Syn-und anti-konfigurierte 1,3-Diole, wie zum Beispiel 3,5-Dihydroxycarboxylate, und die entsprechenden ace- talgeschützten Verbindungen sind pharmakologisch be- deutsame Wirkstoffe bzw. Vorläuferverbindungen. So wer- den beispielsweise syn-konfigurierte 3,5-Dihydroxy- carboxylate zur Senkung des Blutcholesterinspiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose bzw. als Inter- mediate in der Synthese dieser und anderer Wirkstoffe eingesetzt. Die anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxy- carboxylate sind weitaus weniger wirksam und dürfen in Formulierungen dieser Wirkstoffe nicht enthalten sein.

Bei der Synthese von syn-3,5-Dihydroxycarboxylaten und anderen syn-1, 3-Diolen bzw. den entsprechenden acetal- geschützten Verbindungen fallen diese in der Regel als Gemisch mit ihren anti-konfigurierten Diastereomeren an. Diese Mischungen sind aufgrund der sehr ähnlichen Eigenschaften von Diastereomeren oftmals nicht durch Destillation oder Chromatographie im geforderten Maße zu trennen. Eine Trennung durch Kristallisation ist ebenfalls oftmals nicht möglich, da 1,3-Diole bzw. 3,5- Dihydroxycarboxylate häufig nicht kristallin sind.

Nach dem Stand der Technik [K. Pihlaja, Ann. Univers.

Turkuensis Ser. AI 1967,114 (Chem. Abstr. 1968, 69, 76439v)] sind kinetische Parameter für eine saure Hyd- rolyse von 1,3-Diol-Acetalen und deren Methyl-Derivaten

bekannt. Für die syn-und die anti-Diastereomere, wel- che unabhängig voneinander untersucht wurden, wurde eine unterschiedliche Hydrolysegeschwindigkeit be- schrieben.

Die direkte Trennung eines Gemisches aus syn-und anti- konfigurierten 1,3-Diolen durch Kristallisation, Des- tillation oder Chromatographieverfahren ist nur mit sehr hohem Aufwand oder sehr häufig auch gar nicht mög- lich (Y. Tamaru et al., J. Org. Chem. 1987,52, 4062 ; T. Trieselmann, Dissertation, Universität Marburg, 1999 ; M. E. Jung, 0. Kretschik, J. Org. Chem. 1998, 63, 2975).

Die nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung sowie zur Trennung von syn-und anti- konfigurierten 1,3-Diolen und deren Derivaten, wie z. B. die Destillation nach Derivatisierung haben den Nachteil, daß mehrere Arbeitsschritte erforderlich sind, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen, was mit einer erniedrigten Ausbeute einhergeht (J. G. Prit- chard et al., J. Org. Chem. 1963,28, 1545 ; K. Pihlaja et al., Acta Chem. Scand. 1969,23, 2299).

Es ist daher Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zu schaffen mit dem es möglich ist, aus einem Gemisch, be- stehend aus Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II),

mit R und R1 Komponenten aus der Gruppe Alkyl, Cycloal- kyl, Aryl und Aralkyl und mit R2 und R3 Komponenten aus der Gruppe R bzw. R1 sowie Wasserstoff und Alkyloxy, eine Trennung in die Einzelverbindungen nach der allge- meinen Formel (I) und (II) durchzuführen. Die Formeln (I) bzw. (II) umfassen hier nicht nur Verbindungen nach der abgebildeten absoluten Konfiguration, sondern auch relative Konfigurationen, d. h. das Verfahren umfaßt sowohl die Trennung racemischer als auch nicht racemi- scher, insbesondere enantiomerenreiner Verbindungen nach Formel (I) bzw. (II).

Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Synthese von 3,5-Dihydroxycarboxylaten und deren Derivaten zur Verfügung zu stellen, die als Edukte für die Synthese von Pharmawirkstoffen einge- setzt werden können. Die Arbeitsschritte der bekannten Arbeitsmethoden zur Trennung von syn-und anti-konfigu- rierten Acetalen von 3,5-Dihydroxycarboxylaten und Her- stellung von syn-und anti-konfigurierten 3,5-Dihy- droxycarboxylaten sollen reduziert werden, um bei- spielsweise durch Umgehung aufwendiger chromatographi- scher Prozeduren Lösungsmittel einzusparen, die Pro- duktausbeute zu erhöhen und eine schnelle Synthese di- astereomerenreiner 3,5-Dihydroxycarboxylate und Tren- nung von syn-und anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxy- carboxylaten bzw. der entsprechenden Acetale zu errei- chen.

Die bisher und im Folgenden verwendeten Begriffe"syn" und"anti"werden nach der Definition von S. Masamune et al. (Angew. Chem. 1980, 92, 573) verwendet. Demnach

werden zwei Substituenten (hier : Oxy-Substituenten) auf der gleichen Seite der Hauptkohlenstoffkette (hier : ROR1), die in ihrer Zickzack-Anordnung betrachtet wird als"syn-ständig"bezeichnet, während solche, die auf gegenüberliegenden Seiten der Hauptkohlenstoffkette po- sitioniert sind, als"anti-ständig"bezeichnet werden.

Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) sind somit syn-konfiguriert und Verbindungen nach Formel (II) an- ti-konfiguriert.

Ausgehend vom Oberbegriff des Anspruchs 1 wird die Auf- gabe erfindungsgemäß gelöst mit den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmalen.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Trennung von diastereomeren 1,3-Diol-Acetalen ist es nunmehr mög- lich, aus einem Gemisch dieser Verbindungen das ge- wünschte syn-oder anti-Produkt zu isolieren und zu synthetisieren.

Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprü- chen angegeben.

Die erfindungsgemäße Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, in dem ein Gemisch umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II) mit R und Komponenten aus der Gruppe Alkyl und Cycloalkyl, die gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und/oder einfach oder mehrfach mit Heteroatomen substituiert sein können, sowie Komponenten aus der Gruppe Aryl und Aralkyl umfaßt, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit Alkylsubstituenten oder Hete- roatom-haltigen Substituenten substituiert sein können

und/oder Heteroatome im aromatischen Ringsystem enthal- ten können, und R2 und R3 Komponenten aus der Gruppe R bzw. R1, sowie Wasserstoff und Alkoxy, partiell hydro- lysiert wird, bewirkt daß dieses Gemisch gegenüber her- kömmlichen Arbeitsmethoden wie Chromatographie einfa- cher und mit verbesserter Produktausbeute getrennt wer- den kann.

1,3-Diol-Acetale nach der allgemeinen Formeln (I) bzw.

(II) (syn-und anti-l, 3-Diol-Acetale) nehmen in Abhän- gigkeit von der relativen Konfiguration der Carbinol- Kohlenstoffatome unterschiedliche Vorzugskonforma- tionen ein. Aus den Konformationsunterschieden ergibt sich eine unterschiedliche Reaktivität und Stabilität dieser Verbindungen. Bei der erfindungsgemäßen partiel- len Hydrolyse eines Gemisches aus diastereomeren Ver- bindungen der Formeln (I) und (II) reagieren bevorzugt die anti-l, 3-Diol-Acetale (Formel II) zu den entspre- chenden anti-l, 3-Diolen ab, so daß das Diastereomeren- gemisch in ein Gemisch nichtdiastereomerer Verbindungen überführt wird. Da sich zwei nichtdiastereomere Verbin- dungen für gewöhnlich in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie zum Beispiel der Polarität oder dem Siedepunkt, erheblich stärker unterscheiden als zwei diastereomere Verbindungen, ist das nach dem erfin- dungsgemäßen Verfahren zugängliche Substanzgemisch aus syn-l, 3-Diol-Acetal und anti-l, 3-Diol einfacher zu trennen als das zugrundeliegende Diastereomerengemisch aus syn- (Formel I) und anti-l, 3-Diol-Acetal (Formel II).

