La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 2,5-dioxane- 1,4-diones.

Les PLGA sont généralement obtenus par (co)polymérisation par ouverture de cycle du lactide et du glycolide. Ces monomères dérivés de l'acide lactique et de l'acide glycolique sont les prototypes des 2,5-dioxane-l,4-diones. La modification des propriétés des PLGA constitue un enjeu important, en particulier dans leur application en tant que matrice biodégradable et bioassimilable pour le piégeage et la libération contrôlée de principes actifs. De façon assez surprenante, l'approche qui consiste à modifier les substituants du squelette 2,5-dioxane-l,4-dione n'a été que peu développée jusqu'à présent, ce qui peut s'expliquer en pratique par Tassez faible accessibilité de ces motifs.

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Les monomères symétriques tels que le lactide ou le glycolide sont généralement préparés à partir des α-hydroxy acides correspondants. Cette approche est délicate car elle nécessite l'élimination de l'eau formée et la distillation sous vide du monomère. Pour accéder aux monomères dissymétriques, deux précurseurs différents doivent être utilisés, typiquement un α-hydroxy acide et un dérivé mono- ou di-halogéné (C-M. Dong et al, J Polym. ScI Part A : Polym. Chern. 2000, 38, 4179-4184 ; M. Leemhuis et al, EUT. J. Org. Chem. 2003, 3344-3349).

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Dans la pratique, la limitation majeure de toutes ces stratégies de synthèse est probablement l'étape finale de fermeture du cycle à 6 chaînons qui est de façon inhérente en compétition avec la formation de dimères et d'oligomères, par voie intermoléculaire plutôt qu'intramoléculaire. La déposante a donc envisagé une nouvelle voie de synthèse de 2,5-dioxane-l,4-diones.

La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de 2,5-dioxane- 1,4-diones de formule (I)

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2VV-W

V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou le radical -C(O)-O- ;

W représente l'atome d'hydrogène, un radical (Ci-Cis)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, i halo, nitro et cyano ;

Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;

Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;

m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;

par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II) Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (CrC6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthyl- propyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (CrC18)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle. Par l'expression alkyle substitué par au moins un radical halo, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant au moins un radical halo positionnée le long de la chaîne tel que par exemple -CHCl-CH3 mais également -CF3.

Dans la présente demande également, le radical (CH2)I (i entier pouvant représenter m et n tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CH2)3- peut représenter -CH2-CH2-CH2- mais également -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-.

Par (C2-C6)alkényle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butényle ou pentényle.

Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.

L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle.

Ainsi, lors du procédé de transformation du composé (II) en composé (I)

les réactions compétitives de dimérisation et d'oligomérisation qui sont observées lors de la synthèse de lactide ou glycolide par condensation, sont complètement évitées.

Pour la transformation de la fonction cétone du composé (II) en fonction ester, plusieurs types d'oxydation peuvent être mis en oeuvre ; l'oxydation peut ainsi s'effectuer par exemple en présence d'un agent oxydant tels qu'un peracide ou un peroxyde (selon la réaction d'oxydation de Baeyer Villiger), en présence d'un catalyseur métallique (S. I. Murahashi et al, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760 et C. BoIm et al, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3405-3408) ou bien par voie enzymatique (M. D. Mihovilovic et al, Ew. J. Org. Chem. 2002, 3711-3730).

De préférence, un procédé selon l'invention s'effectue en présence d'un agent oxydant selon la réaction d'oxydation de Baeyer Villiger. Dans ce cas, la réaction d'oxydation s'effectue de façon très préférentielle du côté le plus encombré de la cétone de sorte que les 2,5-dioxane-l,4-diones peuvent être obtenues très sélectivement. De manière préférentielle, l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.

L'agent oxydant (ou agent d'oxydation) utilisé pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, peut être un peracide ou un peroxyde. Comme exemple de peracide, on peut citer l'acide trifluoroperacétique (TFPAA), l'acide peracétique (PAA), l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA), de préférence en association avec des acides de Lewis (SnCl4, Sn(OTf)3, Re(OTf)3) ou des acides forts (acides sulfoniques, Nafion-H, CF3COOH...). Comme exemple de peroxyde, on peut citer l'eau oxygénée (H2O2) ; l'eau oxygénée sera utilisée seule ou en présence d'un catalyseur qui peut être un acide de Lewis (comme BF3) ou un complexe métallique que ce soit en phase homogène (Mo, Re, Pt) ou en phase hétérogène (zéolithe d'étain, hydrotalcite d'étain) ; on peut également citer le bis(triméthylsilyl)peroxide Me3SiOOSiMe3 qui sera utilisé en présence d'un acide de Lewis (Me3SiOTf, SnCl4 ou BF3OEt2).

La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est un peracide ou un peroxyde.

De préférence, l'agent oxydant est un peracide. Le peracide est utilisé préférentiellement en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort, et plus particulièrement en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.

De manière très préférentielle, le peracide est l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA). L'acide métachloroperbenzoïque est préférentiellement utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique .

De préférence également, l'agent oxydant est un peroxyde.

Les agents d'oxydation mentionnés ci-dessus sont en général commerciaux. Les agents non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Ainsi, l'acide trifluoroperacétique qui n'est pas commercial peut être facilement obtenu par action d'eau oxygénée H2O2 sur l'acide ou l'anhydride trifluoroacétique CF3CO2H et (CF3CO)2O, respectivement (R. Liotta et al, J. Org. Chem. 1980, 45, 2887-2890 ; M. Anastasia et al, J Org. Chem. 1985, 50, 321-325 ; P. A. Krasutsky et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 1701-1707). De même, le bis(triméthylsilyl)peroxide n'est pas commercial mais il est facilement accessible à partir du complexe H2O2- l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane [DABCO, N(CH2CH2)3N] et de Me3SiCl (P. G. Cookson et al, J Orga.nomet.Chem. 1975, 99, C31-C32 ; M. Taddei et al., Synth. Comm. 1986, 633-635).

Les céto-esters cycliques de formule (II), utilisés comme précurseurs pour la synthèse de 2,5-dioxane-l,4-diones (I) telles que définies ci-dessus, sont facilement accessibles par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art (E. B. Reid et al, J. Org. Chem. 1950, 15, 572-582).

La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (Ci-C6)alkyle, et plus préférentiellement m est égal à zéro. De préférence Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)Hi-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que Ri et R2, représentent, indépendamment, le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.

La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus.

Partie expérimentale

Exemple 1 : 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione

Etape 1 : synthèse du précurseur (II)

La synthèse du composé (II) s'effectue selon le schéma réactionnel suivant :

La formation du composé (2) à partir du composé (1) peut s'effectuer selon H. C. Brown et al, J. Am. Chern. Soc. 1988, 110, 1539-1546. Les étapes de synthèse des composés (3) et (4) peuvent s'effectuer selon M. Conrad et al, Ber. 1898, 31, 2726- 2731. Enfin l'étape finale de formation du composé (II) à partir du composé (4) peut s'effectuer selon E. B. Reid et al., J. Org. Chem. 1950, 75, 572-582.

Etape 2 : synthèse de la 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione

mCPBA

Conditions 1 :

Une solution de 5 g de céto-ester cyclique (39 mmol) et 13,5 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) dans 100 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 48 heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation très majoritaire de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione (rendement spectroscopique : 85 %).

Conditions 2 :

Une solution de 5 g de céto-ester cyclique (39 mmol) et 8,1 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,2 éq.) dans 40 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 24 heures. La conversion complète du cycle à 5 chaînons est contrôlée par RMN 1H sur un prélèvement. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -18° C pendant une nuit puis filtré sur fritte pour éliminer l'acide métachlorobenzoïque formé. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle à -18° C. 3,9 g de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione analytiquement pure sont ainsi obtenus (70 % de rendement en produit isolé). Le produit est caractérisé par RMN 1H [4,97 (s, 2H), 1,70 (s, 6H)] et 13C [167,7 et 163,9 (C=O), 79,8 (Cq), 65,8 (CH2), 25,8 (CH3)], RX (cf. figure 1), mp (84-85° C) et analyse élémentaire Calculé C : 50,00, H : 5,56 ; Trouvé C : 49,98, H : 5,33.

Conditions 3 :

Une solution de I g de céto-ester cyclique (7,8 mmol), 2,7 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) et 70 μl d'acide trifluorométhanesulfonique (0,1 éq.) dans 20 ml de dichlorométhane est laissée sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est éliminé sous vide, puis le milieu est analysé. La RMN 1H révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation majoritaire de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione (rendement spectroscopique : 60 %).

Exemple 2 : 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-l,4-dione

Etape 1 : synthèse du précurseur (II)

La synthèse du composé (II) s'effectue selon le même schéma réactionnel que dans l'exemple 1 :

Etape 2 : synthèse de la 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-l,4-dione

