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Title:
METHOD FOR SPLITTING 1-AMINO-ALKAN-2-OL COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1998/023559
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention concerns a method for splitting 1-amino-alkan-2-ol compounds of general formula (I) in which R can represent a large variety of alkyl groupings using as splitting agent one of the enantiomers R or S of N-tosyl-leucine.

Inventors:
Coquerel, G�rard (192 rue de l'Eglise, Boos, Boos, F-76520, FR)
Catroux, Lionel (27 Fourchettes, Poce sur Cisse, Poce sur Cisse, F-37530, FR)
Combret, Yvette (11 rue Louis Dubreuil, Rouen, Rouen, F-76000, FR)
Application Number:
PCT/FR1997/002158
Publication Date:
June 04, 1998
Filing Date:
November 28, 1997
Export Citation:
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Assignee:
UNIVERSITE DE ROUEN (1 rue Thomas Beckert, Mont Saint Aignan Cedex, Mont Saint Aignan Cedex, F-76821, FR)
Coquerel, G�rard (192 rue de l'Eglise, Boos, Boos, F-76520, FR)
Catroux, Lionel (27 Fourchettes, Poce sur Cisse, Poce sur Cisse, F-37530, FR)
Combret, Yvette (11 rue Louis Dubreuil, Rouen, Rouen, F-76000, FR)
International Classes:
C07B57/00; C07C213/10; C07C215/08; (IPC1-7): C07B57/00; C07C215/08; C07C213/10
Foreign References:
US3116332A1963-12-31
Other References:
DRAUZ, KARLHEINZ ET AL: "Amino acid transformations. 12. Synthesis of (R)-tert-leucinol by classical resolution of the racemic mixture", CHEM. EUR. J. (1995), 1(8), 538-40 PUBLISHED IN: ANGEW. CHEM., INT. ED. ENGL., 34, 21 CODEN: CEUJED;ISSN: 0947-6539, 1995, XP002035879
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 9, 2 September 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 91743, GAJEWCZYK, LEONARD ET AL: "Preparation of 1-amino-2-butanol enantiomers" XP002035952
Attorney, Agent or Firm:
Breese, Majerowicz -. (3 avenue de l'Op�ra, Paris, Paris, F-75001, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS 1) Procédé de dédoublement des composes
1. amino. alcan.
2. ol de formule générale : dans laquelle le radical R peut représenter une grande variété de groupements alkyles linéaires, ramifies ou cycliques, comprenant jusqu'a de l'ordre de 20 à 25 atomes de carbone et de préférence de 1 a 15 atomes de carbone et comprenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, un ou plusieurs hétéroatomes comme l'oxygène ou le soufre, des lors que ceux. ci se trouvent séparés du carbone asymétrique par au moins un chainon carbone et n'enlève pas au radical R son caractère aliphatique, lesdits groupements pouvant être aussi substitues par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le chlore ou des radicaux alkoxy inférieurs comme les radicaux methoxy ou ethoxy, caractérisé en ce qu'il consiste : (a) a dissoudre un compose de formule (I) sous forme racémique et 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. Leucine, dans de l'alcool pur, dans des proportions adéquates, puis (b) a isoler par tout moyen approprie le sel diasteroisomere le moins soluble du compose de formule (I) sous forme cristallisée.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1'on isole le sel diasteroisomere du compose de formule (I) obtenu a l'étape (b) par filtration ou centrifugation.
4. Procédé selon 1'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'après l'étape (b), on réalise une étape : (c) consistant a traiter le sel diasteroisomere isole à l'étape (b) pour obtenir le premier énantiomère du compose de formule (I) à dédoubler.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le traitement de l'étape (c) consiste a soumettre le sel diastereoisomere obtenu a l'étape (b) a une agitation en milieu basique, puis a extraire le premier énantiomère du compose de formule (I) à dédoubler avec un solvant organique adapte.
6. Procédé selon 1'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'a l'étape (a) on dissout environ de 0, 5 a 1 équivalent molaire de 1'un des énantiomères R ou S de la N. tosyl. leucine pour une mole de compose de formule (I) a dédoubler.
7. Procédé selon 1'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape : (c') consistant à traiter les solutions mères résultant de 1'isolement du sel diastéréoisomère de l'étape (b) pour obtenir le second enantiomere du compose de formule (I) à dédoubler.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le traitement de l'étape (c') consiste a soumettre les solutions mères a une évaporation, puis à traiter le résidu résultant de l'évaporation avec une solution basique et a extraire par CH2C12 le second enantiomere du compose de formule (I) à dédoubler.
9. Procédé selon 1'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que 1'on effectue une étape : (d) consistant à réaliser le cinnamate du second enantiomere par addition dudit second enantiomere obtenu a l'étape (c') d'environ 1 équivalent d'acide transcinnamique, puis avantageusement, en ce que 1'on effectue une recristallisation avec de 1'ethanol.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que dans le cas ou 1'addition d'acide transcinnamique a l'étape (d) conduit à la formation d'un conglomérat, celle. ci est suivie d'une étape : (e) de cristallisation préférentielle, avantageusement du type AS3PC.
11. Application du procédé selon les revendications 1 a 9 au dédoublement du 1. amino. propan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent de 1. amino. propan. 2. ol et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 19% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier enantiomere de l'amino. l. propanol. 2 est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du l. amino. propan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs meres issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du l. amino. propan. 2. ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second enantiomere en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di. isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution a 24, 5% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme a l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere du l. amino. propan. 2. ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a 1'exces énantiomérique avec une pureté optique élevée et 1'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre énantiomère du cinnamate du l. amino. propan. 2. ol.
12. Application du procédé selon les revendications 1 a 8 au dédoublement du 1. amino. butan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent d'1. amino. butan. 2. ol et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 7% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère du 1. amino. butan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du 1. amino. butan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du l. amino. butan. 2. ol est obtenu comme a l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di. isopropylether suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.
13. Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1. amino. pentan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent du 1. amino. pentan. 2. ol et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de 1'ordre de 15% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere du 1. amino. pentan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du l. amino. pentan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du l. amino. pentan. 2. ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de facon stoechiométrique dans le di. isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution a 15, 1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere du l. amino. pentan. 2. ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et 1'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate du l. amino. pentan. 2. ol.
14. Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1. amino. 3. methylbutan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent d'l. amino. 3. methylbutan. 2. ol et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1. amino. 3. methylbutan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du 1. amino. 3. methylbutan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du 1. amino. 3. methylbutan. 2. ol est obtenu comme a l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second enantiomere en réalisant son cinnamate de facon stoechiométrique dans le di. isopropylether suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15, 0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme a l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere du 1. amino. 3. methylbutan. 2. ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a 1'exces énantiomérique avec une pureté optique élevée et 1'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre énantiomère du cinnamate du 1. amino. 3. methylbutan. 2. ol.
15. Application du procédé selon les revendications 1 a 9 au dédoublement du 1. amino. hexan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent d'1. amino. hexan. 2. ol et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 12% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere du 1. amino. hexan. 2. ol est extrait avec CH2Cl2. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du l. amino. hexan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du l. amino. hexan. 2. ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de facon stoechiométrique dans le di. isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution a 15, 0% massique de mélange racemique sous la forme de cinnamate, préparé comme a l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere du l. amino. hexan. 2. ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a 1'exces enantiomerique avec une pureté optique élevée et 1'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate du l. amino. hexan. 2. ol.
16. Application du procédé selon les revendications 1 a 9 au dédoublement de 1'1. amino. 4. methylpentan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent du 1. amino. 4. methylpentan. 2. ol et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 11% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du l. amino. 4. methylpentan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1. amino. 4. methylpentan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de 1'etape (b) et le second enantiomere du 1. amino. 4. methylpentan. 2. ol est obtenu comme a 1'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di. isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol. (e) Éventuellement, une partie des cristaux de 1'etape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15, 1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme a l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du l. amino. 4. methylpentan. 2. ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure à 1'exces énantiomérique avec une pureté optique élevée et 1'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate du l. amino. 4. methylpentan. 2. ol.
17. Application du procédé selon les revendications 1 a 7 au dédoublement de 1'1. amino. 3, 3. dimethylbutan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent du 1. amino. 3, 3. dimethylbutan. 2. ol et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere du 1. amino. 3, 3. dimethylbutan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du l. amino. 3, 3. dimethylbutan. 2. ol.
18. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du l. amino. 3,.
19. dimethylbutan. 2. ol est obtenu comme a 1'etape (c) mais impur, et la purification peut être faite avec 1'autre enantiomere de la N. tosyl. leucine que celui utilise a 1'etape (a).
20. Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement de 1'1. amino. heptan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent d'1. amino. heptan. 2. ol et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.
21. (b) Après.
22. heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1. amino. heptan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du l. amino. heptan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs meres issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du l. amino. heptan. 2. ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, et la purification peut être faite avec 1'autre énantiomère de la N. tosyl. leucine que celui utilise a l'étape (a).
23. Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement du 1. amino. 3. ethylpentan. 2. ol selon le mode opératoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent d'l. amino. 3. ethylpentan. 2. ol et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 2% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere (D1) pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1. amino. 3. ethylpentan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du 1. amino. 3. ethylpentan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du l. amino. 3. ethylpentan. 2. ol est obtenu comme a l'étape (c) mais impur, et la purrification peut être faite avec 1'autre énantiomère de la N. tosyl. leucine que celui utilise a l'étape (a).
24. Application du procédé selon la revendication 1 à 9 au dédoublement du 1. amino. 2. cyclohexylethan. 2. ol selon le mode operatoire suivant : (a) on dissout 1 équivalent d'l. amino. 2. cyclohexylethan. 2. ol et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la N. tosyl. leucine avec une concentration de l'ordre de 4% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau. (b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu. (c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere du 1. amino. 2. cyclohexylethan. 2. ol est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on seche avec Na2SO4 puis celles. ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere du 1. amino. 2. cyclohexylethan. 2. ol. (c') On fait évaporer les liqueurs meres issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere du 1. amino. 2. cyclohexylethan. 2. ol est obtenu comme a l'étape (c) mais impur. (d) On purifie ledit second enantiomere en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di. isopropylether suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol. (e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d') est dissoute selectivementdans une solution a 8, 2 % massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere du 1. amino. 2. cyclohexylethan. 2. ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure a l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et 1'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate du 1. amino. 2. cyclohexylethan. 2. ol.
25. Procédé selon 1'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend après l'étape (b) une étape d'acidification forte permettant de récupérer 1'enantiomere R ou S de la N. tosyl. leucine.
26. Utilisation de 1'un des enantiomeres R ou S de la N. tosyl. leucine comme agent de dédoublement d'l. amino. alcan. 2. ol de formule générale : dans laquelle le radical R a la même signification que dans la revendication 1.
27. Utilisation du transcinnamate d'un enantiomere d'un compose l. amino. alcan. 2. ol chiral pour la purification, sans perte de l'excès enantiomerique, dudit enantiomere dans un procédé de dédoublement de composes l. amino. alcan. 2. ols chiraux.
28. Utilisation du transcinnamate d'un enantiomere d'un compose l. amino. alcan. 2. ol chiral pour la formation d'un conglomérat permettant la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation et plus particulièrement selon les méthodes alternées de cristallisation préférentielle, avantageusement de type AS3PC.
Description:
PROCÉDÉ DE DEDOUBLEMENT DE COMPOSES 1-AMINO- ALCAN-2-OL.

