Die Erfindung betrifft eine Proteinspritze in einem Sterilbarrieresystem zur Sterilisation mit einem Gas, weiterhin die Oberflächensterilisation einer Proteinspritze mit Wasserstoffperoxid oder Ethylenoxid, sowie eine Messmethode zur Prozesskontrolle einer Oberflächensterilisation (einer verblisterten Spritze) mit Wasserstoffperoxid oder Ethylenoxid.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Oberflächensterilisation eines Primärbehälters incl. der Wahrung dieser Sterilität mindestens über die Lebensdauer. Hierbei wird der Primärbehälter in ein funktionales Packmittel eingebracht.

Das funktionale Packmittel ermöglicht eine Sterilisation und wahrt die Sterilität mindestens über die Lebensdauer des Produktes. Das funktionale Packmittel wird gemäß ISO 1 1607-1 und -2 entwickelt. Das funktionale Packmittel umschließt den Primärbehälter vollständig und kann aus ein oder zwei oder mehreren Materialien bestehen, die gegeneinander fest verbunden bzw. verschlossen werden, z.B. gesiegelt sind. Mindestens eines der Materialien ist durchlässig für Gase, insbesondere Sterilisationsgase (wie Wasserstoffperoxid oder Ethylenoxid). Andererseits ist dieses Material keimundurchlässig. Ein solches gasdurchlässiges aber keimundurchlässiges Material kann z.B.: Polyethylen-Fließ (PE-Fließ z.B. Handelsmarke Tyvek) oder Papier bzw. Abwandlungen von zuvor genannten Materialien sein. In das funktionale Packmittel können biologische Indikatoren eingebracht werden, die mit Sporen beschichtete Träger sind. Als Sporen können z.B. Sporen von Geobacillus stearothermophilusis oder Bacillus subtilis mit einer Beladungspopulation von mindestens 1 x 10 ⁶ Sporen verwendet werden. Das funktionale Packmittel kann eine flexible Verpackung (Pouch) oder eine steife Verpackung (Blister) darstellen. Der Primärbehälter befindet sich in einem funktionalen Packmittel (wie oben beschrieben), das eine äußerliche Sterilisation des Primärbehälters ermöglicht und die Sterilität mindestens über die Lebensdauer sicherstellt. Beim Primärbehälter kann es sich z.B. um Fertigspritzen (Glas oder Kunststoff, siehe ISO 1 1040-4, ISO 1 1040-6) oder Karpulen (siehe ISO 13926-1 ) handeln, die anschließend in der funktionalen Verpackung sekundär verpackt wird. Der Primärbehälter ist geeignet für Arzneimittel, auch biologische Arzneimittel (z.B. Aflibercept (Eylea) oder Ranibizumab (Lucentis)) und Medizinprodukte.

Die Oberflächensterilisation des Primärbehälters im funktionalen Packmittel erfolgt mit einer geeigneten Sterilisationsmethode, typischerweise mittels dampfförmigem Wasserstoffperoxid oder Ethylenoxid. Verglichen mit alternativen Sterilisationsverfahren (wie Hitze oder Strahlung), ermöglicht die Sterilisation mit dampfförmigem Wasserstoffperoxid oder Ethlylenoxid auch die äußerliche Sterilisation von Primärpackmitteln (z.B. vorgefüllten Spritzen) mit temperatursensiblen Arzneimitteln, wie z.B. biologischen Wirkstoffmolekülen (insbesondere Aflibercept (Eylea) und Ranibizumab (Lucentis)), unter Anwendung von schonenden Sterilisationsbedingungen, da die Verfahren bei niedrigen Temperaturen von 15- 40°C, insbesondere bei 17°C-30°C, vorzugsweise bei 20-25°C und geringen Drücken durchgeführt werden können.

Das funktionale Packmittel kann eine Form haben, die sicherstellt, dass der Primärbehälter in seiner Position verbleibt und die auch verhindert, dass bei Druckschwankungen, z. B. während des Transportes mit dem Flugzeug oder bei der Sterilisationen, flexible Komponenten, wie z. B. der Stopfen der Spritze, sich verschieben.

Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Oberflächensterilisation mit dampfförmigen Wasserstoffperoxid oder Ethylenoxid eines Primärbehälters, welcher

(a) ein Arzneimittel enthält und

(b) in ein funktionales Packmittel eingebracht worden ist, das aus einem oder mehreren Materialien aufgebaut ist, wovon mindestens eines der Materialien für Gase durchlässig ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es bei niedrigen Temperaturen von 15-40 °C durchgeführt wird.

Fertigspritzen, die mittels Ethylenoxid oder Wasserstoffperoxid sterilisiert wurden, weisen eine keimfreie äußere Oberfläche auf. Mit dem Prozess kann ein Sterility Assurance Level (SAL) von mindestens 10 ^"6 erreicht werden, insbesondere 10 ^"9 vorzugsweisel O ^"12 oder höher.

Von den bisher bekannten Primärbehältnissen (z.B. vorgefüllten Fertigspritzen) grenzen sich die beschriebenen Behälter (Primärbehälter in einem funktionalen Packmittel, äußerlich sterilisiert) in dieser Erfindung durch eine sterile äußere Oberfläche des Primärbehältnisses ab.

Der Sterilität des Primärbehältnisses wird über einen validierten Sterilisationsprozess mit einer 12-log Keimreduktion gewährleistet.

Bedingt durch die keimfreie Außenoberfläche des Primärbehälters bieten selbige eine erhöhte Sicherheit zur Vermeidung von Infektionen, insbesondere für die Injektion von Arzneimitteln ins Auge (ophthalmologische Anwendungen). Während einer Injektion des Arzneimittels ist die Gefahr einer bakteriellen Kontamination reduziert.

Der Sterilisationserfolg wird im Prozess zweifelsfrei durch biologische Indikatoren nachgewiesen, die z.B. vor dem Sterilisationsprozesses in die Sterilisationskammer oder die funktionale Verpackung eingebracht werden. Bei den biologischen Indikatoren handelt es sich um Sporen beschichtete Träger wie z.B. Geobacillus stearothermophilusis oder bacillus subtilis, die nachweislich für die Sterilisation mit Gasen wie z.B. Ethylenoxid und Wasserstoffperoxid geeignet sind. Die verwendeten Bioindikatoren (z.B. Ausführung als Disk oder Ribbon Type der Fa. Mesa Labs oder Bioindikatoren der Fa. Skan) haben eine Beladung mit einer Sporenpopulation von mindestens 1 x 10 ⁶ . Im beschriebenen Prozess werden die Bioindikatoren derart in die Sekundärverpackung eingebracht, dass der sporenbeladene Teil während der Sterilisation frei und von allen Seiten vom Gas erreichbar in die funktionale Verpackung eingebracht wird. Beispielsweise können die Bioindikatoren dabei am funktionalen Packmittel fixiert werden.

Die funktionale Verpackung in Zusammenhang mit den angewandten Sterilisationsverfahren (wie Ethylenoxid oder Wasserstoffperoxid) und der Nachweismethode bezüglich des Sterilisationserfolges ermöglichen:

• eine Oberflächensterilisation eines Primärbehälters, insbesondere Fertigspritzen, mit einen SAL Level von 10 ^"6 und somit eine erhöhte Sicherheit insbesondere für die Injektion von Arzneimitteln ins Auge (ophthalmologische Anwendungen).

• schonende Sterilisationsbedingungen und somit die Sterilisation von Behältern mit biologischen Wirkstoffmolekülen.

• eine zweifelsfreie Prozesskontrolle und ein Nachweis des Sterilisationserfolges durch die Nutzung von Bioindikatoren mit der beschriebenen Gebrauchsweise.

Aufbau der Spritze:

• Der Primärbehälter besteht aus einem zylindrischen Körper, welcher aus Glas oder Kunststoff (z.B. Cycloolefin oder Polypropylen) besteht.

o Der zylindrische Körper hat ein Innenvolumen von 0,3 ml bis 1 ml.

o Der zylindrische Teil kann am vorderen Ende als Luer Konus ausgeformt sein.

o Der zylindrische Teil kann am hinteren Ende mit einem Flansch versehen sein.

o Der zylindrische Teil kann mit einem Gleitmittel beschichtet sein.

o Der zylindrische Teil kann mit einer Skalierung oder einer Dosismarkierung bedruckt sein.

• Der Primärbehälter ist am vorderen Ende (zum Medikamentenaustritt) mit einem Verschluss abgedichtet, der (zur Abdichtung aber nicht zwangsläufing komplett) aus einem Elastomer (wie Butyl- oder Polyisopren) oder einem

Thermoplastischen Elastomer besteht.

o Dieser Verschluss kann weitere Funktionen beinhalten, wie einem Sicherheitsverschluss oder einen Luer-Lock-Adapter. • Der Primärbehälter ist am hinteren Ende mit einem Verschluss abgedichtet, der (zur Abdichtung aber nicht zwangsläufig komplett) aus einem Elastomer (wie Butyl-, Polyisopren oder Polyisobutylen) oder einem Thermoplastischen Elastomer besteht.

o Diese hintere Abdichtung kann ganz oder teils beschichtet sein, z.B. mit

Polytetrafluorethylen oder Silikonöl, um die Eigenschaften zu optimieren.

o Die Abdichtung am hinteren Ende kann aus mehreren Materialien aufgebaut sein, wie z.B. einem Kunststoff kern mit Gewinde und einer weicheren Hülle.

• In die Abdichtung am hinteren Ende kann ein Gestänge angebracht sein (z.B über ein Gewinde oder eine andere Passverbindung). Das Gestänge kann aber auch ohne feste Verbindung zur Abdichtung am hinteren Ende eingebracht sein. Mittels dieses Gestänges kann die Abdichtung bewegt und die Spritze über das vordere Ende entleert werden.

• Am hinteren Ende kann ein zusätzlicher Flansch aufgesetzt werden, der eine bessere Handhabung ermöglicht. Dieser Flansch kann aus Kunststoff bestehen. Figuren

Figur 1 a zeigt ein Beispiel für einen Primärbehälter.

Figur 1 b zeigt ein Beispiel für einen Primärbehälter in einer funktionalen

Verpackung.

Figur 1 c zeigt einen in die funktionale Verpackung eingebrachten biologischen Indikator.