mCPBA

Une solution de 0,5 g de céto-ester cyclique (3,5 mmol) et 1,21 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) dans 10 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 48 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est éliminé sous vide. L'analyse par RMN 1H révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation majoritaire de la 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-l,4-dione (rendement spectroscopique : 75 %). Caractéristiques RMN 1H [4,97 (s, 2H), 1,95 (q, 2H, 3JHH = 7,5 Hz), 1,67 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, 3JHH = 7,5 Hz)]. Tableau 1. Données cristallographiques pour le composé de l'exemple 1. Formule empirique C6 H S 04 Masse molaire 144, 12 Température 193(2) K Longueur d'onde 0,71073 À Système cristallin Orthorhombique Groupe spatial P2( l )2( 1 )2(1) Paramètres de maille a = 5,8935(10) A α = 90°. b = 9,6410(16) A β = 90°. c = 1 1 , 6372(19) A γ = 90°. Volume 66 1 ,22( 19) A3 Z 4 Densité (calculée) 1 ,448 Mg/m3 Coefficient d'absorption 0, 123 mm"1 F(OOO) 304 Taille du cristal 0,2 x 0,2 x 0,6 mm3 Valeurs de thêta pour l'acquisition des données de 2,74 à 26,38°. Valeurs des indices h, k, 1 -7<=h<=4, -12<=k<=12, -14<=1<=14 Réflexions collectées 4337 Réflexions indépendantes 1346 [R(int) = 0,0559] Rapport données coll. / thé. jusqu'à thêta 26,38 ° 100,0 % Correction d'absorption Aucune Méthode d'affmement Moindres carrés sur la matrice complète en F2 Données / contraintes / paramètres 1346 / 0 / 93 Coefficient de corrélation sur F2 .1 ,070 Indices R finaux [I>2sigma(I)] Rl = 0,0308, wR2 = 0,0742 Indices R (toutes données) Rl = 0,0364, wR2 = 0,0774 Paramètre structural absolu 0,2( 12) Max et min de densité élec. résiduelle 0, 182 et -0,144 e.Â"3 Tableau 2. Coordonnées atomiques (x 104) et paramètres équivalents de déplacement isotropique (Â2 x 103) du composé de l'exemple 1. U(eq) est défini comme un tiers de la trace du tenseur U'i orthogonalisé.

U(eq)

C(I) 1812(2) 3446(2} 10097(1) 25(1) 0(1) 2005(2) 3362( 1 ) 11125(1) 32(1) C(2) 1817(3) 2391(2) 8227(1) 30(1) 0(2) 1915(2) 2288(1) 9464(1) 28(1) C(3) 320(3) 3535(2) 7795(1) 28(1) 0(3) -557(2) 3507( 1) 6861(1) 39(1) C(4) 1500(2) 4820(2) 9471(1) 26(1) 0(4) -18(2) 4628( 1 ) 8487(1) 29(1) C(5) 3794(3) 5354(2) 9049(1) 35(1) C(6) 310(3) 5865(2) 10226(1) 37(1) Tableau 3. Longueurs de liaison [Â] et angles de liaison [°] du composé de l'exemple 1.

C(I)-O(I) 1,2047(17) C(l)-O(2) 1,3391 (19) C(l)-C(4) 1,523(2) C(2)-O(2) 1,4435(16) C(2)-C(3) 1,499(2) C(3)-O(3) 1,2033(18) C(3)-O(4) 1,3412(19) C(4)-O(4) 1,4643(18) C(4)-C(6) 1,510(2) C(4)-C(5) 1,528(2)

O(l)-C(l)-O(2) 119,12(14) O(l)-C(l)-C(4) 123,02(14) O(2)-C(l)-C(4) 117,85(12) O(2)-C(2)-C(3) 114,11(12) C(l)-O(2)-C(2) 119,30(12) O(3)-C(3)-O(4) 119,77(15) O(3)-C(3)-C(2) 122,60(14) O(4)-C(3)-C(2) 117,63(12) O(4)-C(4)-C(6) 104,80(12) O(4)-C(4)-C(l) 109,75(12) C(6)-C(4)-C(l) 1 10,98(13) O(4)-C(4)-C(5) 109,40(12) C(6)-C(4)-C(5) 111,91(14) C(l)-C(4)-C(5) 109,88(12) C(3)-O(4)~C(4) 118,55(12) Tableau 4. Paramètres de déplacement anisotropique (Â2 x 103) du composé de l'exemple 1. L'exposant du facteur de déplacement anisotropique prend la forme : -2π2[h2 a*2Un + ... + 2 h k a* b* U12 ]

U11 U22 U33 U23 U13 TJ12

C(I) 16(1) 33(1) 26(1) 2(1) -1(1) 0(1) 0(1) 29(1) 45(1) 23(1) 5(1) -2(1) 2(1) C(2) 33(1) 33(1) 24(1) -3(1) 0(1) 1(1) 0(2) 30(1) 29(1) 25(1) 2(1) -2(1) 2(1) C(3) 25(1) 36(1) 23(1) 3(1) 0(1) -5(1) 0(3) 44(1) 48(1) 25(1) 0(1) -8(1) -2(1) C(4) 25(1) 30(1) 23(1) 1(1) -4(1) 0(1) 0(4) 30(1) 30(1) 27(1) 2(1) -7(1) 3(1) C(5) 33(1) 36(1) 34(1) 3(1) -2(1) -10(1) C(6) 41(1) 36(1) 35(1) -4(1) -3(1) 9(1)

Tableau 5. Coordonnées des atomes d'hydrogène (x 104) et paramètres de déplacement isotropique (A2X 103) du composé de l'exemple 1.

U(eq)

H(2A) 1262 1499 7913 36 H(2B) 3372 2540 7930 36 H(5A) 4514 4648 8565 52 H(5B) 4770 5554 9710 52 H(5C) 3570 6203 8600 52 H(6A) 58 6723 9792 56 H(6B) 1252 6064 10900 56 H(6C) 1153 5487 10476 56