Die Trennung eines Gemisches aus diastereomeren 1,3- Diol-Acetalen der allgemeinen Formeln (I) bzw. (II)

nach dem hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erfordert gegenüber sonst verwendeten Methoden weniger Arbeitsschritte und weniger aufwendige Trennmethoden, wodurch Produktverluste vermindert werden und weiterhin die Lösungsmittelmenge und die Menge anderer benötigter Ausgangsverbindungen und Reagenzien reduziert werden kann. Durch dieses Verfahren wird außerdem ein beson- ders produktschonendes Trennverfahren ermöglicht, da weder mit aggressiven Chemikalien noch mit mechanisch oder thermisch schädigenden Methoden gearbeitet wird.

Weiterhin kommt es nicht zur Bildung von Nebenproduk- ten, welche die Produktreinheit beeinflussen. Die Be- zeichnung"Gemisch"soll hier so definiert werden, daß die Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (I) bzw.

(II) in unterschiedlichen Konzentrationen in einer Lö- sung vorliegen können. Das Verhältnis der Konzentration der Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (I) bzw.

(II) hat dabei für den Trennprozeß keine Wirkung.

Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren bei- spielhaft beschrieben werden.

Zur Trennung eines Gemisches umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II) wird eine Hydrolyse durchgeführt. Dabei umfassen R und R1 Komponenten aus der Gruppe Alkyl und Cycloalkyl, die

gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, iso- Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, Hexyl, Vinyl, Allyl, Propenyl-, Butenyl-, iso- Butenyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und/oder einfach oder mehrfach mit Hete- roatomen aus der Gruppe Si, N, P, O, S, F, Cl, Br oder I substituiert sein können, wie beispielsweise Chlorme- thyl, Hydroxymethyl, Benzyloxymethyl, (tert-Butyl- oxycarbonyl)-methyl, (Trialkylsilyl) -vinyl oder (Trial- kylsilyl) -ethinyl. R und R1 können ebenfalls Komponen- ten aus der Gruppe Aryl oder Aralkyl umfassen, die un- substituiert oder einfach oder mehrfach mit einer Al- kyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylfunktion oder einem Hete- roatom-haltigen Substituenten substituiert sein können und/oder Heteroatome, wie beispielsweise N, P, 0, oder S im aromatischen Ringsystem enthalten können. Die Aryl-, Aralkyreste können beispielsweise die Reste Phe- nyl, p-Tolyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Naphthyl, Furanyl, oder Pyridinyl sein. R2 und R3 sind Komponenten aus der Gruppe R und R1 sowie Wasserstoff und Alkoxy, wie z. B. Methoxy oder Ethoxy. Die Alkyl- reste für R, Rl, R2 und R3 können sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste umfassen sowie in einer oder mehreren Positionen in Form einer C-C Doppel-oder Dreifachbindung ungesättigt vorliegen.

Weiterhin ist es möglich, daß R und R1 bzw. R2 und R3 einem gemeinsamen Ringsystem angehören. Die Cycloalkyl- reste in R, R1, R und R3 können ringförmige Kohlenwas- serstoffketten, die aus 3 bis 20 Kohlenwasserstoffato- men bestehen und die eine C-C Doppel-oder Dreifachbin- dung enthalten, umfassen. Alkyl-und Cycloalkylreste in R, R1, R2 und R3 können ein-oder mehrfach mit Ester-,

Carbonsäure-, Oxy-oder Halogenfunktion substituiert sein.

Zur Hydrolyse können Brönstedt oder Lewis Säuren einge- setzt werden. Brönstedt Säuren (Protonen-Donatoren) können beispielsweise HCl, NH4+ oder H2SO4 sein. Lewis Säuren (Elektronenpaar-Akzeptoren) können beispielswei- se BF3, AlCl3, SiF4, SnCl4, FeCl3 oder PF5 sein. Als ge- eignet haben sich Carbonsäuren und Mineralsäuren erwie- sen. Besonders geeignet sind Chlorwasserstoff-säure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.

