FINKAM MICHAEL (DE)
AKTERIES BERNHARD (DE)
FINKAM MICHAEL (DE)
| WO1999003820A1 | 1999-01-28 | |||
| WO1999036389A1 | 1999-07-22 |
| 1. | Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von 2[(Dimethylamino) methyl]1(3methoxyphenyl)cyclo hexanol durch Behandlung mit Wasser in mindestens stöchiometrischen Mengen zur vollständigen Umsetzung der Basen und anschließende Abtrennung des prazipitierten Hydrats des transDiastereomeren, da durch gekennzeichnet, daß ein diastereomeres Basen gemisch mit einem Isomerenverhältnis von trans zu cis unter 80 : 20 eingesetzt wird. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>. |
| 2. | Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß das diastereomere Basengemisch mit einem Isome renverhaltnis von trans zu cis im Bereich von 60 : 40 bis'75. |
| 3. | 5 eingesetzt wird. |
| 4. | Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das diastereomere Basengemisch vor der Umsetzung mit Wasser in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst wird, wobei Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, niedermolekularen Polyalkohole oder aromatischen Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden. |
| 5. | Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Losungsmittel oder Lösungsmittel gemisch in einem Volumenverhaltnis zu Wasser von 10 : 2 bis 10 : 5 eingesetzt wird. |
| 6. | Verfahren nach Anspruch J oder 4, dadurch gekenn zeichnet, daß als organische Losungsmittel C1_g Alkohole, C3_gKetone, C2_gEster, aliphatisch, aro matisch, offenkettige und cyclische C4_gEther, C2_ 6Polyalkohole oder C_gAromaten eingesetzt werden. |
| 7. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die abgetrennten Hydratkristalle des transDiastereomeren ab schließend mit einer Mischung aus dem organischen Lösungsmittel und Wasser im Volumenverhaltnis von 10 : 2 bis 10 : 5 gewaschen und danach getrocknet werden. |
Diese Verbindung und ihre Salze sind von pharmazeuti- schem Interesse. Das Tramadol-Hydrochlorid, CA-No 36282-47-0 (+)-trans-2-[(Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol Hydrochlorid ist als
hochwirksames Analgetikum seit langerer Zeit auf dem Markt eingeführt.
Die Bezeichnung der cis/trans-Isomeren in dieser Erfin- dungsbeschreibung ist nicht die Bezeichnung nach IUPAC- Nomenklatur.
Die bekannten Reinigungs-und Trennverfahren US 3,830,934 und DE-OS 4 330 240 fUr das oben genannte Tramadol-Hydrochlorid beruhen auf der Umsetzung des diastereoisomeren Basengemisches mit Mineralsäuren und anschließender fraktionierter Kristallisation aus orga- nischen Lösungsmitteln. Nachteilig bei dieser Verfah- rensweise ist, daß sie zu mehreren weiter zu bearbei- tenden Fraktionen führt, was die Wirtschaftlichkeit stark mindert. Ebenso ist, da zum Teil konzentrierte Mineralsäuren verwendet werden, bei dieser Verfahrens- weise aufgrund der Säurelabilität der tertiären Alko- holfunktion das Auftreten von Zersetzungsprodukten un- vermeidbar. Desweiteren läßt sich eine Trennung der cis/trans-Isomeren tuber die vorgenannten Verfahren nur erreichen, wenn das Isomerenverhältnis der zutrennenden Basenmischung großer als 75 : 25 trans zu cis ist.
In WO 99/03820 ist ein Verfahren zur Herstellung von reinem cis-Tramadol-Hydrochlorid beschrieben (hier cis, weil Bezeichnung nach IUPAC-Nomenklatur), bei dem aus den Grignardbasen durch Zusatz von Wasser ein Mono- hydrat der entsprechenden cis-Tramadolbase erhalten und abgetrennt wird.
Üblicherweise beträgt das trans/cis-Isomerenverhaltnis der zu trennenden diastereomeren Basenmischungen bei allen bisher bekannten Verfahren 80 : 20 und größer.
Nach DE-OS 4 330 240 bzw. US 5,414,129 liegt es bei- spielsweise bei 86 : 14.
Es besteht jedoch auch ein Interesse, das gewunschte trans-Isomere aus Mischungen, welche die diastereomeren Basen in einem ungunstigen Isomerenverhaltnis enthal- ten, abzutrennen, um beispielsweise nach abweichenden Reaktionsbedingungen erhaltene Grignard-Reaktions- mischungen oder auch Mutterlaugen aufarbeiten zu kön- nen. Mutterlaugen, die nach einer ersten Fällung des gewünschten Isomeren entstehen, enthalten die diaste- reomeren Basen noch im trans/cis-Isomerenverhältnis Von etwa 50 : 50.
Aufgabe der Erfindung ist deshalb, ein Verfahren zu entwickeln, das ohne primare Salzbildung eine Trennung der Diastereomeren aus einem diastereomeren Basen- gemisch des 2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexanols uber einen weiten Bereich des Isomerenverhältnisses ermoglicht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Diastereo- merentrennung bei 2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol mit Vorteil gelingt durch Bildung eines Basenhydrates, indem einem diastereomeren Basengemisch dieser Verbindung mit einem Isomerenver- hältnis von trans zu cis unter 80 : 20 Wasser oder be- vorzugt organisches Lösungsmittel oder Losungsmittel- gemisch und Wasser zugesetzt werden.
Erfindungsgegenstand ist dementsprechend ein Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von 2- [(DimethylamiIlo) methyl]-l-(3-methexyphenyl)-cyclo- hexanol durch Behandlung mit Wasser in mindestens stöchiometrischen Mengen zur vollstandigen Umsetzung der Basen und anschließende Abtrennung des prazipitier- ten Hydrats des trans-Diastereomeren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Basengemisch mit einem Iso- merenverhältnis von trans zu cis unter 80 : 20, vor- zugsweise von 60 : 40 bis 75 : 25, eingesetzt wird.
Bei der Trennung von verunreinigten diastereomeren Basengemischen werden diese vorzugsweise vor der Umset- zung mit Wasser in einem mit Wasser mischbaren organi- schen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, wobei Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, niedermolekularen Polyalkohole oder aromatischen Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
Dabei kommt das organische Lösungsmittel oder Losungs- mittelgemisch bevorzugt in einem Volumenverhältnis zu Wasser von 10 : 2 bis 10 : 5 zum Einsatz.
Die verwendeten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel sind vorzugsweise Cl_g-Alkohole, C3_g- Ketone, C2_g-Ester, aliphatisch, aromatisch, offenket- tige und cyclische C4_g-Ether, C2_6-Polyalkohole oder r C6_g-Aromaten.
Die abgetrennten Hydratkristalle des trans-Diastereome- ren werden abschließend mit einer Mischung aus dem or- ganischen Lösungsmittel und Wasser im Volumenverhältnis von 10 : 2 bis 10 : 5 gewaschen und danach getrocknet.
Das Wasser wird mindestens in stöchiometrischen Mengen zur vollständigen Umsetzung der Basen eingesetzt. Dar- über hinaus kann das Wasser und auch das Losungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in einem breiten Mischungs- verhaltnis mit dem diastereomeren Basengemisch einge- setzt werden.
Die Trennung der Diastereomeren kann in einem breiten Temperaturbereich erfolgen, solange gewährleistet ist, daß bei niedrigen Temperaturen die Reaktionsmischung nicht ausfriert. Bevorzugt wird im höheren Temperatur- bereich die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb des Schmelzpunktes des Basenhydrates gehalten.
Das erfindungsgemaße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß das diastereomere Basengemisch unter den oben beschriebenen Bedingungen ein Hydrat bildet und dieses Hydrat, namlich das trans-Diastereomere, bevorzugt pra- zipitiert und somit eine leichte Trennung der Diaste- reomeren möglich ist.
Das Verfahren bietet gegenüber den bisher beschriebenen Verfahrensweisen die Vorteile, daß die Diastereomeren- trennung ohne Salzbildung (z. B. liber das Hydrochlorid) erfolgen kann, daß durch die Ausbildung des Basenhydra- tes unerwunschte Zersetzungsprodukte einfach und wirk- sam vermieden werden und daß eine spätere Salzbildung mit einer Vielzahl von Sauren direkt uber die Basen- stufe möglich ist. Es bietet aber vor allem die Mog- lichkeit, diastereomere Basenmischungen zu trennen, deren trans/cis-Isomerenverhältnis stark von dem ubli- chen nach der Grignard-Reaktion vorliegenden Verhältnis abweicht. Insbesondere eignet es sich zur Aufarbeitung von Mutterlaugen.
Beispiele Beispiel 1 50 g einer diastereomeren Basenmischung von (#)-cis/trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol (Isomerenverhåltnis von trans : cis = 75 : 25) wurden in 100 ml Aceton gelost. An- schließend wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Reak- tionsmischung bei 20° C geruhrt. Nach etwa 30 Minuten setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minuten weiter geruhrt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge tuber einen Filter abgetrennt, zweimal mit einer Aceton/Wasser-Mischung (Volumenverhältnis 10 : 2) gewaschen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 67 % und einer Reinheit großer 95 %. Das Isomerenverhältnis in der Kristallfraktion betrug 98 ° trans-Isomer zu 2 ° cis-Isomer.
Beispiel 2 50 g einer diastereomeren Basenmischung von (+)- cis/trans-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphe- nyl)-cyclohexanol (Isomerenverhältnis von trans : cis = 75 : 25) wurden in 100 ml Isopropanol gelost. Anschlie- ßend wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Reaktions- mischung bei 45° C geruhrt. Nach etwa 20 Minuten setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minu- ten weiter geruhrt. Die Kristalle wurden von der Mut- terlauge uber einen Filter abgetrennt, zweimal mit ei- ner Isopropanol/Wasser-Mischung (Volumenverhåltnis 10 : 5) gewaschen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 64 und einer Reinheit großer 95 @. Das Isomerenver-
haltnis in der Kristallfraktion betrug 97 % trans-Iso- mer zu 3'cis-Isomer.
Beispiel 3 50 g einer diastereomeren Basenmischung von ()- cis/trans-2- [ (Dimethylamino) methyl]-l- (3-methoxyphe- nyl)-cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans : cis = 75 : 25) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) gelost.
Anschließend wurden 25 ml Wasser zugegeben und die Re- aktionsmischung bei 0° C geruhrt. Uber Nacht setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minu- ten weiter geruhrt. Die Kristalle wurden von der Mut- terlauge tuber einen Filter abgetrennt, zweimal mit ei- ner THF/Wasser-Mischung (Volumenverhältnis 10 : 5) gewa- schen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 66 l, und einer Reinheit größer 95 %. Das Isomerenverhältnis in der Kristallfraktion betrug 98 zu2%trans-Isomer cis-Isomer.
Beispiel 4 100 g einer diastereomeren Basenmischung von ()- cis/trans-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methOxyphe- nyl)-cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans : cis 75 : 25) wurden der Luftfeuchtigkeit ausgesetzt. Nach drei Tagen erhielt man eine kristalline Masse die mit kaltem Ethanol/Wasser dreimal gewaschen das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 45,und einer Reinheit 95°'ergab. Das Isomerenverhältnis in der Kristallfraktion betrug 98,1'trans-Isomer zu 1,9 cis-Isomer.
Beispiel 5 Uberfuhrung eines erfindungsgemäß erhaltenen Basenhy- drates in ein Salz : 20 g des nach Beispiel 1 erhaltenen feuchten Kristalli- sates wurden in 40 ml Isopropanol gelöst und unter Ruh- ren so lange mit 36 Jiger Salzsaure versetzt, bis ein pH-Wert der Lösung von kleiner 3 gemessen wurde. An- schließend wurde das Losungsmittel abgezogen und aus Isopropanol umkristallisiert. Erhalten wurde Tramadol- Hydrochlorid.
Beispiel 6 50 g einer diastereomeren Basenmischung von (#)-cis/trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans : cis = 63 : 37) wurden in 100 ml Aceton gelost. An- schließend wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Reak- tionsmischung bei 20° C gerührt. Nach etwa 30 Minuten setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minuten weiter geruhrt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge über einen Filter abgetrennt, zweimal mit einer Aceton/Wasser-Mischung (Volumenverhältnis 10 : 2) gewaschen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 36% und einer Reinheit großer 95-. Das Isomerenverhaltnis <BR> <BR> <BR> in der Kristallfraktion betrug 97°,trans-Isomer zu 3 ° cis-Isomer.
Beispiel 7 Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (#)-cis/trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxy-
phenyl)-cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans : cis = 75 : 25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelöst und mit 20 Vol% Wasser versetzt. Die Losung wurde auf 6°C abgekuhlt und 6 h stehen qelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 34 % und einer Reinheit größer 957.. Das Isomerenver- haltnis in der Kristallfraktion betrug 98,8 % trans- Isomer zu 1,2 9 cis-Isomer.
Beispiel 8 Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (+)-cis/trans-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans : cis = 75 : 25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelöst und mit 33 Volo Wasser versetzt. Die Lösung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von <BR> <BR> <BR> undeinerReinheitgrößer95%.DasIsomerenver-43@ hältnis in der Kristallfraktion betrug 99,4 trans- Isomer zu 0, 6 % cis-Isomer.
Beispiel 9 Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von ()-cis/trans-2- [ (Dimethylamino) methyl]-l- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol (Isomerenverhaltriis von trans : cis = 75 : 25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelöst und mit 40 Vol% Wasser versetzt. Die Lösung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml
Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 46 % und einer Reinheit großer 95'. Das Isomerenver- haltnis in der Kri8stallfraktion betrug 99,8 ° trans- Isomer zu 0,2 cis-Isomer.
Beispiel 10 Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (#)-cis/trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans : cis = 75 : 25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelöst und mit 50 Vol% Wasser versetzt. Die Losung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhält man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 50 °, und einer Reinheit großer 95. Das Isomerenver- hältnis in der Kristallfraktion betrug 99,5 ° trans- Isomer zu 0,5cis-Isomer.
Beispiel 11 Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (+)-cis/trans-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methOxy- phenyl)-cyclohexanol (Isomerenverhältnis von trans : cis = 75 : 25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelöst und mit 60 Vol% Wasser versetzt. Die Lösung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser TrocknungerhältmandasNach Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 53 einerReinheitgrößer95%.DasIsomerenver-und hältnis in der Kristallfraktion betrug 99,6 ? trans- Isomer zu 0, 4 % cis-Isomer.