技术领域 本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及一种 合成 6-甲基 -17 α -乙酰氧基 -19- 去甲孕 -4,6-二烯 -3,20-二酮的方法。 背景技术

6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮是一种新型高效口服 孕激素， 具有避孕效果好、 毒副作用小和使用方便、 安全等特点。 6-甲基 - 17CI- 乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮是 Theramex公司研究开发的并于 1985 年在法国上市。6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮作为第四代 避孕药， 已经广泛应用。此夕卜， 6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20- 二酮对子宫内膜位移 ( Chinese Pharmacological Bulletin 2004 Nov; 20(11)： 1215-7), 逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗 效 （China Oncol. March 2002 Vol24. No.2 6-甲基 -17α-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4，6-二烯 -3，20-二酮已经在 多个国家批准用作治疗子宫内膜移位和乳腺癌 的辅助治疗药物。 但是 6-甲基 -Hot-乙酰氧基 -19-去甲孕 -4,6-二烯 -3,20-二酮的合成难度高， 原料来源受限制。 因此， 研究开发一条简单的 6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二 酮的合成路线， 解决其原料药的来源具有重大的应用价值和广 阔的市场前景。

现有技术中， 主要是由 Jean M. Gastaund发明的一条采用中间体 17α-乙酰氧 基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3,20-二酉同 (FR2271833, GB1515284, US4544555 ) 为起 始原料， 经 3-位烯醚化、 6-位甲酰化、 钠硼氢还原、 脱水及次甲基双键移位等五 步反应， 合成 6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮， 然而， 这 个起始原料非常难得到。 另外， 在 17位的羰基转化为 17ct-羟基 -Hot-氰基这步反 应用到甲基锂 /乙醚， 且生成两个异构体， 其中近一半反应物被浪费了。

专利文献 WO8501504 ( Theramex S.A. ) 描述了以 3-甲氧基 -17-乙基雄甾 -3，5，17(20)-三烯为中间体经过大约 10步反应而得到 6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去 甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮。 这条工艺路线主要是通过 17 (20) 双键的氧化而得 到 17ct-羟基孕酮， 产率低， 操作要求高。

新工艺路线和文献报道的合成路线相比， 具有工艺路线短、 原料易得、 操作 简单、 成本低等特点。 发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上提供一条 新的、更加简单的合成 6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮的方法。

本发明以市场上容易获得的炔诺酮为其实原料 ，经过共 7步反应合成 6-甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮， 具体路线为：

根据本发明的合成 6-甲基 -Hot-乙酰氧基 -19-去甲孕 -4,6-二烯 -3,20-二酮的 方法， 该方法包括以下步骤：

1 ) 17 α -乙炔基 -Π β -羟基 -19-去甲基孕 -4-烯 -3-酮和苯次磺酰氯反应得到 19-去甲基 -21 -苯亚磺酰基孕甾 -4， 17(20)，20-三烯， 反应温度为 - 10〜+ 10 °C；

2)将步骤 1 )得到的化合物 19-去甲基 -21-苯亚磺酰基孕甾 -4，17(20)，20-三烯 和甲醇钠以及亚磷酸三甲酯反应得到 17ct-羟基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3,20-二酮， 反应温度为 +25〜+75 °C _;

3 ) 将步骤 2) 得到的化合物 17ct-羟基 -19-去甲基孕 -4-烯 -3,20-二酮和醋酸 酐反应形成 17ct-乙酰氧基- 19-去甲基孕甾 -4-烯 -3,20-二酮，反应温度为 0〜+35 °C

4) 将步骤 3 ) 得到的化合物 17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕 -4-烯 -3,20-二酮和 原甲酸乙酯反应得到 3-乙氧基 -Hot-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮， 反 应温度为 +30〜+70°C _;

5 )步骤 4)得到的化合物 3-乙氧基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20- 酮进行 Vilsmeier反应得到 3-乙氧基 -6-甲酰基 -17α-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5- 二烯 -20-酮， 反应温度为 -20〜+5 °C _;

