Procédé de synthèse de 4-piperidin-4-yl-benzène-1 ,3-diol et de ses sels et nouveau composé 4-(2,4-dihydroxy-phényl)-4-hydroxy-piperidine-1 -carboxylate de tert-butyle

La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse du 4-piperidin-4-yl- benzene-1 ,3-diol de formule (I) suivante:

(I)

et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

La présente invention concerne également le composé 4-(2,4~dihydroxy-phényi)~4- hydroxy~pipéridine-1 -carboxy!ate de tert-buîyie de formule 10)

(10)

La synthèse de composés analogues à ceux du composé (I) ci-dessus, et répondant à la formule générale suivante :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical -COR ¹ a été décrite dans la demande de brevet WO 2010/063774. Cette synthèse est réalisée en six étapes (figure 1 ).

Dans la première étape de ce procédé (figure 1 ), le 2,4-dibenzyloxy bromobenzene (1 ) [X=Br ; Y=H], réagit en présence de butyllithium avec des azacycloalkanones de formule générale (2) pour fournir des alcools benzyliques correspondants de formule générale (3)

(3)

La fonction alcool du composé (3) est ensuite éliminée par une étape de réduction mais ces conditions réductrices provoquent également la déprotection des fonctions phénol (élimination du groupement protecteur benzyle) et donnent le composé (4).

Cette étape de réduction représente un inconvénient dans cette synthèse, car les fonctions phénols du composé 4 doivent à nouveau être protégées dans l'étape suivante pour conduire au composé (5)

(5)

avant de pouvoir éliminer spécifiquement le groupement protecteur carbamate sur l'azote du composé (5) et obtenir le composé 6).

(6)

A partir de ce composé (6), un groupement acyle -COR ¹ est introduit sur l'azote libre pour conduire au composé (7).

Enfin, une dernière étape de déprotection (débenzylation) des fonctions phénols permet de fournir les composés de formule (II).

Au total, cette synthèse nécessite deux étapes de déprotection des fonctions phénols (étapes 2 et 6), une étape de déprotection de la fonction azotée (étape 4) et une étape de protection des fonctions phénols (étape 3) pour obtenir les composés de formule (I). Cette succession d'étapes de protection et de déprotection constitue donc un inconvénient majeur de la synthèse telle que décrite dans la demande WO 2010/063774, ledit inconvénient ne permettant pas de transposer cette synthèse à un stade industriel.

La demande de brevet WO 201 1/070080 décrit également une synthèse de composés analogues au composé (I) ci-dessus, composés répondant à la formule générale suivante :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical -S0 ₂ ¹ . Cette synthèse est réalisée en quatre étapes (figure 2).

Dans la première étape du procédé tel que décrit dans la demande de brevet WO 201 1/070080 (figure 2), le 2,4-dibenzyloxy bromobenzene (1 ) [X=Br ; Y=H],

(1 ) réagit en présence de butyllithium avec des azacycloalkanones de formule générale (2) pour fournir les alcools benzyliques correspondants de formule générale (3)

(3) Lors de l'étape suivante, les conditions réductrices utilisées réduisent à la fois, la fonction alcool, et déprotègent les fonctions phénols pour conduire au composé (4).

(4)

Cette synthèse nécessite encore deux étapes à partir du composé (4) pour fournir les composés de formule (III)

(III)

Dans le cadre du développement de composés de formule (II) ou (III), il existe un besoin de disposer d'une méthode simple et économique, permettant de préparer en peu d'étapes, et dans des conditions de sécurité le 4-piperidin-4-yl-benzene-1 ,3-diol de formule (I) tout en évitant les inconvénients mentionnés ci-dessus.

La présente invention vise donc à résoudre les problèmes cités ci-dessus en proposant un procédé de synthèse en deux étapes du 4-piperidin-4-yl-benzene-1 ,3-diol de formule (I) ou de ses sels, facilement transposable à l'échelle industrielle.

L'objet de la présente invention est relatif à un procédé de synthèse du 4-piperidin-4- yl-benzene-1 ,3-diol répondant à la formule générale (I) et de ses sels caractérisé en ce que le compos nérale (10)

(10) réagit d'abord avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium dans un solvant polaire, et qu'il réagit ensuite avec un acide minéral ou organique.

De préférence, le solvant polaire est choisi dans le groupe comprenant les alcools comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol par exemple, les acides carboxyliques comme l'acide acétique par exemple, les esters comme l'acétate d'éthyle par exemple, les éthers comme le tetrahydrofuranne par exemple, l'eau et un mélange de ces solvants. Avantageusement, le solvant polaire est un alcool choisi parmi le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol.

De préférence, le catalyseur à base de palladium est choisi dans le groupe constitué par le palladium sur charbon, l'hydroxyde de palladium et l'acétate de palladium.

De préférence, la pression d'hydrogène utilisée dans le procédé de l'invention est comprise entre 1 et 10 bars.

Dans un mode de réalisation particulier, le composé répondant à la formule général (10) est obtenu en faisant réagir du résorcinol avec l'azacycloalkone de formule (9)

en présence d'une base et dans un solvant polaire.

De préférence, le solvant polaire est choisi dans le groupe comprenant l'eau et les alcools, de préférence le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol et le tert-butanol.

De préférence la base est choisie dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, les alcoolates de métaux, de préférence le méthanolate de sodium, le tertio-butylate de sodium, le tertio-butylate de potassium ou le tertio-butylate de lithium.

De préférence, le résorcinol et l'azacycloalkanone (9) sont utilisés dans un rapport molaire résorcinol/azacycloalkanone compris entre 1 et 8.

Un autre objet de l'invention concerne le 4-(2,4-d!hydroxy~phényl)-4-hydroxy- pipéridine-l -carboxyiate de tert-buiyie de formule (10)

(10)

Tel qu'illustré à la figure 3, le nouveau procédé de synthèse du 4-piperidin-4-yl- benzene-1 ,3-diol (I), objet de la présente invention, est une synthèse courte comprenant 2 étapes.

Cette nouvelle voie de synthèse utilise le résorcinol (8) comme produit de départ, ce qui, économiquement, est très avantageux comparé au prix du 2,4-dihydroxy bromobenzene (1 ) utilisé dans les synthèses décrites dans les demandes WO 2010/063774 et WO 201 1/070080.

La première étape de cette nouvelle voie de synthèse est une étape originale de couplage du résorcinol (8) avec l'azacycloalkanone (9) en présence d'une base. La base utilisée est choisie de préférence dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, les alcoolates de métaux comme le méthanolate de sodium, le tertio-butylate de sodium ou encore le tertio-butylate de potassium ou encore le tertio-butylate de lithium par exemple. Cette étape est réalisée dans un solvant polaire, de préférence dans l'eau ou dans des alcools ou encore dans un mélange de ces solvants et permet d'obtenir directement le composé (10). Les alcools sont choisis de préférence dans le groupe comprenant le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol et encore le tert-butanol.

Lors de cette première étape, un excès de résorcinol (8) est de préférence utilisé pour réagir sur l'azacycloalkanone (9). Plus spécifiquement, le rapport molaire résorcinol (8) / azacycloalkanone (9) est compris entre 1 et 8 et, de préférence, entre 2 et 4. La température à laquelle est effectuée cette étape de couplage représente un autre avantage de cette nouvelle voie de synthèse. En effet, cette première étape est réalisée à température ambiante, dans l'eau ou dans les alcools, ce qui permet d'éviter l'étape cryogénique (-78°C) des procédés divulgués dans WO 2010/063774 et dans WO 201 1/070080. D'autre part, l'intermédiaire réactionnel (10) de cette première étape, est obtenu sous forme cristalline et permet de s'affranchir des étapes de purification. Ainsi, les techniques de séparation sur colonne de chromatographie pour isoler l'intermédiaire (10) ne sont pas nécessaires, ce qui constitue un autre avantage pour la transposition de ce procédé à une échelle industrielle.

La seconde étape de cette nouvelle voie de synthèse est une réaction d'hydrogénation de l'intermédiaire (10) pour obtenir le 4-piperidin-4-yl-benzene-1 ,3-diol (I).

L'hydrogénation de l'intermédiaire (10) est réalisée dans un solvant polaire. Les solvants polaires préférés sont choisis dans le groupe comprenant les alcools comme le méthanol par exemple, les acides carboxyliques comme l'acide acétique par exemple, les esters comme l'acétate d'éthyle par exemple, les éthers comme le tetrahydrofuranne par exemple, l'eau et un mélange de ces solvants. Les alcools sont choisis de préférence dans le groupe comprenant le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol. L'hydrogénation est réalisée en présence d'un catalyseur à base de palladium. Les catalyseurs préférés sont choisis dans le groupe constitué par le palladium sur charbon, l'hydroxyde de palladium, l'acétate de palladium, ou encore tout autre catalyseur de réduction connu de l'homme du métier. La pression d'hydrogène utilisée est comprise entre 1 et 10 bars et de préférence entre 3 et 7 bars.

Cette étape présente l'avantage de pouvoir générer le 4-piperidin-4-yl-benzene-1 ,3- diol (I) sous forme de sel après addition d'un acide minéral ou organique dans le milieu réactionnel. Le groupement carbamate de tertbutyle protégeant l'azote du composé (10) est alors clivé in situ par l'acide minéral ou organique pour fournir le 4-piperidin-4-yl-benzene- 1 ,3-diol (I) sous forme de sel.

Les acides minéraux utilisés pour obtenir une forme saline du 4-piperidin-4-yl- benzene-1 ,3-diol (I) sont choisis dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique, et l'acide sulfurique par exemple.

Les acides organiques utilisés pour obtenir une forme saline du 4-piperidin-4-yl- benzene-1 ,3-diol (I) sont choisis dans le groupe comprenant l'acide triflluoromethane sulfonique, et l'acide trifluoroacétique. Ce procédé présente donc l'avantage de fournir le 4-piperidin-4-yl-benzene-1 ,3-diol (I) ou un de ses sels en un maximum de 2 étapes réactionnelles et est donc beaucoup plus facilement transposable à l'échelle industrielle que les procédés de l'art antérieur. Description des Figures

Figure 1 : Préparation des composés de formule (II) décrite dans WO 2010/063774

Figure 2 : Préparation des composés de formule (III) décrite dans WO 201 1/070080

Figure 3: Procédé de préparation du composé de l'invention de formule (I) et de ses sels.

Exemples

Les exemples suivants sont maintenant présentés en vue d'illustrer le procédé tel que décrit précédemment. Ces exemples qui illustrent le procédé de l'invention ne sont pas limitatifs.

Exemple 1 : Chlorhydrate de 4-piperidin-4-yl-benzene-1 ,3-diol

Etape 1 :

Ester tert-butylique de l'acide 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1 - carboxylique. Dans un réacteur de 4 litres équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre, on place du résorcinoi (371 ,25 g) dans du tert-butanol (2 L) à température ambiante. A ce méiange hétérogène, on ajoute ensuite du tert-butoxyde de potassium (378,0 g) pendant 5 min. La température s élève à 55°C et le mélange réactionne! devient noir. La réaction est agitée pendant 30 min permettant au mélange de refroidir à 38°C. Ensuite, on ajoute de la 4-oxo pipéridine-1 -carboxyiaie de tert-buiyie (167,9 g) pendant 2 à 3 minutes dans le mélange réactionnei. L'ajout est endothermique, abaissant la température à 35°C. La réaction est ensuite agitée pendant 1 h jusqu'à température ambiante. Le mélange réactionnei est ensuite ajouté à une solution de NaH ₂ P0 (700 g) dans l'eau (5 L) et la phase aqueuse est ensuite extraite avec 4 litres d'un mélange Acétate d'éthyle/heptane (1/1 ). La phase organique est séparée et lavée avec de l'eau (10 5 L). Cette opération est réalisée jusqu'à disparition complète du résorcino! de la phase aqueuse (Contrôle par CC ). La phase organique est ensuite séchée sur a ₂ SO, _¾ et les solvants sont évaporés pour donner 263 g de résidu. Le résidu est dissout dans un minimum de dichlorométhane et est filtré sur un patch de gel silice en utilisant avec d'un mélange Acétate d'éthyle/heptane (1/1 ). Après évaporation du solvant (concentration), un solide commence à cristalliser lentement. Au bout de 30 minutes, 1 17 g de 4~(2,4-dihydroxy~phényi)-4~hydroxy-pipérid!ne-1 -carboxyiate de tert-butyie sont obtenus. (Rdt = 45%). RMN Ή (DMSO D6, 400 MHz): 1 .40 (s, 9H); 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 2 H); 2.10 (m, 1 H); 3.08 (si, 2H); 3.79 (si, 2H); 5.35 (si, 1 H); 6.17 (dd, J =2.4 Hz, 8.3 Hz, 1 H); 6.21 (d, J = 2.4Hz, 1 H); 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 9.09 (si, 1 H); 9.47 (si, 1 H).

Etape 2:

Chlorhydrate de 4-Piperidin-4-yl-benzene-1 ,3-diol Dans un réacteur d'hydrogénation de 1 L, on dissout 70 g de 4 (2,4-dihydroxy-phényl)-4- hydroxy-pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle (0,226 moi) dans 500 ml d'acide acétique glacial avec 4 g de palladium/C (Pd/C) à 10% et le mélange est hydrogéné à 5 bars et à 35°C pendant 3 heures. Au cours de l'hydrogénation, la température s'élève à 65°C. Après 3 h, 500 ml d'acétate éthyle sont ajoutés au mélange réactionnel et la solution est filtrée sur célite. Sur ce filtrat, on ajoute ensuite, goutte à goutte, 150 ml d'une solution 4M HCi dissouts dans l'acétate d'étbyle et, après 2 heures d'agitation, le précipité formé est filtré, permettant d'obtenir 36 g de chlorhydrate de 4-pipéhdin-4-yl-benzène-1 ,3-dioi sous forme de cristaux blancs.

Rdt = 69%

RMN Ή (DMSO D6, 400 MHz): 1 .80 (m, 4H); 2.92 (m, 3H); 3.28 (d, J = 12 Hz, 2H); 6.18 (dd, J =2.4 Hz, 8.3 Hz, 1 H); 6.34 (d, J = 2.4Hz, 1 H); 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 8.93 (si, 1 H); 9.10 (si, 1 H); 9.36 (s, 1 H).

RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 28.3; 32.4; 43.8; 102.5; 106.1 ; 121.1 ; 126.5; 155.3; 156.5.