In Wasser schwer lösliche Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch getrennt werden, daß sie zunächst in einem organischen Lösungsmittel ge- löst werden und anschließend hydrolysiert werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Alkane, Halogenal- kane, Carbonsäureester und deren Derivate, ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Ether, Alkohole, Sulfoxide und Sulfone eingesetzt wer- den. Mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel haben da- bei den Vorteil, daß der für die Hydrolyse benötigte Katalysator nach der Reaktion leicht durch Extraktion mit Wasser entfernt und so vom Produkt abgetrennt wer- den kann. Als vorteilhaft haben sich weiterhin leicht flüchtige Lösungsmittel erwiesen, wie z. B. Dichlor- methan, da die Abtrennung des Lösungsmittels bei milden Bedingungen (niedrige Temperatur, einfache Recyclierung des Lösungsmittels) möglich ist.

Die Hydrolyse kann durch Neutralisation des Katalysa- tors oder Extraktion des Produkts oder destillative Entfernung des Lösungsmittels beendet werden. Die

Neutralisation des Katalysators kann durch Zugabe von Metallcarbonaten, Metallhydrogencarbonaten, Metall- hydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen wie z. B. Am- moniak, Alkylaminen, aromatischen Stickstoffheterozyk- len erfolgen. Die Entfernung des Lösungsmittels kann durch Destillation erfolgen, die Extraktion des Pro- dukts kann z. B. mit Hilfe von Adsorber-Harzen durchgeführt wer- den.

Die Trennung der hydrolysierten Verbindung von der nicht-hydrolysierten Verbindung ist durch Einsatz ein- facher physikalisch-chemischer Methoden, wie z. B. Des- tillation, Kristallisation, Extraktion oder Vertei- lungschromatographie möglich. Der Einsatz dieser Trenn- verfahren wird erst durch die Nutzung der erfindungsge- mäßen partiellen selektiven Hydrolyse möglich. Durch die Hydrolyse werden Produkte (Diol und Acetonid) er- zeugt, die sich wesentlich stärker in ihren physika- lisch-chemischen Eigenschaften unterscheiden als bei- spielsweise syn-und anti-Diol oder syn-und anti- Acetonid.

In einer vorteilhaften Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, in der das Verfahren kontinuierlich durch- geführt wird, wird eine Erhöhung der Produktausbeute möglich. Dadurch, daß die Produkte kontinuierlich aus dem Gleichgewicht entfernt werden, z. B. durch Destil- lation, wird das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite der Produktbildung verschoben und damit eine höhere Ausbeute erzielt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die gezielte Synthese stereoisomerenreiner oder stereoisomerenange- reicherter 1,3-Diole bzw. 1,3-Diol Acetale und deren Derivate, die für die Folgechemie eingesetzt werden können. So ist es beispielsweise möglich syn-konfi- gurierte 3,5-Dihydroxycarboxylate zu synthetisieren, die zur Senkung des Blutcholesterinspiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose bzw. als Intermediate in der Synthese dieser und anderer Wirkstoffe eingesetzt werden können. Anti-konfigurierte Verbindungen dürfen in diesen Wirkstoffen nicht enthalten sein.

Beispiele : Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren be- schrieben, mit dem ein Gemisch aus einem syn-konfi- gurierten und einem anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxy- carboxylat nach Formel (III) bzw. (IV) durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Acetale nach Formel (VII) bzw. (VIII) in die einzelnen syn-und anti-konfigu- rierten Verbindungen getrennt werden kann. R habe hier die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) bzw. (II) und R4 habe hier die gleiche Bedeutung wie R bzw. R1 in Formel (I) bzw. (II) und zusätzlich Wasserstoff.

Ein Diastereomerengemisch aus syn-und anti-3, 5-Dihy- droxycarboxylaten der Formel (III) und (IV) wird nach bekannten chemischen Arbeitsmethoden (Klausener, A. ; (1991) Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Aufl. (Hrsg. H. Hagemann, D. Klamann) Bd. E 14a/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York ; 1-783) als Acetal geschützt, das heißt in ein entsprechendes Di- astereomerengemisch der Acetale der Formel (VII) und

(VIII) überführt. Dazu wird das Gemisch aus (III) und (IV) mit einem Keton (V) oder einem Acetal (VI) sowie einer katalytischen Menge Säure behandelt (Reaktion A).