La présente invention concerne un procédé de dédoublement de composes 1-amino-alcan-2-ol de formule générale : dans laquelle le radical R peut représenter une grande variété de groupements alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, comprenant jusqu'a de l'ordre de 20 à 25 atomes de carbone et de préférence de 1 à 15 atomes de carbone. Ces groupements peuvent comporter éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, un ou plusieurs hétéroatomes comme l'oxygène ou le soufre, des lors que ceux-ci se trouvent séparés du carbone asymétrique par au moins un chainon carbone et n'enlève pas au radical R son caractère aliphatique. Ces groupements peuvent être aussi substitues par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le chlore ou des radicaux alkoxy inférieurs commes les radicaux methoxy ou ethoxy.

D'un point de vue industriel, la resolution de composes chiraux () est dans la plupart des cas une alternative avantageuse à la synthèse asymétrique de 1'un des énantiomères.

Dans le cas des composes de formule (I), la resolution par le biais de la cristallisation peut être réalisée par plusieurs méthodes lorsque R est un groupe aryle (1, 2). Des synthèses de composes de formules (I), dans lesquels R est un groupe alkyle, à partir de réactifs chiraux ont également été décrites (3 à 11).

Ces synthèses ne représentent pas une méthode générale mais sont définies au cas par cas, et à ce jour, les résolutions fondées sur une cristallisation

diastéréoisomérique ou une cristallisation préférentielle n'ont pas recu de solution satisfaisante (12 a 18).

La présente invention vise précisément à offrir un procédé de resolution de sels par cristallisation sélective, facile à mettre en oeuvre, reproductible et permettant d'accéder aux deux enantiomeres avec une grande pureté énantiomérique éventuellement supérieure à 99 %.

Ce but est atteint grace à la formation de sels d'1-amino-alcan-2-ols répondant a la formule générale suivante : q X-, RCHOH-CH2-NH3 + avec X réalisant des couples de diastéréoisomères de solubilité différentes, ou avec X réalisant un conglomérat.

