La présente invention concerne le domaine de la synthèse de polymères et plus particulièrement celui de la synthèse de polymères possédant des séquences contrôlées de monomères et l'utilisation de tels polymères, en particulier à des fins d'encodage ou de cryptage de données.

En effet, un but des synthèses de polymères possédant des séquences contrôlées peut être celui d'agencer, dans un ordre précis, deux monomères ou plus afin de créer un code moléculaire sur une chaîne macromoléculaire. Idéalement, ce code pourrait également être effacé à l'aide d'un procédé physique ou chimique facile à mettre en œuvre.

II a été montré par Merrifield que des polypeptides monodisperses possédant des séquences contrôlées de monomères peuvent être synthétisés sur un support solide (cf. Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 85, 2149 1963). Cette technique a été par la suite étendue à la synthèse d'autres polymères à séquences contrôlées (par exemple des oligonucléotides, des oligoamides, des oligoesters, ou des oligouréthanes). Toutefois, ces synthèses sont souvent longues et fastidieuses car elles font appel à des chimies de protection et de déprotection permettant de désactiver momentanément des fonctions réactives.

Il a été montré que l'utilisation successive de deux réactions chimiosélectives différentes permet de synthétiser des polymères à séquences contrôlées sur un support sans avoir recours à des chimies de protection et de déprotection (cf. Lutz, J. Am. Chem. Soc, 131, 9195, 2009). Par exemple, des poly(triazole amide)s monodisperses peuvent être facilement synthétisés par cette approche. Toutefois, les réactions chimiques utilisées dans ce procédé restent assez lentes puisque plusieurs heures sont parfois nécessaires pour attacher une unité monomère sur le support. Un procédé plus rapide, durant par exemple moins d'une heure par étape d'ajout d'une unité de monomère, serait préférable. De surcroît, les polymères obtenus via ce procédé sont relativement stables thermiquement et chimiquement et ne peuvent donc pas être dégradés (c'est-à-dire effacés dans le cadre d'un procédé de codage/décodage) dans des conditions expérimentales douces. Dans ce contexte, la présente invention a pour objet de proposer un procédé de synthèse de poly(alcoxyamine amide)s monodisperses possédant des séquences contrôlées de monomères qui pallie au moins certains des inconvénients précités.

Elle a également pour objet le poly(alcoxyamine amide) obtenu ou susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention et l'utilisation du procédé selon l'invention pour la synthèse d'un polymère destiné à représenter un message codé ou de stockage d'informations dans lequel les différents monomères correspondent à un élément prédéfini dudit code ou des informations à stocker, par exemple un code binaire du type (0, 1), un code multi-naire, une lettre ou un signe du type alphanumérique ou analogue.

Conformément à la présente invention, les polymères visés sont obtenus à l'aide de deux réactions chimiques chimiosélectives très rapides. Cette méthode de synthèse emploie deux types différents de monomères et est décrite, sur le schéma général simplifié, donné à titre d'exemple non limitatif, ci-dessous :

La première réaction fait, par exemple, intervenir une fonction aminé primaire greffée sur un support adéquat (représenté ici de façon symbolique par une sphère) et un anhydride symétrique dihalogéné qui conduit, dans les conditions choisies, à la formation d'une liaison amide (Réaction 1). La seconde réaction fait intervenir un radical stable de type nitroxyde que l'on fait réagir sur l'halogénure d'alkyle précédemment obtenu en présence d'un catalyseur métallique ou organométallique adapté (Réaction 2). Cette réaction de couplage radicalaire conduit à la formation d'une liaison alcoxyamine. Cette réaction a été utilisée pour la synthèse d'alcoxyamines de faible masse molaire (cf. Matyjaszewski, Macromolecules, 31, 5955, 1998) et pour la synthèse de différentes architectures macromoléculaires (cf. Hu, Polym. Chem., 4, 2384, 2013).

Par contre, cette réaction n'a pas été étudiée pour la synthèse supportée de polymères monodisperses possédant des séquences contrôlées de monomères.

L'invention sera mieux comprise, grâce à la description ci- après, qui se rapporte à des modes de réalisation préférés, donnés à titre d'exemples non limitatifs, et expliqués avec référence au schéma susvisé et aux exemples non limitatifs ci-après.