Die Reste R2 und R3 haben hier die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln (I) und (II) und R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie R bzw. R1 in den allgemei- nen Formeln (I) und (II). Bevorzugt werden hierfür Ace- ton oder 2,2-Dimethoxypropan benutzt und als Katalysa- tor eine Sulfonsäure, wie z. B. Camphersulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Das Diastereomerengemisch der syn- (Formel VII) und an- ti-konfigurierten (Formel VIII) Acetale wird mittels einer katalytischen Menge einer Säure in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittel behan- delt, womit die partielle Abspaltung der soeben einge- führten Acetalschutzgruppe eingeleitet wird (Reaktion B). Als Säure können Mineralsäuren oder organische Säu- ren verwendet werden, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure,

Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder jede andere Säu- re, welche eine Abspaltung der Acetalschutzgruppen be- wirken kann, zum Beispiel Eisen (III) chlorid. Chlorwas- serstoffsäure ist bevorzugt. Als organisches Lösungs- mittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, wel- ches die in die Reaktion eingesetzten Acetale zu lösen vermag, wie z. B. Alkane, Halogenalkane, Carbonsäuren und deren Derivate (z. B. Ester und Amide), ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Ether, Al- kohole, Sulfoxide, und Sulfone. Dichlormethan ist be- vorzugt. Die Reaktion wird analytisch verfolgt, z. B. mittels Gaschromatographie (GC) ; Hochleistungsflüssig- keitschromatographie (HPLC) oder Dünnschichtchroma- tographie (DC). Sobald das anti-konfigurierte Acetal der Formel (VIII) nicht mehr nachweisbar ist oder deut- lich dezimiert ist, wird die Reaktion durch Neutralisa- tion oder Anwendung einer anderen geeigneten Methode zum Entfernen der als Katalysator eingesetzten Säure abgebrochen. Besonders geeignet hierfür ist die Zugabe von Basen, wie z. B. Metallcarbonaten, Metallhydrogen- carbonaten, Metallhydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen, wie z. B. Ammoniak, Alkylamine oder aromatische Stickstoffheterozyklen. Die Reaktion kann weiterhin durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels - bevorzugt durchgeführt im Vakuum-abgebrochen wer- den.

Das so erhaltene Gemisch aus anti-konfiguriertem 3,5- Dihydroxycarboxylat (Formel IV) und nicht abreagiertem syn-konfigurierten Acetal (Formel VII), wird anschlie- ßend durch bekannte physikalisch-chemische Methoden ge- trennt (Reaktion C), wie z. B. Destillation, Kristalli- sation, Extraktion oder Verteilungschromatographie.

Das syn-konfigurierte Acetal (Formel VII) kann durch Abspaltung der Acetalschutzgruppe in das syn-konfigu-

rierte 3,5-Dihydroxycarboxylat (Formel III) umgewandelt werden (Reaktion D). Die Abspaltung der AcetalSchutz- gruppe kann durch bekannte chemische Arbeitsmethoden, z. B. Hydrolyse in Anwesenheit von Säuren, durchgeführt werden (siehe z. B. H. Jendralla et al., J. Med. Chem.

1991,34, 2962-2983).

Ausführungsbeispiele : Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 1 verwendete Diastereomerengemisch A kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden 8-Hydroxy-ß-ketoesters erhalten wer- den, wie beschrieben in M. Wolberg et al., Angew. Chem.

2000,112, 4476. Vorteilhafterweise kann ein nichtkris- tallisierender Mutterlaugen-Rückstand aus der dort be- schriebenen Synthese des 3,5-Dihydroxycarboxylats syn- (3R, 5S)-6-Chlor-3, 5-dihydroxyhexansäure-tert-butylester (ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CHzCl und R 4= C (CH3) 3) eingesetzt werden.

Beispiel 1 : Trennung eines Gemisches der diastereomeren 3,5-Dihy- droxycarboxylate syn- (3R, 5S)-6-Chlor-3, 5-dihydroxy-

hexansäure-tert-butylester und anti- (3S, 5S)-6-Chlor- 3, 5-dihydroxyhexansäure-tert-butylester (Diastereome- rengemisch A, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH2C1, R4 = C (CH3) 3).