Plus particulièrement, 1'invention est fondée sur l'utilisation d'un agent chiral simple et très sélectif, qui présente aussi 1'avantage d'etre facile a préparer et aisément récupéré à 1'issue du procédé. Cet agent chiral est 1'un des enantiomeres R ou S de la N-tosyl-leucine.

Ainsi, lorsque X, dans la formule ci-dessus, est 1'un des enantiomeres R ou S de la N-tosyl-leucine, on réalise des couples de diastereoisomeres de solubilités différentes.

Selon un autre aspect de 1'invention, lorsque X, dans la formule ci-dessus, est 1'acide transcinnamique, on réalise, dans certains cas, un conglomérat.

Le procédé de 1'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) à dissoudre un compose de formule (I) sous forme racémique et 1'un des énantiomères R ou S de

la N-tosyl-leucine, ci-apres désigné TOSLEU, dans de l'alcool pur, dans des proportions adéquates, puis b) à isoler par tout moyen approprie le sel diasteroisomere du compose de formule (I) sous forme cristallisée.

Un moyen approprie pour isoler le sel diastéroisomère du compose de formule (I) obtenu à l'étape (b) consiste en une filtration et/ou une centrifugation. Il convient de remarquer que le sel diastéroisomère du compose de formule (I) et de 1'agent de dédoublement qui est obtenu à 6tape (b) est le moins soluble.

Avantageusement, à l'étape (a) du procédé précédent on dissout environ 1 équivalent molaire d'agent de resolution pour une mole de compose de formule (I) à dédoubler.

Selon 1'enantiomere du compose 1-amino- alcan-2-ol de formule (I) désiré, 1'enantiomere R ou S de la N-tosyl-leucine est mis en oeuvre. Dans les exemples de 1'invention donnes ci-apres, on a choisi arbitrairement 1'enantiomere S de la N-tosyl-leucine.

Un des avantages essentiels de 1'invention est la possibilité de permettre la récupération très aisée de 1'agent de resolution en milieu acide fort.

Le premier énantiomère du compose de formule (I) à dédoubler est obtenu aisément après l'étape (b) par l'étape (c) définie ci-dessous : c) traitement du sel diastéroisomère isole à l'étape (b) pour obtenir le premier enantiomere du compose de formule (I) à dédoubler.

Le traitement de l'étape (c) consiste, par exemple, à soumettre le sel diastéréoisomère obtenu à l'étape (b) à une agitation en milieu basique, puis a extraire le premier énantiomère du compose de formule (I) à dédoubler avec CH2C12.

D'autres traitements peuvent être envisages, comme notamment 1'utilisation d'autres solvants organiques d'extraction en corrélation avec le caractère hydrophile plus ou moins marque de chaque amino-alcool.

Comme par exemple, le 1, 2 dichloroéthane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou le diéthyléther pour le 1-amino-3-3dimethylbutane-2-ol et le 1-amino-2- cyclohexylethan-2-ol, qui sont les deux amino-alcools testes ci-apres les moins hydrophyles.

Dans le cas ou 1'on souhaite obtenir le second énantiomère du compose de formule (I) a dédoubler, le procédé de 1'invention comprend l'étape (c') définie ci-dessous : c') traitement des solutions mères résultant de 1'isolement du sel diastereoisomere de l'étape (b) pour obtenir le second enantiomere du compose de formule (I) à dédoubler.

Il convient de remarquer que 1'enantiomere récupéré à 1'issue de l'étape (c') correspond au sel diasteroisomere du compose de formule (I) et de l'agent de dédoublement obtenu a 1'etape (b) qui est le plus soluble.

Le traitement de l'étape (c') consiste, par exemple, à soumettre les solutions mères à une évaporation, puis à traiter le résidu résultant de l'évaporation avec une solution basique et à extraire, par exemple par CH2Cl2, le second enantiomere du compose de formule (I) à dédoubler.

D'autres traitements peuvent être envisages.

Parmi ceux-ci, une forme de réalisation préférée du procédé de 1'invention adaptée à certains des composes

de formule (I) consiste à réaliser le cinnamate dudit second enantiomere obtenu à l'étape (c'), par addition d'environ 1 équivalent d'acide transcinnamique, puis avantageusement, à effectuer une recristallisation avec de 1'ethanol.

La conversion en cinnamate est particulièrement utile pour récupérer et purifier le second énantiomère à l'issue de 1'etape (c'), mais aussi pour purifier, si nécessaire, le premier enantiomere après étape (c).

En conséquence, le procédé de 1'invention peut comprendre après l'étape (c'), une étape (d) de purification sans perte de l'excès énantiomérique par l'intermédiaire du cinnamate du second enantiomere du compose de formule à dédoubler.

Les Inventeurs ont en outre observe que 1'addition d'acide transcinnamique après l'étape (c') conduit, pour certains composes 1-amino-alcan-2-ol, à la formation d'un conglomérat. Or, La formation d'un tel conglomérat permet : -la récupération de l'excès enantiomerique par les méthodes de recristallisation décrite dans 1'art antérieur, et également d'augmenter significativement les rendements de cette récupération et d'atteindre des niveaux de pureté énantiomérique de l'ordre de 99 % ; -l'application des techniques de cristallisation préférentielle.

Parmi les méthodes alternées de cristallisation préférentielle connue dans 1'art antérieur, on peut distinguer : -Une méthode classique désignée SIPC pour "Seeded Isothermal Preferential Cristallization"ou S3PC qui est décrite dans le brevet du Royaume-Uni public sous le No. GB-A-1197809. Cette méthode continue est

basée sur 1'ensemencement ou la nucléation préférentielle (Eliel, Ernest L., Samuel H. Wilen ; Lewis N. Mander. A Wiley-Interscience Publication. John Wiley & Sons, Inc.).

-Une méthode originale désignée AS3PC qui est décrite dans la demande de brevet PCT publiée sous le No. WO 95/08522. Cette méthode est fondée sur la croissance maîtrisée de 1'un des enantiomeres optiques du compose a dédoubler et ne fait appel ni à un ensemencement ni à une nucléation préférentielle.

En conséquence, dans le cas ou l'étape (d) conduit à la formation d'un conglomérat, le procédé de 1'invention comprend une étape (e) de cristallisation préférentielle, avantageusement du type AS3PC.

Comme cela apparaît dans les exemples donnes ci-apres, 1'addition d'acide transcinnamique ne conduit pas pour tous les composes de formule (I) à la formation d'un conglomérat exploitable en cristallisation préférentielle normale et du type AS3PC. Pour certain de ces composes, comme, l'l-amino-butan-2-ol, on observe la formation d'un racémate métastable, dont la stabilité est comparable à celle du conglomérat, mais qui ne permet pas la mise en oeuvre d'une cristallisation préférentielle.