La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse de copolymères ou macro molécule s synthétiques de type poly(alcoxyamine amide) dont la nature des monomères et la longueur des séquences de monomères sont contrôlées, dont la chaîne de monomères présente au moins une liaison entre monomères qui soit thermolabile et dont la ou les températures de dissociation sont toutes supérieures à 30 °C, de préférence, supérieures à 50 °C et plus préférentiellement supérieures à 60 °C mais toujours inférieures à 150 °C, de préférence toujours inférieures à 130 °C, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir, sur un support solide ou soluble, un monomère acide sous la forme d'un acide carboxylique monohalogéné de formule X-C(R,R')-Y-COOH avec un monomère aminé présentant un groupement radicalaire nitroxyde >N-O ^● terminal libre et un groupement aminé primaire terminal libre -NH ₂ ce, en effectuant deux réaction chimiques distinctes et chimiosélectives, l'une consistant à faire réagir les groupements -COOH et -NH ₂ précités de manière à obtenir une liaison amide -NH-CO-Y-C(R, R')-, et l'autre consistant à faire réagir le radical -Y-C(R, R') ^● , obtenu in situ grâce à un catalyseur adapté audit élément halogène X, avec ladite fonction nitroxyde >N-O ^● afin d'obtenir une liaison de type alcoxyamine -Y-C(R, R')-O-N<, et répéter, de façon alternée, lesdites réactions chimiques précitées autant de fois que nécessaire, en présence de catalyseurs adaptés à ou aux éléments X, avec un nouveau monomère acide halogéné de formule X-C(R,R')-Y-COOH identique ou différent du ou des précédents monomères acides halogénés utilisés ou avec un nouveau monomère aminé radicalaire présentant un groupement >N-O ^● terminal libre et un groupement aminé primaire terminal libre -NH ₂ identique ou différent du ou des précédents monomères aminés radicalaires, ce jusqu'à l'obtention de la chaîne complète de copolymère voulue.

Avantageusement, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on démarre la synthèse du copolymère sur un support solide ou soluble muni d'un groupement d'amorce, chimiquement réactif, capable de fixer le premier monomère acide ou aminé précités, puis en ce que l'on greffe alternativement sur ledit premier monomère, au fur et à mesure, les monomères acides et aminés complémentaires jusqu'à l'obtention du copolymère voulu, ledit support étant de préférence un polystyrène réticulé de type Merrifield ou une chaîne de polystyrène soluble.

Conformément à la présente invention, un support solide ou un support soluble peut être utilisé. Ce support contient une fonction d'amorçage qui peut être une aminé primaire (comme montré sur le schéma ci-dessus), un halogénure d'alkyle, un acide carboxylique ou un nitroxyde.

Le procédé selon l'invention est donc caractérisé en ce que en ce que le support solide présente comme groupement d'amorce un groupement -NH ₂ , -Br, -Cl, -COOH ou un groupement radicalaire présentant un groupement >N-O ^● terminal libre, -NH ₂ , -Br ou -Cl étant préférés.

Ensuite, les monomères sont attachés un par un au support afin de former un segment monodisperse. Suivant le type d'amorceur utilisé sur le support, la réaction 1 ou la réaction 2 est effectuée en premier. Par la suite, ces deux réactions sont répétées le nombre de fois souhaité de manière consécutive afin de former le polymère désiré. Entre chaque réaction, le support est séparé du milieu réactionnel afin d'éliminer les excès de réactifs et les produits de réaction solubles dans la phase liquide.

Différents types de monomères peuvent être utilisés dans ce procédé.

Le procédé selon l'invention est donc également, caractérisé en ce que pour l'acide carboxylique monohalogéné X-C( , ')-Y-COOH utilisé, X est indépendamment Br ou Cl,

R étant choisi indépendamment dans le groupe formé par : H, CH ₃ , un groupement alkyle présentant 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué ou polysubstitué ;

R' étant choisi indépendamment dans le groupe formé par : H, CH ₃ , un groupement alkyle présentant 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué ou polysubstitué ;

et Y étant choisi indépendamment dans le groupe formé par : 0 (liaison covalente) et -COO-Z-, où Z est une chaîne hydrocarbonée de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ou polysubstituée, notamment par des groupements choisis dans la liste formée par : -OH, -NH ₂ , -COOH, -CN, un groupement alcyne, en particulier -C≡C-H, un groupement alcène, -N ₃ , - SO ₃ , ces groupements pouvant être protégés par un ou plusieurs groupements protecteurs adaptés.

En particulier, les substituants latéraux de ces monomères peuvent être variés afin de créer des codes moléculaires sur la chaîne polymère formée. Par exemple, l'anhydride de l'acide 2-bromoisobutyrique (1) et l'anhydride de l'acide 2-bromopropionique (2) peuvent être utilisés de manière interchangeable pour former un polymère possédant des séquences contrôlées de monomères avec, par exemple, le radical libre 4- amino 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1-oxyl (3).

