit einer Lösungszusammensetzung zwischen eutektischer Linie und Enantiomer durchgeführt, wobei wiederum Impkristalle des Enantiomers verwendet wurden. Im Ergebnis kristallisiert das Enantiomer nach dem Impfen und die eutektische Linie wird überschritten, wie für die bevorzugte Kristallisation zu erwarten ist.

Im zweiten Durchgang 2 wurden mit einer übersättigten Lösung (δ c = 3,3 g./ 100g. Lösung) mit einem Enantiomerenüberschuss von 38,5 % an (S) - Mandelsäure begonnen. Dies wird durch den Prozesspunkt A2 angezeigt. Nach dem Impfen mit Kristallen des Racemats kristallisiert die Verbindung bis zum Erreichen des Wendepunkts der Trajektorie, was durch den Prozesspunkt C2 dargestellt ist. An dieser Stelle beträgt der Enantiomerenüberschuss ca. 41,8 %.

Auch in diesem Durchgang wird die eutektische Linie analog zum oben dargestellten ersten Durchgang überschritten, was durch den Punkt B2 gezeigt ist. Wird der Kristallisationspro- zess im Prozesspunkt C2 nicht abgebrochen, so kristallisieren im weiteren Kristallisationsverlauf, d.h. zwischen den Prozesspunkten C2 und D2, das Enantiomer und das Racemat simultan, wobei die Kristallisation des Enantiomers zu Beginn dominiert. Entsprechend dem in Figur 5 gezeigten Versuch wird das thermodynamische Gleichgewicht bei einem Enantio-

merenüberschuss von ca. 40 % erreicht, was durch den Prozesspunkt D2 veranschaulicht ist.

Damit wurde in dem zweiten Durchgang 2 die Kristallisation mit einer Lösungszusammen- setzung zwischen der racemischen Verbindung und der eutektischen Linie durchgeführt, wobei hier das Racemat nach dem Impfen mit Kristallen der racemischen Verbindung kristallisiert und die eutektische Linie überschritten wird, wie es für das Prinzip der bevorzugten Kristallisation zu erwarten ist.

Zusammenfassend wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine selektive Kristallisation trotz thermodynamischer Limitierung durchgeführt. Die erfindungsgemäße Methode beruht auf der unterschiedlichen Kristallisationsgeschwindigkeit des Enantiomers und der racemischen Verbindung in einer übersättigten Lösung in Gegenwart von Impfkristallen dieses E- nantiomers oder der racemischen Verbindung, d.h. es ist eine kinetisch getriebene Tren- nung. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf verbindungsbildende Systeme erlaubt die Aufarbeitung der oben genannten Restmutterlaugen und verhindert den Verlust von Wertstoff. Dahingegen wird bei der klassischen enantioselektiven Kristallisation nur der überschuss eines Enantiomers bis an die eutektische Zusammensetzung gewonnen (thermodynamische Limitierung), d.h. es verbleibt stets eine Restmutterlauge, die die Enan- tiomeren in elektischer Zusammensetzung enthält.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden daher chirale Systeme aus einem Lösungsmittel, d.h. im temären System getrennt. Dabei ist der Ausgangspunkt eine Lösung, die die beiden Enantiomere in elektischer oder übereutektischer Zusammensetzung enthält.

Thermodynamisch liegt insoweit keine „Lösung mit eutektischer Zusammensetzung oder eutektische Mischung" vor. Die Untersuchungen der Anmelder haben darüber hinaus gezeigt, dass die bevorzugte Kristallisation im verbindungsbildenden System der Mandelsäure auch aus Lösungen, die die beiden Enantiomere in untereutektischer Zusammensetzung enthalten, möglich ist. Mit anderen Worten kann die bevorzugte Kristallisation auch bei einer enantiomeren Anreicherung unterhalb der eutektischen Zusammensetzung angewendet werden.

Damit wird eine Kombination aus enantiomerer Anreicherung und bevorzugter Kristallisation vorgeschlagen, was eine Rückführung und damit weitere Aufarbeitung des alternierend zum reinen Enantiomer anfallenden Racemats erlaubt. Daneben wird aus Lösungsmittel getrennt, was vor allem für zur Zersetzung bei höheren Temperaturen neigende organische Substan- zen von Bedeutung ist.

Es wird damit ausgenutzt, dass, falls im chiralen System eine vorgeschaltete enantiomere Anreicherung erfolgt ist, das angereicherte Enantiomer und die racemische Verbindung separat kristallisieren können (im Halbdiagramm Enantiomer - Racemat gibt es ein Eutekti- kum). In zyklischer Betriebsweise gewinnt man dieses Enantiomer und die racemische Verbindung, wobei letztere durch die Prozesskoppelung in die Anreicherung rückgeführt wird. Bei Anreicherung des anderen Enantiomers liefert die bevorzugte Kristallisation dieses E- nantiomer und die racemische Verbindung. Ein entsprechendes gekoppeltes Verfahren kann dann beide Enantiomere liefern, wobei keine Restmutterlaugen anfallen.

Sämtliche in den Anmeldungsunterlagen offenbarten Merkmale werden als erfindungswesentlich beansprucht, sofern sie einzeln oder in Kombination gegenüber dem Stand der Technik neu sind.

Bezugszeichenliste

1 , 2 Versuchsdurchgang

11 Trajektorie 13, 14, 18 Zweiphasengebiete

15 eutektische Linie

17 Löslichkeitsisotherme

17a, 17b, 17c Löslichkeitsisothermen (Fig. 5 + Fig. 6)

21, 22 Dreiphasengebiete 34, 35 Zweiphasengebiete

36 Dreiphasengebiet

M Punkt maximaler Löslichkeit

T _k Kristallisationstemperatur

T _GG Gleichgewichtstemperatur

A, B, C, D Prozesspunkte

AI ₁ BI ₁ CI, D1 Prozesspunkte (Fig. 5 + Fig. 6)

A2, B2, C2, D2 Prozesspunkte (Fig. 6) δT Unterkühlung