On a représenté à la figure 1 en annexe un schéma récapitulatif du procédé de 1'invention, dans lequel est indique les produits mis en oeuvre dans chacune des étapes a, b, c, c', d et e.

L'invention concerne en outre l'utilisation de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine comme agent de dédoublement d'l-amino-alcan-2-ol de formule générale :

dans laquelle R à la même signification que précédement.

L'invention concerne également l'utilisation du transcinnamate d'un énantiomère d'un compose 1-amino- alcan-2-ol chiral pour : -la purification, sans perte de l'excès énantiomérique, dudit énantiomère dans un procédé de dédoublement de composes l-amino-alcan-2-ols chiraux, -la formation d'un conglomérat permettant la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation et plus particulièrement selon les méthodes alternées de cristallisation préférentielle, avantageusement AS3PC.

L'invention concerne plus particulièrement 1'application du procédé décrit précédemment et de ses variantes au dédoublement des composes du tableau I ci- apres.

Tableau I Composés Formules Code yLJ l-amino-propan-2-ol OH APR NH, l-amino-butan-2-ol OH NH, /LJ l-amino-pentan-2-ol OH APE nu2 1-amino-3-methylbutan-2-ol OH NH2 l-amino-hexan-2-ol OH NH2 l-amino-4-methylpentan-2-ol OH NH2 l-amino-3, 3-dimethylbutan-2-ol OH ADB NH2 l-amino-heptan-2-ol OH NH2 1-amino-3-ethylpentan-2-ol OH AEP NH2 l-amino-2-cyclohexylethan-2-ol OH ACE NH2

Dans le cas du l-amino-propan-2-ol (APR), 1'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'APR et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 19% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier enantiomere de 1'APR est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'APR.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la cristallisation de 1'etape (b) et le second

enantiomere de 1'APR est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.

(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de facon stoechiométrique dans le di-isopropylether suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.

(e) Eventuellement, une partie des cristaux de 1'etape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution a 24, 5% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere de 1'APR. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a l'excès énantiomérique avec une pureté optique elevee. Toujours a cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate de 1'APR.

Dans le cas du l-amino-butan-2-ol (ABU), 1'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'ABU et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 7% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier enantiomere de 1'ABU est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que

1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'ABU.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere de 1'ABU est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.

(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropylether suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.

Dans le cas du l-amino-pentan-2-ol (APE), l'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'APE et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 15% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de 1'APE est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'APE.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de 1'APE est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.

(d) On purifie ledit second enantiomere en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.

(e) Eventuellement, une partie des cristaux de 1'etape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution a 15, 1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere de 1'APE. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique elevee. Toujours a cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate de 1'APE.

Dans le cas du 1-amino-3-methylbutan-2-ol (AMB), l'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'AMB et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere de 1'AMB est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'AMB.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de 1'etape (b) et le second enantiomere de 1'AMB est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.

(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropylether suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.

(e) Eventuellement, une partie des cristaux de 1'etape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution a 15, 0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme a l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere de 1'AMB. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a l'excès énantiomérique avec une pureté optique elevee. Toujours a cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité egale à celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate de 1'AMB.

Dans le cas du 1-amino-hexan-2-ol (AHX), 1'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'AHX et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 12% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere de 1'AHX est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de 1'AHX.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere de 1'AHX est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.

(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de facon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.

(e) Eventuellement, une partie des cristaux de 1'etape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15, 0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme a 1'etape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere de 1'AHX. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a l'excès énantiomérique avec une pureté optique elevee. Toujours a cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate de 1'AHX.

Dans le cas du 1-amino-4-methylpentan-2-ol (AMP), 1'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'AMP et de 0, 5 a 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 11% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere de 1'AMP est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'AMP.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de 1'etape (b) et le second enantiomere de 1'AMP est obtenu comme a l'étape (c) mais impur.

(d) On purifie ledit second enantiomere en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.

(e) Eventuellement, une partie des cristaux de 1'etape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution a 15, 1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second enantiomere de 1'AMP. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a l'excès énantiomérique avec une pureté optique elevee. Toujours a cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre énantiomère du cinnamate de 1'AMP.

Dans le cas du l-amino-3, 3-dimethylbutan-2- ol (ADB), 1'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'ADB et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere de 1'ADB est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'ADB.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second enantiomere de 1'ADB est obtenu comme a l'étape (c) mais impur, la purification pourrait être faite avec 1'autre énantiomère TOSLEU.

Dans le cas du l-amino-heptan-2-ol (AHP), 1'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'AHP et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere de 1'AHP est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'AHP.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de 1'etape (b) et le second enantiomere de 1'AHP est obtenu comme a l'étape (c) mais

impur, la purification pourrait être faite avec 1'autre enantiomere TOSLEU.

Dans le cas du l-amino-3-ethylpentan-2-ol (AEP), l'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'AEP et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 2% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier enantiomere de 1'AEP est extrait avec CH2C12. On reunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'AEP.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de 1'AEP est obtenu comme a l'étape (c) mais impur, la purification pourrait être faite avec 1'autre énantiomère TOSLEU.

Dans le cas du 1-amino-2-cyclohexylethan-2- ol (ACE), 1'application du procédé de 1'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes : (a) on dissout 1 équivalent d'ACE et de 0, 5 à 1 équivalent de 1'un des enantiomeres R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 4% massique dans 1'ethanol absolu ou tout autre solvant organique approprie dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastereoisomere

(D1) pur, éventuellement apres un lavage ou une recristallisation dans de 1'ethanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de 1'ACE est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que 1'on seche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier enantiomere de 1'ACE.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de 1'ACE est obtenu comme a l'étape (c) mais impur.

(d) On purifie ledit second enantiomere en réalisant son cinnamate de facon stochiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans 1'ethanol.

(e) Eventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 8, 2% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme a l'étape (d), dans 1'ethanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de 1'ACE. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'enantiomere initiale supérieure a l'excès énantiomérique avec une pureté optique elevee. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale a celle de 1'enantiomere obtenu pour alternativement isoler 1'un puis 1'autre enantiomere du cinnamate de 1'ACE.

La cristallisation préférentielle (AS3PC) des étapes (e) ci-dessus pourrait être remplacée par une cristallisation classique (SIPC) moins avantageuse.

D'autres avantages et caractéristiques de 1'invention apparaitront à la lecture des exemples qui

suivent donnes à titre non limitatif et concernant la préparation d'l-amino-alcan-2-ols () a dédoubler et de la N-tosyl-leucine, ainsi que la mise en oeuvre du procédé de 1'invention avec une étape de cristallisation préférentielle AS3PC.

I-Preparation des l-amino-alcan-2-ols (+).

Les aminoalcools du tableau I ont été préparés.

Les préparations ont été réalisées grace a la réaction d'Henry (19) dans laquelle le rendement est compris entre 65 et 85 %, suivie d'une hydrogénation catalytique, avec les conditions suivantes : -Pd/C dans de l'alcool sec, -P (H2) _ 2 atm.

Les rendements sont compris entre 80% et 85%. Tous les aminoalcools (+) et (+) ont un point de fusion compris entre 5 °C et 30 °C a 1'exception de : -ADB (Racémate : Tf = 63, 8 °C AH = 180 J/g. Enantiomere : Tf = 43, 3 °C ; AH = 101 J/g).

-ACE (Racémate : Tf = 85, 7 °C AH = 178 J/g. Enantiomere : Tf = 85, 0'C ; AH = 174 J/g).

La resolution par le biais de sels diastéréoisomères des composes du Tableau I a été réalisée conformément a 1'invention avec, comme même agent de resolution, la (S) N-tosyl-leucine, désigné ci- après (S) TOSLEU.

II-Svntheses de la (S) TOSLEU.

On mélange dans un ballon au reflux, 13, 25 g de (S) leucine (0, 1 mol ; Aldrich 99 %), 29, 1 g de K2CO3 et 300 cc d'H20, que 1'on chauffe a 65°C. Après dissolution sous agitation constante, on ajoute 21 g de

chlorure de tosyle (0, 11 mol recristallise selon la méthode de Pelletier (20)). Après 2 heures, on verse 300 cc d'eau froide. Lorsque la température de 20 °C est atteinte, on extrait le chlorure de tosyle n'ayant pas réagi avec 2 x 50 cc de CH2C12. La solution aqueuse est ensuite refroidie jusqu'a 0 °C, puis acidifiée par une solution concentrée d'HCl en excès sous agitation vigoureuse. La majeure partie de (S) TOSLEU est recuperee par filtration et la partie restante en solution aqueuse est extraite avec 2 x 50 cc de CH2Cl2. Les phases organiques et le solide sont rassembles et seches avec Na2SO4. Le solvant est retire par évaporation et le produit cristallise spontanément a 0°C. La particularité de la méthode de purification consiste à agiter vigoureusement les cristaux dans 100 cc d'H2O pendant 24 heures (21, 22). La solution est ensuite refroidie a 6°C et le solide purifie est filtre et donne 20, 8 g de (S) TOSLEU, soit un rendement de 73 %.

III-Procedure générale de resolution d'l- amino-alcan-2-ols () en utilisant la (S) TOSLEU comme agent de résolution.

1) Preparation de 1'enantiomere n°l a-partir du sel diastéréoisomère le moins soluble avec la (S) TOSLEU.

Une quantité de X2 mole (colonne 2 du tableau II ci-apres) d'aminoalcool et un équivalent de (S) TOSLEU sont dissous par chauffage dans X3 cc d'ethanol (sec) (colonne 3 du tableau II ci-apres). Le mélange est laisse 4 heures a 25 °C sous une agitation constante. La phase cristallisée est filtrée et séchée pour fournir X4 grammes du sel diastereoisomere brut (colonne 4 du tableau II ci-après) avec une pureté optique de Xs % (colonne 5 du tableau II ci-apres).

La recristallisation avec 1'ethanol donne un sel pur dont les caractéristiques sont dans le tableau II ci-apres, ou les rendements X6 sont indiques dans la colonne 6. Le rendement théorique indique dans cette colonne 6 est le rendement optique.

Le sel pur est agite pendant 15 minutes dans une solution aqueuse de NaOH en excès et extrait avec du CH2C12. Les fractions organiques collectées sont séchées en utilisant du Na2SO4 et le solvant est retire par évaporation sous vide pour donner 1'enantiomere dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau II ci- après, ou les rendements X7 sont indiques dans la colonne 7.

Tableau II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Code Masse ETOH Masse purete Rendt. Rendt. O. P. Rendt. Rendt. (g) (cc) (g) opti- (%) en (%) en (%) de (%) de (%) en d'amino sel 1 que sel base cinna-cinna-base alcool l (%) pur 1 pure 1 mate mate pure 2 (nb d'éq (a) 436 Enant. Enant. x103) theo./MeOH 2 2 (exp.) c=1 20°C APR 0. 390 8. 3 0. 87 64 59. 6 26 57 31 20 (5.2) (42) (+44.1) ABU 0. 305 16. 6 0. 61 76 72. 2 51 67 43 31 (3.4) (63) (+13.3) APE 1. 040 23. 2 1. 22 >99 62. 5 49 46 38 27 (10.0) (62) (+11.4) AMB 1. 124 46. 7 1. 87 67 59. 2 42 53 31 21 (10.9) 952) (+36.6) AHX 1. 494 40. 4 1. 84 86 61. 6 48 47 44 37 (12.7) (55) (-6.1) AMP 1. 024 24. 4 1. 22 95 65. 8 55 51 55 53 (8. 7) (55) (-26. 0) ADB 1. 000 34. 2 1. 14 96 63. 4 57 49---- (8. 5) (60) (+64. 4) AHP 1. 000 26. 3 1. 21 8967. 854 57 (7. 6) (60) (-8. 8) AEP 1. 484 193. 1. 71 >99 72. 6 70 57---- (11. 3) 6 (72) (+15. 1) ACE 0. 547 0. 57 90 62. 5 57 48 54 54 (3.8) (57) (+20.8) Dans le tableau II ci-dessus : -les colonnes 2 et 3 indiquent la procédure de resolution de 1'1-amino-alcan-2-ol () en utilisant la (S) TOSLEU ;

-les colonnes 4 a 7 indiquent les résultats pour 1'enantiomere 1.

-les colonnes 8 à 10 indiquent les résultats pour 1'enantiomere 2.

Le tableau III ci-dessous donne les caractéristiques du sel le moins soluble de (S) TOSLEU avec 1'enantiomere (n°l) de l'l-amino-alcan-2-ol.

A part 1'AMB, 1'ADB et 1'AEP, tous les autres sels présentent un phénomène de polymorphisme bien caractérisé. De plus, par sa température (colonne 3) et son enthalpie (colonne 4) un autre phénomène de polymorphisme, juste avant la fusion est détecté pour 1'APR et 1'ACE.

Tableau III 2 2 3 4 5 6 7 Code F. W. T AH T AH (a) 20°C/X=436nm (amine) (trans) (trans) fusion (fusion) MeOH/c=lg/100 ml/ °C J/g °C J/g APR 75. 11 138, 8 12 166, 6 61 +77. 0 ABU 89. 14 136, 8 8 187, 8 87 +66. 2 APE 103. 16 45, 8 8 180, 0 92 +57. 9 AMB 103. 16--205, 4 90 +69. 8 AHX 117. 19 41, 0 8 181, 4 94 +62. 0 AMP 117. 19 60, 1 11 192, 1 79 +51. 6 ADB 117. 19--198, 4 83 +76. 8 AHP 131. 22 142, 5 3 172, 5 87 +56. 1 AEP 131. 22--202, 5 91 +64. 7 ACE 143. 23 60, 3 17 211, 5 96 +64. 3 2) Recuperation de 1'enantiomere n°2 correspondant au sel diastéréoisomère le plus soluble avec la (S) TOSLEU.