Les polymères formés contiennent des liaisons covalentes amides et alcoxyamines et sont donc nommés poly(alcoxyamine amide)s (4). Ces polymères sont monodisperses et possèdent des séquences contrôlées de monomères. De surcroît, les liaisons alcoxyamines qui constituent ces polymères sont thermolabiles et peuvent donc être facilement déstabilisées au-dessus d'une température critique modérée.

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Le procédé selon l'invention est donc également caractérisé en ce que l'acide carboxylique monohalogéné X-C(R,R')-Y-COOH utilisé est obtenu in situ par dissociation, à partir de l'anhydride symétrique dihalogéné correspondant de formule X-C(R,R')-Y-CO-O-CO-Y-C(R,R')- X, de préférence à partir de l'anhydride de l'acide 2-bromoisobutyrique ou de l'anhydride de l'acide 2-bromopropionique.

Selon un mode de réalisation préféré, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que le catalyseur utilisé est un sel métallique halogéné, de préférence un chlorure ou bromure d'un métal choisi dans le groupe formé par Cu, Ag, Zn, Ni, Pd, Co, Rh, Fe, Ru, Mn, Pt et Au, de préférence CuBr lorsque X=Br.

En outre, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que le monomère aminé utilisé est choisi dans le groupe formé par les cinq structures suivantes:

4-amino-TEMPO 3-amino-PROXYL 1-amino-l-méthyléthyl t- (radical libre) (radical libre) butylnitroxyde (radical libre)

3-amino-TEMPO 3 -aminométhyl-PROXYL

(radical libre) (radical libre) Un mode de réalisation particulièrement préféré est caractérisé en ce que l'on utilise uniquement du Br-C(CH ₃ ) ₂ -COOH (cas où Y = 0 c'est-à-dire où Y est une simple liaison covalente) et le radical 4-amino- 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-l-oxyl (4-amino-TEMPO, radical libre) avec CuBr comme catalyseur.

La présente invention concerne également les poly(alcoxyamine amide)s obtenus ou susceptible d'être obtenus par le procédé selon l'invention.

Ces poly(alcoxyamine amide)s sont également caractérisés en ce qu'ils comportent plusieurs séquences de monomères séparées par plusieurs liaisons thermolabiles.

En particulier, et selon un mode de réalisation particulièrement avantageux les poly(alcoxyamine amide)s selon l'invention sont caractérisés en ce que les liaisons thermolabiles sont de nature chimique identique ou différente et/ou présentent des températures de dissociation identiques ou différentes.

Enfin, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'un poly(alcoxyamine amide) selon l'invention pour représenter un message codé ou pour le stockage d'informations dans lequel les différents monomères correspondent à un élément prédéfini dudit code ou des informations à stocker, par exemple un code binaire du type (0, 1), un code multi-naire, une lettre ou un signe du type alphanumérique ou analogue.

Avantageusement, la ou les liaisons thermolabiles permettent, lors d'une étape de chauffage modérée du poly(alcoxyamine amide) au- dessus d'une température de dissociation de ladite ou desdites liaisons, de rompre ladite ou lesdites liaisons et ainsi d'au moins altérer de façon permanente le corps du message codé ou les informations stockées de façon à ce qu'il/elles deviennent au moins partiellement incompréhensible(s) et/ou inexploitable(s) après que le poly(alcoxyamine amide) se soit réorganisé lorsqu'on le refroidit en dessous de la température de dissociation la plus basse.

La présente invention est à présent décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs donnés ci-après.

Exemple 1 : Réaction de l'anhydride de l'acide 2- bromoisobutyrique avec une aminé primaire immobilisée sur un support solide. Dans cet exemple, 0,3 g (0,237 mmol, 1 Eq.) d'une résine commerciale de type Wang-PS, fonctionnalisée par une glycine protégée par un groupement protecteur de type Fmoc (fonctionnalité de 0,79 mmol/g), a été utilisée comme support solide. La résine a été introduite dans une colonne frittée permettant la synthèse en phase solide. Par la suite, la résine a été gonflée par du dichlorométhane pendant 30 minutes sous agitation. Puis, le groupe protecteur Fmoc de la résine a été clivé par un traitement de deux fois dix minutes en présence d'un mélange équivolumique de pipéridine et de dichlorométhane. La formation d'une fonction aminé primaire sur la résine a été confirmée par un test colorimétrique de type Kaiser. Ensuite, une solution d'anhydride de l'acide 2-bromoisobutyrique (0,37 g, 5 Eq.) et de N,N-diisopropyléthylamine (0,95 ml) dans 4 ml de diméthylformamide anhydre a été ajoutée dans la colonne et mise en présence de la résine pendant 50 minutes sous agitation mécanique à température ambiante. Après réaction, la résine modifiée a été filtrée et lavée plusieurs fois avec du diméthylformamide puis a été caractérisée par un test colorimétrique de type Kaiser confirmant la disparition quantitative des aminés primaires. Exemple 2 : Réaction de l'anhydride de l'acide 2- bromopropanoïque avec une aminé primaire immobilisée sur un support solide.