6) 步骤 5 ) 得到的化合物 3-乙氧基 -6-甲酰基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮用 NaBH ₄ 进行还原、 脱水得到 3-乙氧基 -6-次甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮， 反应温度为 0〜+35 °C _;

7) 将步骤 6) 得到的化合物 3-乙氧基 -6-次甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕 甾 -3,5-二烯 -20-酮在 Pd-C/环己烯作用下进行双键位移得到最终产物 6-甲基 - 17CI- 乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮， 反应温度为 +25〜+80°C， 反应底物 17ct-乙酰氧基 -6-次甲基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3,20-二酮和环己烯的摩尔比为 1 :0扁〜0.065。

根据本发明的合成 6-甲基 -17 α -乙酰氧基 -19-去甲孕 -4,6-二烯 -3,20-二酮 的方法， 所述的步骤 1 ) 中优选的反应温度为 -10〜0°C， 更优本发明具体实施方 式中所列举的具体反应温度， 及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的 范 围；

所述的步骤 2)中优选的反应温度 +45〜+65 °C， 更优本发明具体实施方式中 所列举的具体反应温度， 及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的 范围； 所述的步骤 3 )中优选的反应温度 +15〜+25 °C， 更优本发明具体实施方式中 所列举的具体反应温度， 及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的 范围； 所述的步骤 4)中优选的反应温度 +30〜+60°C， 更优本发明具体实施方式中 所列举的具体反应温度， 及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的 范围； 所述的步骤 5 ) 中优选的反应温度 -15〜0°C， 更优本发明具体实施方式中所 列举的具体反应温度， 及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的 范围； 所述的步骤 6)中优选的反应温度 +10〜+25 °C， 更优本发明具体实施方式中 所列举的具体反应温度， 及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的 范围； 所述的步骤 7)中优选的反应温度 +45〜+70°C， 更优本发明具体实施方式中 所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反 应温度作为端值所限定的范围，底 物和环己烯的优选的摩尔比为 1 :0.035〜0.065， 更优本发明具体实施方式中所列 举的具体反应底物摩尔比，及由所述各个具体 反应底物摩尔比作为端值所限定的 范围。

本发明所提供一条新的方法， 用炔诺酮为起始原料来制备 6-甲基 -17 α -乙酰 氧基 -19-去甲孕 -4,6-二烯 -3,20-二酮， 该方法克服了现有技术的不足， 简化了操 作， 降低了生产成本， 本发明涉及到的反应操作简便， 产率高， 每步在 80%或以 上。 具体实施方式

实施例 1

1.1、 19-去甲基 -21-苯亚磺酰基孕甾 -4，17(20)，20-三烯 （2)

在反应瓶中加入化合物 1 ( 17 α -乙炔基 -Π β -羟基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3- 酮） （10 g， 33.5 mmol), 二氯甲垸 （500 ml)， 三乙胺 （17 g， 167.5 mmol), 冰 浴冷却 -10°C以下，滴加苯次磺酰氯（9.68 g， 67 mmol)的二氯甲垸溶液（25 ml), 在 -10°C反应 20分钟， 加入水（150 ml)和甲醇 （30 ml)， 搅拌分层， 用稀盐酸、 饱和 NaCl溶液洗涤， 干燥， 浓缩溶剂， 重结晶得白色固体产物， 烘干称重 11.4g， 产率 85%。 HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 7.63-7.66(m, 2H), 7.46-7.55(m, 3H), 6.11-6.15(m, IH), 5.83(s, IH), 2.65-2.71 IH), 2.47-2.58 2H), 2.38-2.44(dd, IH), 2.19-2.30 3H), 2.08-2.13(m, IH), 1.82-1.89(m, 4H), 1.08-1.65(m, 8H), 0.95(s, 3H)。

1.2、 17a-羟基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3，20-二酮 （3 )

反应瓶中加入甲醇 （480 ml)， 金属钠 （1.13 g， 47.2 mmol), 反应完后加入 步骤 1.1制备的化合物 2 (24 g， 59 mmol), 升温至 45 °C反应 2小时， 加入亚磷 酸三甲酯 （8.12 g， 64.9 mmol), 反应 1小时， 冷却， 加入 HC1， 倒入水中， 析出 白色晶体， 重结晶后得产品 15g， 产率 80% HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 5.81(s, IH), 2.40-2.67 4H), 2.25(s, 3H), 2.19-2.23 IH), 1.70-1.85 5H), 1.54-1.60 4H), 1.01-142(1^ 6H), 0.85-0.90(1^ IH), 0.75(s, 3H)。

1.3、 17a-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3，20-二酮 （4) 反应瓶中加入步骤 1.2制备的化合物 3 ( 19 g， 60 mmol), 乙酸酐 （72.2 g， 700 mmol), 对甲苯磺酸 （0.7 g， 4 mmol), 25 °C下反应 24小时， 倒入水中， 粗 产品溶解于乙醇中， 加入盐酸回流 1小时， 冷却， 倒入水中， 中和至 pH7， 抽滤， 干燥得淡黄色固体 20g， 产率 93%。 HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 5.80(s, 1H), 2.43-2.57(m, 1H), 2.23-2.26(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.50-1.92(m, 12H), 1.05-1.40(m, 5H), 0.65(s，

1.4、 3-乙氧基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3，5-二烯 -20-酮 （5 )

反应瓶中加入步骤 1.3制备的化合物 4 (20 g， 55.7 mmol)溶解于 THF (200 ml)中，加入原甲酸三乙酯（19.8 g， 133.7 mmol)，对甲苯磺酸（0.35 g， 2.07 mmol), 在 30°C下反应 2小时， 加入吡啶 （7 ml)， 减压蒸除大部分溶剂， 冷却抽滤， 干 燥得产品 18g， 产率 84% HNMR (ppm, CDC1 ₃ ) : 5.82(s, 1H), 3.67-3.73(q, 2H), 2.89-2.96(td, 1H), 2.39-2.46(m, 2H), 2.20-2.30(m, 3H), 2.05(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.69-1.87(m, 5H), 1.52-1.58(m, 2H), 1.42-1.45(m, 2H), l.ll-1.30(m, 6H), 0.91-0.94(m 1H), 0.67(s, 3H)o

1.5、 3-乙氧基 -6-甲酰基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3，5-二烯 -20-酮 （6) 反应瓶中加入 DMF ( 100 ml)和步骤 1.4制备的化合物 5 ( 14 g， 36.2 mmol), 搅拌溶解， 冷却至 -10°C， 滴加 Vilsmeier试剂， 反应 10分钟， 将反应液倒入到饱 和的碳酸氢钠溶液（400 ml)中，抽滤，重结晶得到产品 12g，产率 80.0%。 HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 10.24(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.86-3.96(q, 2H), 2.91-2.95(td, 1H), 2.55-2.59(dd, 1H), 2.28-2.30(m, 2H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.80-1.95 3H), 1.65-1.75(m, 4H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.25-1.40(m, 6H), 1.00-1.02(m, 1H), 0.67(s, 3H)o

1.6、 3-乙氧基 -6-次甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3，5-二烯 -20-酮 （7 ) 反应瓶中加入步骤 1.5制备的化合物 6 ( 12 g， 28.9 mmol), 甲醇 （600 ml)， 硼氢化钠 （1.22 g， 31.8 mmol), 在 25 °C下反应 30分钟， 调 pH=4， 减压蒸除溶 剂， 倒入水中， 抽滤得湿品 16g (HPLC>98%)， 直接进行下一步反应。

1.7、 6-甲基 -17α-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮 （8 )

反应瓶中加入乙醇（50 ml)和步骤 1.6制备的化合物 7 ( 16 g， 上一步湿品)， 溶解后加入 5%钯碳 （10g， 含水 54%)， 环己烯 （0.1 g， 1.22 mmol), 升温至 60 °C反应 2小时， 滤除催化剂， 乙酸乙酯 -石油醚过柱得产品 7.4g， 产率 69% (6，7 两部合并收率）。 HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 6.04(d， 1H), 5.96(s， 1H), 2.96-3.03(td, 1H)， 2.53-2.59(dd, 1H)， 2.26-2.3 l(m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.01-2.16(m, 2H), 1.83-1.98(m, 6H)， 1.55-1.60(m, 3H), 1.17-1.47(m, 3H), 0.71(s, 3H)。 实施例 2

2.1、 19-去甲基 -21-苯亚磺酰基孕甾 -4，17(20)，20-三烯 （2)

在反应瓶中加入化合物 1 ( 10 g， 33.5 mmol), 二氯甲垸 （500 ml)， 三乙胺 ( 17 g, 167.5 mmol), 却至 -5 °C， 滴加苯次磺酰氯（9.68 g， 67 mmol) 的二氯甲 垸溶液 （35 ml), 保持反应温度在 -5 °C反应 30分钟， 加入 150 ml水和 30 ml甲 醇， 搅拌 10分钟， 分层， 饱和 NaCl溶液洗涤， 干燥， 浓缩溶剂， 重结晶得白 色固体产物， 烘干重 12.3g， 产率 90% (产品纯度同实施例 1.1 )。

2.2、 17α-羟基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3,20-二酮 （3 )

反应瓶中加入甲醇 （500 ml)， 金属钠 （1.13 g， 47.2 mmol), 反应完后加入 化合物 2 (24 g， 59 mmol),升温至 50°C反应 2小时，加入亚磷酸三甲酯（8.12 g， 64.9 mmol), 反应 lh， 加入 HC1， 倒入水中， 析出白色晶体， 重结晶后得产品 15.5g， 产率 83% (产品纯度同实施例 1.2)。

2.3、 17α-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3,20-二酮 （4)

反应瓶中加入化合物 3 ( 19 g， 0.06 mol), 乙酸酐 （72.2 g， 0.71 mol), 对 甲苯磺酸（0.7 g， 0.004 mol), 15 °C下反应 24小时， 倒入水中， 抽滤， 粗产品溶 解于乙醇中， 加入盐酸回流反应 1小时， 倒入水中， 中和至 pH7， 抽滤， 干燥得 淡黄色固体 18.5g， 产率 86% (产品纯度同实施例 1.3 )。

2.4、 3-乙氧基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮 （5 )

反应瓶中加入化合物 4 (20 g， 55.7 mmol) 溶解于 THF (250 ml) 中， 加入 原甲酸三乙酯 （19.8 g， 133.7 mmol), 对甲苯磺酸 （0.35 g， 2.07 mmol), 在 45

°C下反应 2小时， 加入吡啶 （7 ml)， 蒸除大部分溶剂， 加入甲醇， 抽滤， 干燥 得产品 17.5g， 产率 81% (产品纯度同实施例 1.4)。 2.5、 3-乙氧基 -6-甲酰基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3，5-二烯 -20-酮 （6) 反应瓶中加入 DMF ( 100 ml) 和化合物 5 ( 14 g, 36.2 mmol), 搅拌溶解， 冰水浴冷却至 -15 °C， 滴加 Vilsmeier试剂， 反应 15分钟， 将反应液倒入到饱和 的碳酸氢钠溶液 （400 ml) 中， 重结晶得到产品 13.5g， 产率 90% (产品纯度同 实施例 1.5 )。

2.6、 3-乙氧基 -6-次甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮 （7 ) 反应瓶中加入化合物 6 ( 12 g， 28.9 mmol), 甲醇（600 ml)， 硼氢化钠（1.22 g， 31.8 mmol), 在 15 °C下反应 30分钟， 调 pH=4， 减压蒸除溶剂， 倒入水中， 抽滤得湿品 16.5g (HPLC>98%)， 不纯化直接进行下一步反应。

2.7、 6-甲基 -17α-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮 （8 )

反应瓶中加入乙醇 （50 ml)和化合物 7 ( 16.5 g， 上一步湿品)， 溶解后加入 5%钯碳 （10g， 含水 54%)， 环己烯 （0.15 g， 1.8 mmol), 升温至 65 °C反应 2小 时， 抽滤， 乙酸乙酯 -石油醚过柱得产品 8g， 两部合并产率 74% (产品纯度同 实施例 1.7) HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 6.04(d， 1H), 5.96(s， 1H), 2.96-3.03(td, 1H)， 2.53-2.59(dd, 1H)， 2.26-2.3 l(m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.01-2.16(m, 2H), 1.83-1.98(m, 6H)， 1.55-1.60(m, 3H), 1.17-1.47(m, 3H), 0.71(s, 3H)。

实施例 3

3.1、 19-去甲基 -21-苯亚磺酰基孕甾 -4，17(20)，20-三烯 （2)

在反应瓶中加入化合物 1 ( 10 g， 33.5 mmol), 二氯甲垸 （500 ml)， 三乙胺 ( 17 g, 167.5 mmol), 冰浴冷却 0°C， 滴加苯次磺酰氯（9.68 g， 67 mmol) 的二 氯甲垸溶液（35 ml), 保持反应温度在 -0°C反应 30分钟， 加入 150 ml水和 30 ml 甲醇， 搅拌 10分钟， 分层， 饱和 NaCl溶液洗涤， 干燥， 溶剂浓缩， 重结晶得 白色固体产物， 烘干重 l lg， 产率 80% (产品纯度同实施例 1.1 )。

3.2、 17α-羟基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3,20-二酮 （3 )

反应瓶中加入甲醇 （500 ml)， 金属钠 （1.13 g， 47.2 mmol), 反应完后加入 化合物 2 (24 g， 59 mmol),升温至 65 °C反应 2小时，加入亚磷酸三甲酯（8.12 g， 64.9 mmol), 反应 1小时， 冷却， 加入 HC1， 倒入水中， 析出白色晶体， 重结晶 后得产品 15.2g， 产率 81% (产品纯度同实施例 1.2)。 3.3、 17α-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3，20-二酮 （4)

反应瓶中加入化合物 3 ( 19 g, 60 mmol), 乙酸酐 （72.2 g， 700 mmol), 对 甲苯磺酸（0.7 g， 4 mmol)。 20°C下反应 24小时， 倒入水中， 粗产品溶解于乙醇 中， 加入盐酸回流反应 1小时， 冷却至室温， 倒入水中， 中和至 pH7， 抽滤， 干 燥得淡黄色固体 17.5g， 产率 81% (产品纯度同实施例 1.3 )。

3.4、 3-乙氧基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮 （5 )

反应瓶中加入化合物 4 (20 g， 55.7 mmol) 溶解于 THF (200 ml) 中， 加入 原甲酸三乙酯 （19.8 g， 133.7 mmol), 对甲苯磺酸 （0.35 g， 2.07 mmol), 在 60

°C下反应 2小时， 加入吡啶 （7 ml)， 减压蒸除大部分溶剂， 加入甲醇， 抽滤， 干燥得产品 18g， 产率 83.7% (产品纯度同实施例 1.4)。

3.5、 3-乙氧基 -6-甲酰基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮 （6) 反应瓶中加入 DMF ( 100 ml) 和化合物 5 ( 14 g, 36.2 mmol), 搅拌溶解， 冷却至 0°C， 滴加 Vilsmeier试剂， 反应 15分钟， 将反应液倒入到饱和的碳酸氢 钠溶液 （400 ml) 中， 抽滤得粗产品， 重结晶得到产品 12g， 产率 80% (产品纯 度同实施例 1.5 )。

3.6、 3-乙氧基 -6-次甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3,5-二烯 -20-酮 （7 ) 反应瓶中加入化合物 6 ( 12 g， 28.9 mmol), 甲醇（600 ml)， 硼氢化钠（1.22 g， 31.8 mmol), 在 10°C下反应 30分钟， 调 pH=4， 减压蒸除溶剂， 倒入水中， 抽滤得湿品 15g (HPLC>98%)， 不纯化直接进行下一步反应。

3.7、 6-甲基 -17α-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮 （8 )

反应瓶中加入乙醇 （50 ml) 和化合物 7 ( 15 g， 上一步湿品)， 溶解后加入 5%钯碳（10g， 含水 54%)， 升温至 50°C反应 2小时， 趁热抽滤， 乙酸乙酯 -石油 醚过柱得产品 7g， 两部合并产率 65% (产品纯度同实施例 1.7) HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 6.04(d， 1H), 5.96(s， 1H), 2.96-3.03(td, 1H), 2.53-2.59(dd, 1H), 2.26-2.3 l(m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.01-2.16(m, 2H), 1.83-1.98(m, 6H)， 1.55-1.60(m, 3H), 1.17-1.47(m, 3H), 0.71(s, 3H)。 士 '群 ^

'( uiui ώ ili Υϋί ' Φ (l ^m

003) 丄 郝缀

(ς) 醒 -0 - 二-^- ^¾由辛-61-¾¾ 2-^1-¾¾2-£ "V

； s)S9O '(HS ¾I)01 'I-S0'I UZI ^)Ζ6 -09 Χϊί£ 's)00 '(H 's)907 UZ ^)9ZT-£Z'Z '(HI °%£6 ^ '§03

'm ' Hd¾¾ 'ψ γί} '^ψ ΐ 回邈^? γΰ 'ΦΜ -ί ^^ '§ ZTL) mm '( 丽 09 '§ 6ΐ ) ε

(t 醒二^乙 - 卞^^聲由辛^ -聲富 ¹ ?- ¹⁰

°(He 's)S//0 '(HI ¾ 06'0-S8O '(H9 ¾t)Zll-lO'l \m ¾ 09'Wl '(HS ¾i)S8'l-0.'l '(HI ^)£TZ-6YZ '(H ^)9Z'Z \m ^)L9T-0VZ '(HI 's)l8'S :( ^£ Da ¾idd) ¾^NH °%08 ^ ' ΐ 暴 g/暨 ^軍 '^ΒΒ^ W 'Ψ γρ卦 OHYdif 'd¥令 ΐ '( 丽 6 9 '§ ·8) 顯 i三邈

(ε) 醒二-0 - 卞^^¾由辛-61-¾¾-" 1 t7

。(Η£ 's)S6O '(Η8 ¾t)S9'l-80'l \m ¾)68'1^8'1 '(HI ^)£ΥΖ-^Ζ

'tee '(HI 's) s's

'(HI ^)9V9-IV9 '(He ¾I)SS'/.-91 '/. '(HZ ¾i)99H9 :( ^£ Da ¾]^NH。％S8

^<§ t7-n軍 士^ ' ^tmwn^^m ' m ' 士 '黎^ 缀

sz '土^ ί〇。οι d? 令 '(jouiui ^9i 瑚2三 '(1^00?) ¾ώ¾二 \omm ς-££ '§ 01) (醒

- -^-^^ i ¥-6i-¾¾- u ^1-¾¥(； - D Ai ) i 呦^ γωτψκ^ ^

(τ) 、i .6C80/Z10ZN3/X3d 燥得产品 18g， 产率 84% HNMR (ppm, CDC1 ₃ ) : 5.82(s, 1H), 3.67-3.73(q, 2H), 2.89-2.96(td, 1H), 2.39-2.46(m, 2H), 2.20-2.30(m, 3H), 2.05(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.69-1.87(m, 5H), 1.52-1.58(m, 2H), 1.42-1.45(m, 2H), l.ll-1.30(m, 6H), 0.91-0.94(m 1H), 0.67(s, 3H

4.5、 3-乙氧基 -6-甲酰基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3，5-二烯 -20-酮 （6) 反应瓶中加入 DMF ( 100 ml)和步骤 1.4制备的化合物 5 ( 14 g， 36.2 mmol), 搅拌溶解， 冷却至 -20°C， 滴加 Vilsmeier试剂， 反应 10分钟， 将反应液倒入到饱 和的碳酸氢钠溶液（400 ml)中，抽滤，重结晶得到产品 12g，产率 80.0%。 HNMR (ppm, CDCI3): 10.24(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.86-3.96(q, 2H), 2.91-2.95(td, 1H), 2.55-2.59(dd, 1H), 2.28-2.30(m, 2H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.80-1.95 3H), 1.65-1.75(m, 4H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.25-1.40(m, 6H), 1.00-1.02(m, 1H), 0.67(s, 3H

4.6、 3-乙氧基 -6-次甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3，5-二烯 -20-酮 （7 ) 反应瓶中加入步骤 1.5制备的化合物 6 ( 12 g， 28.9 mmol), 甲醇 （600 ml)， 硼氢化钠 （1.22 g， 31.8 mmol), 在 35 °C下反应 30分钟， 调 pH=4， 减压蒸除溶 剂， 倒入水中， 抽滤得湿品 16g (HPLC>98%)， 直接进行下一步反应。

4.7、 6-甲基 -17α-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮 （8 )

反应瓶中加入乙醇 （50 ml) 和步骤 1.6制备的化合物 7， 溶解后加入 5%钯 碳 （10g， 含水 54%)， 环己烯 （0.1 g， 1.22 mmol, 化合物和环己烯的优选的摩 尔比为 1 : 0.065 )， 升温至 80°C反应 2小时， 滤除催化剂， 乙酸乙酯 -石油醚过柱 得产品 7.4g， 产率 69% (6,7两部合并收率）。 HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 6.04(d， 1H)， 5.96(s， 1H)， 2.96-3.03(td, 1H)， 2.53-2.59(dd, 1H)， 2.26-2.3 l(m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.01-2.16(m, 2H), 1.83-1.98(m, 6H)， 1.55-1.60(m, 3H), 1.17-1.47(m, 3H) _: 0.71(s, 3H)。

实施例 5

5.1、 19-去甲基 -21-苯亚磺酰基孕甾 -4，17(20)，20-三烯 （2)

在反应瓶中加入化合物 1 ( 17 α -乙炔基 -Π β -羟基 -19-去甲基孕甾 -4-烯 -3- 酮） （10 g， 33.5 mmol), 二氯甲垸 （500 ml)， 三乙胺 （17 g， 167.5 mmol), 冷 却 10°C以下， 滴加苯次磺酰氯 （9.68 g， 67 mmol) 的二氯甲垸溶液 （25 ml), 在 10°C反应 20分钟， 加入水 （150 ml)和甲醇 （30 ml)， 搅拌分层， 用稀盐酸、 '( 丽 9£ '§ w ) ς呦^ w^ 「i$ t7'i it^a^ a ^m ooi ) dnay t^ ^ (9) 醒 -0 - 二-^-^^¾由辛-61-¾¾ 2-^1-¾ 由-9-¾¾2-£ "ζ-ς

°(H£ 's) .9O '(HI∞)176Ό-Ι6Ό '(Η9 ^O -ll ΧϊίΖ ^V ZVl ΧϊίΖ ¾ 8Π- Ί '(HS ¾t) .8'l-69'l '(He 's) .6'l '(H ^)90T Χϊί£ ^ θΓ .Ο ΧϊίΖ ^)9ΥΖ-6£τ '(HI 'Ρ1)96· -68· UZ ^)£ £-L9-£ '(HI :( α ¾tdd) 爾腿 °%t8 '§8ΐ ¾ ^ϋ ^ U 士 '群 ^

'( uiui ώ ili Υϋί ' Φ (l ^m

(ς) 醒 -0 -ti;:-s - ^¾由辛-61-¾¾ 2-^1-¾¾2-£ t7-g

s)S9O '(HS ¾I)01 'I-S0'I '(ΗΠ ^)Ζ6 -09 Χϊί£ 's)00 '(H 's)907 UZ ^)9ZT-£Z'Z '(HI

'm ' Hd¾¾ 'ψ γί} '^ψ ΐ 回邈^? γΰ 'ΦΜ -ί ^^ '§ ZTL) mm '( 丽 09 '§ 6ΐ ) ε

(t 醒二 -OS -tf;卞^^ ¾由辛-61-¾¾ 2-" 1 、

°(He 's)S//0 '(HI ¾ 06'0-S8O '(H9 ¾i)ill-l0'l \m ¾ 09'Wl '(HS ¾i)S8'l-0.'l '(HI ^)£TZ-6YZ '(H ^)9Z'Z \m ^)L9T-0VZ '(HI 's)l8'S :( ^£ Da ¾idd) ¾^NH °%08 ^ ' ΐ 暴 g/暨 ^軍 '^ΒΒ^ W 'Ψ γρ卦 OHYdif 'd¥令 ΐ '( 丽 6 9 '§ ·8) 顯 i三邈 MYntl Π M

(ε) 醒二-0 - 卞^^¾由辛-61-¾¾-" 1 、τ

。(Η£ 's)S6O '(Η8 ¾t)S9'l-80'l \m ¾)68'1^8'1 '(HI ^)£ΥΖ-^Ζ

'tee '(HI 's) s's

'(HI ^)9V9-IV9 '(He ^)99'L-9VL UZ ¾i)99H9 :( ^£ Da ¾]^NH。％S8

^<§ t7-n軍 士^ ' ^tmwn^^m ' m ' 士 '黎^ 缀 搅拌溶解， 冷却至 5 °C， 滴加 Vilsmeier试剂， 反应 10分钟， 将反应液倒入到饱 和的碳酸氢钠溶液（400 ml)中，抽滤，重结晶得到产品 12g，产率 80.0%。 HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 10.24(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.86-3.96(q, 2H), 2.91-2.95(td, 1H), 2.55-2.59(dd, 1H), 2.28-2.30(m, 2H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.80-1.95 3H), 1.65-1.75(m, 4H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.25-1.40(m, 6H), 1.00-1.02(m, 1H), 0.67(s, 3H

5.6、 3-乙氧基 -6-次甲基 -17ct-乙酰氧基 -19-去甲基孕甾 -3，5-二烯 -20-酮 （7 ) 反应瓶中加入步骤 1.5制备的化合物 6 ( 12 g， 28.9 mmol), 甲醇 （600 ml)， 硼氢化钠 （1.22 g， 31.8 mmol), 在 0°C下反应 60分钟， 调 pH=4， 减压蒸除溶 剂， 倒入水中， 抽滤得湿品 16g (HPLC>98%)， 直接进行下一步反应。

5.7、 6-甲基 -17α-乙酰氧基 -19-去甲孕甾 -4,6-二烯 -3,20-二酮 （8 )

反应瓶中加入乙醇 （50 ml) 和步骤 1.6制备的化合物 7， 溶解后加入 5%钯 碳 （10g， 含水 54%)， 环己烯 （0.1 g， 1.22 mmol, 化合物 7和环己烯的优选的 摩尔比为 1 : 0.035 )， 升温至 25 °C反应 4小时， 滤除催化剂， 乙酸乙酯-石油醚过 柱得产品 7.4g，产率 69% (6,7两部合并收率）。 HNMR (ppm, CDC1 ₃ ): 6.04(d, 1H)， 5.96(s， 1H)， 2.96-3.03(td, 1H)， 2.53-2.59(dd, 1H)， 2.26-2.3 l(m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.01-2.16(m, 2H), 1.83-1.98(m, 6H)， 1.55-1.60(m, 3H), 1.17-1.47(m, 3H) _: 0.71(s, 3H)。