La liqueur mère résultant du produit de filtration X4 est évaporée et le résidu est traite avec un excès de solution aqueuse de NaOH. L'aminoalcool est extrait avec CH2C12 puis seche. Un équivalent d'acide transcinnamique est ajoute a la solution seche. Le solvant est évaporé et les cristaux restant sont laves dans 5 cc de diisopropyléther. Le cinnamate avec une pureté optique Xg (colonne 8 du tableau II ci-avant) est

filtré et recristallise avec de 1'ethanol. Les rendements finaux de cinnamate pur Xg % et de 1'aminoalcool Xlo % sont donnes respectivement aux colonnes 9 et 10 du tableau II ci-avant.

3) Adaptation du procédé.

Le procédé décrit ci-dessus a été adapte pour les composes APR et ABU de la facon suivante : Le sel est dissout et agite dans une solution aqueuse de NaOH en excès, puis la solution est saturée avec NaOH. Une grande quantité de CH2C12 est ajoutée, sous une vigoureuse agitation, a la suspension visqueuse. Le mélange biphasique est agite pendant 24 heures et filtre sous vide. La phase organique est alors séchée avec Na2SO4.

IV-Resolution par cristallisation créférentielle.

Sept des dix transcinnamates préparés dans les exemples précédents cristallisent sous la forme de conglomérat. Les caractéristiques physiques de 1'enantiomere et du mélange racémique sont résumées dans le tableau IV ci-apres. Dans le tableau IV : "*" signifie qu'un polymorphisme est observe juste avant la fusion, et"**"signifie qu'un racémate métastable est observe.

Tableau IV Code Tf (°C) AHf Tf AHf (a) 20 () Type de mélange Enant. (J/g) (°C) (J/g) #=436 ; racémique Enant. P. O. =0 P. O. =0 c=1 MeOH APt 129, 9* 150 105, 3* 115 34. 8 conalomérat ABU 147, 5* 160 124, 5* 160 20. 1 conglomérat (**) APE 158, 6* 175 137, 5* 160 13. 8 conglomérat AMB 155, 0* 121 135, 2* 119 29. 8 conglomérat (**) AHX 154, 0* 162 132, 7* 143 12. 4 conglomérat (**) AMP 160, 8 158 139, 8* 149 16. 0 conglomérat (c=4) ADB -- -- -- -- -- racémate AHP -- -- -- -- -- racémate AEP----------racemate ACE 181, 1* 132 163, 8* 99 23. 4 conglomérat racémique

Comme aucune solution solide n'a été détectée entre les enantiomeres, la purification des couples suivants d'enantiomeres a pu être réalisée avec une haute pureté énantiomérique (P. O. > 99 %) : APR, ABU, APE, AMB, AHX, AMP, ACE. Les cinnamates sont préparés dans du diisopropylether et les recristallisations sont effectuées dans un mélange ethanol-acetate d'éthyle (50/50, % vol).

Les cristallisations préférentielles ont été effectuées en utilisant le procédé AS3PC décrit dans la demande de brevet PCT publiée sous le No. WO 95/08522 dont 1'enseignement est incorpore ici par référence. Ce procédé est particulièrement avantageux car il ne nécessite pas d'ensemencement, il présente une bonne reproductibilité des résultats, et donne une haute pureté optique. Les exemples ci-apres décrivent la mise en oeuvre et les résultats de la méthode AS3PC avec les composes cites précédemment.

1) Résolution du transcinnamate APR (). a) Caractéristiques du compose. Enantiomere Melange racemique Point de fusion (°C) 129, 9 105, 3 Enthalpie de fusion (J/) 150 115 Propriété optique spécifique (Température : 20 °C ; masse d'enantiomere : 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) : # (nm) 589 578 546 436 365 (α) 20 (°) -- 18,8 21,1 34,8 52,6

b) Résolution car la méthode AS3PC.

-Donnees thermodvnamicrues : Solubilité du mélange racémique dans l'éthanol par rapport a la température : T (°C) 5,6 10,6 15,6 20,5 25,5 s (Masse %) 14,9 16, 6 19, 2 22, 6 27, 6 Solubilité de 1'enantiomere a : 15, 6 °C, s = 8, 9 % (masse) ; Rapport a= 2, 15 à 15, 6 °C.

Coordonnées du point L : 24, 5 % a 22, 7 °C.

THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racemique/masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e. e. (%) 0 2 4 6, 5 THOMO (°C) 22, 7 23, 6 24, 7 26, 0 -Donnees cinetiaues : TB = 24, 4 °C TF = 15, 6 °C T = f (t) : température en fonction du temps. T (°C) 24,4 22,5 20,7 18,9 17,1 15,6 15,6 temps (min) 0 10 20 30 40 50 55 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus : 90 minutes avec une vitesse d'agitation de 300 t/mn.

Durée de la cristallisation : 55 minutes.

-Conditions initiales : Excès enantiomerique : 6, 5 %. Masse de () (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 28,37 1,97 87,44 Durée du palier à TB = 50 minutes.

Vitesse d'agitation : 200 t/mn au début et 300 t/mn a la fin de la cristallisation.

-Résultats : N° Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 3, 95 88, 3 3, 22 2 3,76 84,5 3,05 3 3, 74 83, 0 3, 37 4 4, 05 84, 8 2, 53 5 3,69 90,7 1,22 6 3, 69 86, 6 2, 89 7 3, 51 85, 7 2, 03 8 3, 65 87, 2--

Masse moyenne de 1'enantiomere pur : 3, 75 g. e. e. moyen : 6, 2 % correspondant a 1, 88 g d'antipode.

Pureté optique moyenne des cristaux bruts : 86 % sans recristallisation ni lavage.

2) Résolution du transcinnamate APE (). a) Caractéristiques du compose. Enantiomere Mélange racémique Point de fusion (°C) 158, 6 137, 5 Enthalpie de fusion (J/g) 175 160

Propriété optique spécifique (Température : 20 °C ; masse d'enantiomere : 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) : # (nm) 589 578 546 436 365 (α) 20 (°) 6,8 7,1 8,3 13,8 21,2

b) Résolution par la méthode AS3PC.

- Données thermodynamiques : Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température : T (°C) 10,7 12,8 15,3 16,1 26,4 35,2 s (Masse %) 13,7 14,0 14,8 15,1 20,0 24,9 Solubilité de 1'enantiomere à : 16, 1 °C, s = 9, 2 % (masse) ; Rapport a= 1, 64 à 16, 1 °C.