Dans cet exemple, les conditions de l'exemple 1 ont été utilisées à l'exception de l'anhydride de l'acide 2-bromopropanoïque qui a été remplacé par l'anhydride de l'acide 2-bromoisobutyrique.

Exemple 3 : Réaction du 4-amino-TEMPO avec un support solide fonctionnalisé par un halogénure d'alkyle Dans cet exemple, une résine de type Glycine- Wang-PS, fonctionnalisée par un halogénure d'alkyle (c'est-à-dire une résine modifiée obtenue en suivant les conditions expérimentales de l'exemple 1 ou de l'exemple 2) a été utilisée comme support solide. Cette résine a été placée dans une colonne frittée permettant la synthèse en phase solide puis mise en présence d'un mélange de 4-amino-TEMPO (0,12 g, 3 Eq.), de 0,044 g de bromure de cuivre (I) (1,3 Eq.) et de 0,07 ml de tris(2- diméthylaminoéthyl)amine (1,3 Eq.) dans 5 ml de diméthylsulfoxide. La colonne a été fermée par un bouchon à jupe et le milieu réactionnel a été dégazé par bullage d'argon pendant quelques minutes. Ensuite, le mélange réactionnel a été agité pendant 15 minutes sous atmosphère inerte à température ambiante. Après réaction, la résine modifiée a été filtrée puis lavée plusieurs fois avec du diméthylformamide. La résine a été caractérisée par un test colorimétrique de type Kaiser confirmant sa fonctionnalisation par des aminés primaires.

Exemple 4 : Synthèse d'un polyfalcoxyamine amide) monodisperse sur un support solide.

Des poly(alcoxyamine amide)s monodisperses de différentes tailles ont été synthétisés sur une résine commerciale de type glycine - Wang-PS. La procédure expérimentale consiste à alterner l'exemple 1 (ou l'exemple 2) et l'exemple 3 un certain nombre de fois afin de construire une chaîne macromoléculaire de longueur désirée. Pour l'étape d'amidification, les conditions expérimentales de l'exemple 1 et de l'exemple 2 peuvent être utilisées de manière interchangeable. Ainsi, l'anhydride de l'acide 2- bromopropanoïque (exemple 1) et l'anhydride de l'acide 2- bromoisobutyrique (exemple 2) peuvent être utilisés dans un ordre prédéfini au cours d'une même synthèse afin de créer des séquences contrôlées de monomères de type binaire. Lorsque la taille requise est atteinte pour le polymère, celui-ci peut être décroché du support en faisant réagir la résine modifiée avec un mélange équivolumique d'acide trifluoroacétique et de dichlorométhane pendant 2 heures. Par la suite, le poly(alcoxyamine amide) est isolé par précipitation dans l'éther diéthylique froid. Les polymères formés ont été caractérisés par RMN du proton et par chromatographie d'exclusion stérique dans le tétrahydrofurane. Dans tous les cas, la RMN du proton a confirmé la formation d'un poly(alcoxyamine amide). De plus, les mesures de chromatographie d'exclusion stérique confirment la formation d'espèces isomoléculaires (les indices de polymolécularité sont compris entre 1,00 et 1,05 suivant les essais). Par exemple, pour un polymère obtenu après 9 étapes successives de synthèse, une masse molaire moyenne en nombre apparente d'environ 1270 g-mol ^-1 et un indice de polymolécularité de 1,03 ont été déterminés par chromatographie d'exclusion stérique.