Eine Lösung des Diastereomerengemisches A (34.5 g, 123 mmol, Reinheit 85%, Diastereomerenverhältnis syn/anti = 9 : 1, ee (syn) und ee (anti) > 99.5 %) in Aceton/2,2- Dimethoxypropan (210 mL, 50 : 50 v/v) wird mit (+)-Cam- phersulfonsäure (0.5 g, 2.2 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden anschließend im Vakuum entfernt, und das resultierende Öl wird in Dichlormethan gelöst (0.7 L). Die Lösung wird mit verdünnter (2 molL1) Salzsäure (3.2 mL) ver- setzt und bei 20°C intensiv gerührt. Nach 3 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHC03-Lösung (70 mL) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt.

Die organische Phase wird mit Wasser (200 mL) gewa- schen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in Ethylacetat/iso-Hexan (120 mL, 10 : 90 v/v) aufgenommen und durch eine Schicht Kieselgel (10 cm 0, 0.38 kg Si02) filtriert. Das Acetal syn- (3R, 5S)-6-Chlor-3, 5- (isopropylidendioxy)-hexansäure- tert-butylester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH2Cl, R4 = C (CH3) 3 und R2 = R3 = CH3) wird als schwach gelbes Öl erhalten. Ausbeute : 23.2 g (67% ; be- zogen auf eingesetztes syn-Diastereomer ca. 75%). Di- astereomerenverhältnis syn/anti = 221 : 1 (GC-MS-Analyse, Kapillarsäule"HP-5MS" (Hewlett-Packard), 120°C). [a] D25 = +3.1 (c = 1.3, CHCl3), ee > 99.5 % (GC-Analyse, Ka- pillarsäule"FS-Cyclodex beta-1/P" (CS GmbH), 135°C).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 20°C) : 8 = 1. 24 (m, 1 H, H-4), 1.39 (s, 3 H, CH3), 1.45 (s, 9 H, C (CH3) 3) überlagert mit 1.46 (s, 3 H, CH3), 1.76 (dt, J = 12.6, 2.5 Hz, 1 H, H-4), 2.33 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1 H, H-2), 2.45 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1 H, H-2), 3.40 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1 H, H-6), 3.51 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1 H, H- 6), 4. 06 (m, 1 H, H-5), 4. 28 (m, 1 H, H-3).

3C-NMR (75.5 MHz, CDC13, 20°C) : 8 = 19. 7 (CH3), 28.1 (C (CH3)3), 29.8 (CH3), 33.9, 42.5, 47.1 (C-4, C-2, C-6), 65. 9, 69. 2 (C-3, C-5), 80. 7 (C (CH3) 3), 99. 2 (C (CH3) 2), 170.0 (C-1).

HRMS (EI, 70 eV) : berechnet für [M-CH3] + : 263.1050, gefunden : 263.1037.

Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 2 verwendete Diastereomerengemisch B kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden 6-Hydroxy-p-ketoesters und anschlie- ßende Acetalisierung mit 2,2-Dimethoxypropan erhalten werden, wie beschrieben in M. Wolberg et al., Angew.

Chem. 2000,112, 4476.

Beispiel 2 : Trennung eines Gemisches der diastereomeren Acetale syn-6-Chlor-3, 5-(isopropylidendioxy)-hexansäure-tert- butylester und anti-6-Chlor-3, 5- (isopropylidendioxy)- hexansäure-tert-butylester (Diastereomerengemisch B, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) mit R = CH2Cl, R4 = C (CH3) 3 und R2 = R3 = CH3).

Eine Lösung des Diastereomerengemisches B (26.4 g, 94.7 mmol, Diastereomerenverhältnis syn/anti = 5.7 : 1) in Dichlormethan (475 mL) wird mit verdünnter (2 molL1) Salzsäure versetzt (2.4 mL, 4.8 mmol) und bei 20°C intensiv gerührt. Nach 4 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (40 mL) ab- gebrochen, und die Phasen werden getrennt. Die organi- sche Phase wird über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/iso-Hexan 33 : 67 v/v, Säule 6 cm 0, 0.27 kg Kieselgel) wird analysenreines Acetal syn-6- Chlor-3, 5- (isopropylidendioxy)-hexansäure-tert- butylester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH2C1, R4 = C (CH3) 3 und R2 = R3 = CH3) als schwach gelbes Öl erhalten. Ausbeute : 20.2 g (76% ; 90% bezogen auf eingesetztes syn-Diastereomer). Diastereomeren- verhältnis syn/anti = 83 : 1 (GC-MS-Analyse).

Durch fortgesetzte Elution wird der polarere entschütz- te 3,5-Dihydroxyester syn/anti-6-Chlor-3, 5-dihydroxy- hexansäure-tert-butylester (ein nahezu äquimolares Ge- misch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH2Cl und R4 = C (CH3) 3) als schwach gelbes, langsam erstarrendes Öl erhalten. Ausbeute : 3.0 g (13%).

Diastereomerenverhältnis syn/anti = ca. 1 : 1.

Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 3 verwendete Diastereomerengemisch C kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden 8-Hydroxy-ß-ketoesters erhalten wer- den, wie beschrieben in G. Beck et al., Synthesis 1995, 1014.

Beispiel 3 : Trennung eines Gemisches der diastereomeren 3,5-Dihy- droxycarboxylate syn-6-Benzyloxy-3, 5-dihydroxyhexan- säure-tert-butylester und anti-6-Benzyloxy-3, 5-dihy- droxyhexansäure-tert-butylester (Diastereomerengemisch C, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH2OCH2Ph und R4 C (CH3) 3).

Eine Lösung des Diastereomerengemisches C (200 mg, 644 Hmol, Diastereomerenverhältnis syn/anti = 7.3 : 1) in 2,2-Dimethoxypropan (3.0 mL) wird mit einer katalyti- schen Menge Camphersulfonsäure versetzt und 17 h bei 20°C gerührt. Flüchtige Komponenten werden anschließend im Vakuum entfernt, der verbleibende Rückstand in Dichlormethan (15 mL) gelöst und die Lösung mit ver- dünnter Salzsäure (340 cymol, 170 HL, 2 M) versetzt. Das Gemisch wird bei 20°C intensiv gerührt. Nach 2 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHC03-Lösung (20 mL) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt.

Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/iso-Hexane 33 : 67 v/v) ergibt Acetal syn- 6-Benzy-loxy-3, 5- (isopropylidendioxy)-hexansäure-tert- buty-lester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH20CH2Ph, R4 = C (CH3) 3 und R2 = R3 = CH3) als schwach gelbes Öl. Ausbeute : 173 mg (77% ; 88% bezogen auf ein- gesetztes syn-Diastereomer). Diastereomerenverhältnis syn/anti > 400 : 1 (GC-MS-Analyse).

H-NMR (300 MHz, CDC13, 20°C) : 8 = 1. 25 (m, 1 H, H-4), 1. 39 (s, 3 H, CH3), 1. 44 (s, 9 H, C (CH3) 3), 1. 47 (s, 3 H, CH3), 1.61 (dt, J = 12.4, 2.5 Hz, 1 H, H-4), 2.30

(dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1 H, H-2), 2.43 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1 H, H-2), 3.39 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1 H, H- 6), 3. 51 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1 H, H-6), 4.13 (m, 1 H, H-5), 4.30 (m, 1 H, H-3), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1 H aus OCH2Ph), 4.60 (d, J = 12. 2 Hz, 1 H aus OCH2Ph), 7. 25-7. 39 (m, 5 H, Ar).

3C-NMR (75.5 MHz, CDCl3, 20°C) : 8 = 19.7 (CH3), 28.1 (C (CH3)3), 30. 1 (CH3), 33. 3, 42. 8, (C-4, C-2), 66. 0, 68.5 (C-3, C-5), 73.5, 73.6 (C-6, OCH2Ph), 80.8 (C (CH3)3), 99.0 (C (CH3) 2), 127.8, 127.9, 128.5 (Ar-Cp), 138.3 (Ar-Cq), 170.0 (C-1).