Coordonnées du point L : 15, 1 % à 16, 1 °C.

THOMO en fonction de l'excès enantiomerique (le rapport (masse du mélange racemique/masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e. e. (%) 02, 0 4, 7 THOMO (°C) 16,1 17,3 18,8 - Données cinétiques : TB = 17, 5 °C Tg = 10, 7 °C T = f (t) : température en fonction du temps. T (°C) 17,5 12,9 11,2 11,2 10,7 temps (min) 0 13 20 50 60 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus : 80 minutes avec une vitesse d'agitation de 150 t/mn.

Durée de la cristallisation : 60 minutes.

-Conditions initiales : Excès enantiomerique : 4, 3 %. Masse de () (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 4,238 0,190 23,86

Durée du palier à TB = 50 minutes.

Vitesse d'agitation : 150 t/mn au début et 180 t/mn à la fin de la cristallisation.

Résultats N° Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0, 417 90, 5 1, 1 2 0,447 90,9 1,3 3 0, 468 93, 0 0, 80 4 0, 483 96, 7 0, 71 5 0,471 88,3

Masse moyenne de 1'enantiomere pur : 0, 474 g pour les expériences 3 à 5. e. e. moyen : 5, 3 % correspondant a 0, 237 g d'antipode.

Pureté optique moyenne des cristaux bruts : 91, 8 % sans recristallisation ni lavage.

3) Résolution du transcinnamate AMB (). a) Caractéristiques du compose. Enantiomere Mélange racémique Point de fusion (°C) 155, 0 135, 2 Enthalpie de fusion (J/g) 121 119

Propriété optique spécifique (Température : 20 °C ; masse d'enantiomere : 1 g dissous dans 100 ml de methanol) : # (nm) 589 578 546 436 365 (α) (°) 15,1 16,0 18,0 29,8 44,9

b) Résolution par la méthode AS3PC.

- Données thermodynamiques : Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport a la température : T (°C) 5, 3 10, 3 15, 3 19, 3 22, 8 23, 2 27, 6 s (Masse %) 20, 3 22, 1 25, 8-------- racemate s (Masse %) 7, 7 8, 8 10, 0 11, 3 12, 7 13, 0 15, 0 conglomérat

Solubilité de 1'enantiomere a : 27, 6 °C, s = 7, 75 % (masse) ; Rapport a= 1, 93 à 27, 6 °C.

Coordonnées du point L : 15, 0 % à 27, 6 °C.

THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racemique/masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e. e. (%) 0, 0 2, 0 4, 0 6, 0 THOMO (°C) 27, 6 28, 7 29, 8 30, 9 -Données cinetiaues : TB = 28, 6 °C TF = 23, 2 °C T = f (t) : température en fonction du temps. T (°C) 28,6 27 2 27, 2 25, 2 25,2 23,2 23 2 temps (min) 0 6 16 22 41 51 69 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus : 75 minutes avec une vitesse d'agitation de 180 t/mn.

Durée de la cristallisation : 69 minutes.

-Conditions initiales : Excès enantiomerique : 3, 52 %. Masse de () (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 7, 119 0, 260 40, 335 Durée du palier a TB = 45 minutes.

Vitesse d'agitation : 100 t/mn au début et 120 t/mn à la fin de la cristallisation.

Résultats N° Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0,562 83 1,10 2 0, 520 85--

Masse moyenne de 1'enantiomere pur 0, 541 g. e. e. moyen : 3, 65 % correspondant à 0, 270 g d'antipode.

Pureté optique moyenne des cristaux bruts : 84 % sans recristallisation ni lavage.

4) Résolution du transcinnamate AHX (). a) Caractéristiques du compose. Enantiomere Mélange racémique Point de fusion (°C) 154, 0 132, 7 Enthalpie de fusion (J/q) 143 162 Propriété optique spécifique (Température : 20 °C ; masse d'enantiomere : 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) : X (nm) 546 436 365 (a) 20 (°) 7, 2 12, 4 19, 1 b) Résolution nar la méthode AS3PC.

- Données thermodynamiques : Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température : T (°C) 13, 1 17, 2 18, 7 21, 5 s (Masse %) 11,8 13,2 13,7 15,0 Solubilité de 1'enantiomere à : 21, 5 °C, s 9, 5 % (masse) ; Rapport a= 1, 58 a 21, 5 °C.

Coordonnées du point L : 15, 0 % à 21, 5 °C.

T H O M O comme fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racemique/ masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) 0 2,0 4,7 THOMO (°C) 21, 5 22, 7 24, 0 -Donnees cinetiques : TB = 22, 7 °C TF = 18, 7 °C T = f (t) : température en fonction du temps. T (°C) 22,7 19,1 18,7 18,7 temps (min) 0 7 14 20 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus : 40 minutes avec une vitesse d'agitation de 150 t/mn.

Durée de la cristallisation : 20 minutes.

-Conditions initiales : Excès enantiomerique : 2, 6 %. Masse de () (g) Masse du pure () (caf) masse du solvant (q) 4, 238 0, 110 24, 0 Durée du palier a TB = 30 minutes.

Vitesse d'agitation : 100 t/mn au début et 120 t/mn à la fin de la cristallisation.

-Résultats : N° Masse de Purete Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L () 1 0, 218 95 0, 65 2 0, 212 92-- Masse moyenne de 1'enantiomere pur 0, 215 g.

e. e. moyen : 2, 5 % correspondant à 0, 107 g d'antipode.

Pureté optique moyenne des cristaux bruts : 93, 5 % sans recristallisation ni lavage.

5) Résolution du transcinnamate AMP (). a) Caractéristiaues du compose. Enantiomere Melange racemique Point de fusion (°C) 160, 8 139, 8 Enthalpie de fusion (J/g) 158 149 Propriété optique spécifique (Température : 20 °C ; masse d'enantiomere : 4 g dissous dans 100 ml de méthanol) : | (nm) 436 365 (a) 20 (°) 16, 0 126, 9 b) Résolution car la méthode AS3PC.

-Donnees thermodvnamicrues : Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température : T (°C) -15 0,5 6,4 13,1 20,2 s (Masse %) 10,5 11,5 12,9 15,1 18,3 Solubilité de 1'enantiomere a : 13, 1 °C, s = 9, 4 % (masse) ; Rapport a= 1, 61 à 13, 1 °C.

Coordonnées du point L : 15, 1 % a 13, 1 °C.

THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racemique/masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e. e. (%) 0 2, 0 4, 0 THOMO (°C) 13,1 14,4 15,4 - Données cinétiques : TB = 14, 5 °C TF = 6, 4 °C T = f (t) : température en fonction du temps.

T (°C) 14,5 9,5 6,4 6,4 temps (min) 0 20 30 48 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus : 60 minutes avec une vitesse d'agitation de 120 t/mn.

Durée de la cristallisation : 48 minutes.

-Conditions initiales : Excès enantiomerique : 3, 9 %. Masse de (#) (g) Masse du pure () (g) masse du solvant (g) 4,238 0,174 23,89 Durée du palier a TB = 30 minutes.

Vitesse d'agitation : 100 t/mn au début et 120 t/mn à la fin de la cristallisation.

-Résultats : N° Masse de Pureté Compensation de 1'enantiomere pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0, 380 95 0, 43 2 0, 463 96 1, 20 3 0, 483 95 0, 65 4 0, 493 94 1, 00 5 0, 473 96 0, 47 6 0,504 95 0,99 7 0, 517 96 0, 65 8 0,520 91 0,82 90, 520950, 56 Masse moyenne de 1'enantiomere pur pour les expériences 6 à 9 : 0, 515 g. e. e. moyen : 5, 7 % correspondant à 0, 257 g d'antipode.

Pureté optique moyenne des cristaux bruts 94 % sans recristallisation ni lavage.

6) Résolution du transcinnamate ACE (). a) Caractéristiques du compose. Énantiomère Mélange racémique Point de fusion (°C) 181, 1 163, 8 Enthalpie de fusion (J/g) 132 99 Propriété optique spécifique (Température : 20 °C ; masse d'enantiomere : 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) : # (nm) 578 546 436 365 (α) 20 (°) 12,7 14,4 23,4 34,8 b) Résolution par la méthode AS3PC.

-Donnees thermodynamicrues : Solubilité du mélange racémique dans l'éthanol par rapport a la température : T (°C) 15, 8 18, 5 22, 7 28, 5 s (Masse %) 7, 4 7, 5 8, 2 9, 6 Solubilité de l'énantiomère à : 22, 7 °C, s = 4, 95 % (masse) ; Rapport a= 1, 66 a 22, 7 °C.

Coordonnées du point L : 8, 2 % à 22, 7 °C.

THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racemique/masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant). e.e. (%) 0 3,5 4,8 THOMO (°C) 22, 7 124, 9 25, 7 - Données cinétiques : TB = 24, 8 °C TF = 15, 8 °C T = f (t) : température en fonction du temps. T (°C) 24, 8 23, 3 21, 8 20, 3 18, 8 17, 3 15, 8 15, 8 temps (min) 0 10 20 30 40 50 60 70

Durée de la supersaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus : 80 minutes avec une vitesse d'agitation de 300 t/mn.

Durée de la cristallisation : 70 minutes.

-Conditions initiales : Excès enantiomerique : 3, 45 %. Masse de () (g) Masse du pure () () masse du solvant (g) 2, 964 0, 106 33, 307 Durée du palier à TB = 60 minutes.

Vitesse d'agitation : 300 t/mn au début et 300 t/mn à la fin de la cristallisation.

-Résultats : N° Masse de Pureté Compensation de l'énantiomère pur (g) optique (%) la solution L (g) 1 0, 324 93 1, 50 2 0, 299 93 Masse moyenne de 1'enantiomere pur : 0, 312 g. e. e. moyen : 5, 0 % correspondant à 0, 156 g d'antipode.

Pureté optique moyenne des cristaux bruts : 93 % sans recristallisation ni lavage.

V-Controle de la pureté enantiomerique.

La pureté enantiomerique a été déterminée par polarimétrie et par chromatographie chirale en phase gazeuse. Cette étude permet de vérifier que les sels diastéréoisomères et les cinnamates obtenus par recristallisation ont bien une grande purete.

Exemple de 1'AMP : Les analyses ont été réalisées sur une colonne fabriquée au laboratoire avec de la j3 < cyclodextrine perpentylée. Le 1-amino-4-methylpentan-2- ol (AMP) a été mono-trifluoroacetyle selon le protocole suivant : Sous agitation a température ambiante, on ajoute un excès d'anhydride trifluoroacétique a 1 équivalent d'aminoalcool dans le dichlorométhane. Après quelques minutes, on ajoute un excès de méthanol, puis on laisse 1'agitation pendant 24 heures. La solution est évaporée et laisse une huile jaunatre. Celle-ci est diluée dans du méthanol pour être injectée dans la colonne.

Les résultats des excès énantiomériques obtenus pour 1'AMP sont résumés dans le tableau ci- dessous : e. e ; (%) issu du sel le e. e ; (%) issu du cinnamate de moins soluble avec la base la plus soluble avec (S) TOSLEU * (S) TOSLEU ** AMP 99, 3 0, 3 99, 7 0, 3 * : (-) 1-amino-4-methylpentan-2-ol dans les conditions de mesure (a) 20°C/X=436 nm (c=l/MeOH).

** : (+) 1-amino-4-methylpentan-2-ol issu du cinnamate (-) dans les conditions de mesure précédentes.

VI-Preparation du sel diastereoisomere le moins soluble du l-amino-2-srosanol.

1) Première étape Dans un réacteur de 2 litres, on met 25. 64g (leq.) d'aminopropanol (Acros 95%) préalablement distille en présence de CaH2 en solution dans 550ml d'ethanol (teneur en eau< 0. 5%). On chauffe le tout a 27°C et on ajoute 97. 4 g de TOSLEU (1 eq.). On laisse la réaction se poursuivre sous bonne agitation pendant 4h.

On filtre sur fritte n°4 et on réempate le produit dans

(50/50) a 55°C. On laisse revenir le tout a 15 °C et on filtre. p = 67% PO = 68% 2) Deuxième étape Isolement de 1'enantiomere de L'aminopropanol.

On fait une solution de soude concentrée (30g de NaOH dans 50cc d'eau).

On triture les 41. 73g du tosylate avec 50 ml de la solution de soude et on extrait 3 fois avec 100g de CH2C12 On récupère le filtrat et après extraction, on met la phase organique de cote. Par ailleurs, on retraite 3 autres fois la phase aqueuse par 80ml de CH2C12. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur Na2SO4. Le mélange d'enantiomeres partiellement enrichi est récupéré sous forme d'une huile jaune après évaporation sous vide a 50°C. p = 83% PO = 68% 3) Troisième etane : Preparation du cinnamate de 1'enantiomere (+) de 1'aminopropanol.

Dans un ballon de 250ml, on introduit 7. 2g du mélange d'enantiomeres partiellement enrichi dans 100ml de diisopropylether. On refroidit le tout à 0°C, et on ajoute par petites portions 1'acide trans- cinnamique. On laisse la réaction se poursuivre pendant 24h sous bonne agitation magnétique. On filtre le solide sur fritte n°4 ; la masse récupérée est de 14, 8 g (r = 69%) purete, optique (OP) 82 %.

Le rendement global de la réaction de dédoublement calcule en enantiomere pur est donc de 32 %

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