Exemple 5 : Réaction du 4-amino-TEMPO avec un support de polystyrène soluble possédant un halogénure d'alkyle en bout de chaîne. Dans cet exemple, des chaînes linéaires de polystyrène (M _n = 4000 g-mol ^-1 , Mw/M _n = 1,1 1), préparées par polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d'atome, ont été utilisées comme support soluble. Un des deux bouts de chaîne de ce polystyrène est fonctionnalisé par un atome de brome, l'autre extrémité étant fonctionnalisée par une fonction inerte.1,8 g de ce support polystyrène soluble (1 Eq.), 0,23 g de 4-amino- TEMPO (3 Eq.), 0,084 g de bromure de cuivre (I) (1,3 Eq.) et de 0,14 ml de tris(2-diméthylaminoéthyl)amine (1,3 Eq.) ont été introduits dans un ballon en verre puis dissous dans un mélange de tétrahydrofurane (2,8 mL) et de diméthylsulfoxide (1,7 mL). Le ballon a été fermé par un bouchon à jupe et le milieu réactionnel a été dégazé par bullage d'argon pendant quelques minutes. Ensuite, le mélange réactionnel a été agité pendant 15 minutes sous atmosphère inerte à température ambiante. Après réaction, le polystyrène modifié a été purifié par précipitation dans le méthanol, lavé puis séché sous vide. Le polymère formé a été caractérisé par RMN du proton et par chromatographie d'exclusion stérique dans le tétrahydrofurane. Ces deux méthodes ont confirmés l'attachement d'une unité de 4-amino-TEMPO sur la chaîne de polystyrène.

Exemple 6 : Réaction de l'anhydride de l'acide 2- bromoisobutyrique avec un support de polystyrène soluble possédant une aminé primaire en bout de chaîne. Dans cet exemple, des chaînes linéaires de polystyrène possédant une aminé primaire en bout de chaîne (c'est-à-dire un polymère modifié obtenu en suivant les conditions expérimentales de l'exemple 5) ont été utilisées comme support soluble. 1,75 g de ce support polystyrène soluble (1 Eq.), 0,69 g d'acide 2-bromoisobutyrique (5 Eq.) et 1,75 ml de Ν,Ν-diisopropyléthylamine ont été introduits dans un ballon en verre et dissous dans 4mL de dichlorométhane anhydre. Par la suite, le milieu réactionnel a été agité pendant 50 minutes à température ambiante. Après réaction, le polystyrène modifié a été purifié par précipitation dans le méthanol, lavé puis séché sous vide. Le polymère formé a été caractérisé par RMN du proton et par chromatographie d'exclusion stérique dans le tétrahydrofurane. Ces deux méthodes ont confirmé l'attachement d'une unité d'acide 2-bromoisobutyrique sur la chaîne de polystyrène. Exemple 7 : Synthèse d'un polyfalcoxyamine amide) monodisperse sur un support soluble. Des poly(alcoxyamine amide)s de différentes tailles ont été synthétisés sur des supports de polystyrène solubles possédant un atome de brome terminal. La procédure expérimentale consiste à alterner l'exemple 5 et l'exemple 6 un certain nombre de fois afin de construire une chaîne macromoléculaire de longueur désirée. Après chaque étape de synthèse, les polymères formés ont été caractérisés par RMN du proton et par chromatographie d'exclusion stérique dans le tétrahydrofurane. Ces deux méthodes d'analyse ont confirmé la formation itérative d'un poly(alcoxyamine amide). Exemple 8 : Destruction thermique rapide d'un polyfalcoxyamine amide) monodisperse.

Dans cet exemple, 50 mg de poly(alcoxyamine amide) monodisperse (M = 1 143 g-mol ^-1 ) ont été introduits dans un ballon et dissous dans 8,75 ml d'anisole. Le mélange est chauffé à 125 °C pendant 3 heures. Le polymère formé a été caractérisé par chromatographie d'exclusion stérique dans le tétrahydrofurane. Cette méthode d'analyse a montré la transformation du polymère monodisperse en une espèce polydisperse.

Exemple 9 : Destruction thermique lente d'un polyfalcoxyamine amide) monodisperse.

Dans cet exemple, 60 mg de poly(alcoxyamine amide) monodisperse (M = 1 143 g-mol ^-1 ) ont été introduits dans un ballon et dissous dans 10,5 ml d'anisole. Le mélange est chauffé à 75 °C pendant 24 heures. Le polymère formé a été caractérisé par chromatographie d'exclusion stérique dans le tétrahydrofurane. Cette méthode d'analyse a montré la transformation du polymère monodisperse en une espèce polydisperse.

Le procédé selon l'invention permet de réaliser des poly(alcoxyamine amide)s présentant typiquement jusqu'à une centaine d'unités de monomères, de préférence de 5 à 100 unités, plus préférentiellement de 5 à 50 unités de monomères et plus préférentiellement encore de 5 à 25 unités de monomères.

Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisations décrits. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention.