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Title:
METHOD FOR SYNTHESISING ENANTIOMERICALLY PURE N-(PYRIDIN-4-YL)-2-HYDROXY-ALKYLAMIDE DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2017/092977
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a novel method for preparing enantiomerically pure N-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamide compounds having the following general formula (C): and to the methods for preparing reaction intermediates used in said synthesis having the following general formulae (A) and (B).

Inventors:
BOITEAU JEAN-GUY (FR)
DAVER SÉBASTIEN (FR)
RODEVILLE NICOLAS (FR)
Application Number:
EP2016/076962
Publication Date:
June 08, 2017
Filing Date:
November 08, 2016
Export Citation:
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Assignee:
GALDERMA RES & DEV (FR)
International Classes:
C07D213/75; C07D239/52
Domestic Patent References:
WO2013064681A12013-05-10
WO2010080864A12010-07-15
WO2013064681A12013-05-10
Foreign References:
Other References:
SZCZEPANKIEWICZ ET AL: "Aminopyridine-Based c-Jun N-Terminal Kinase Inhibitors with Cellular Activity and Minimal Cross-Kinase Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 49, no. 12, 1 January 2006 (2006-01-01), pages 3563 - 3580, XP002412969, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM060199B
FU-XUE CHEN, CHEM.EUR.J., vol. 74, 2004, pages 4790 - 4797
Attorney, Agent or Firm:
CASALONGA (FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C), dans laquelle :

(C)

- Ri représente un atome d'halogène, de préférence Ri est le brome,

- R2 représente un alkyle en C1-C4, de préférence R2 est un méthyle,

- R3 représente un alkyle en Ci-C2, de préférence R3 est un méthyle,

- R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle,

selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) mise en réaction dans un solvant halogéné d'un intermédiaire a- hydroxy acide chiral de formul

(A)

en présence d'un halotrialkylsilane et d'une base organique aminée, b) addition de Ν,Ν-dimethylformamide et d'un agent de chloration des acides carboxyliques entre 0° et 5°C,

c) addition d'un intermédiaire aromatique de formule (B) :

(B) en so lution dans un so lvant halogéné en présence d'une base organique aminée,

d) addition d 'un acide organique ou minéral en so lution dans un alcool,

e) traitement du milieu réactionnel obtenu à l ' étape d) comprenant:

1. une étape de décantation suivie d'une filtration de la phase organique sur du charbon actif, et

ii. une étape de cristallisation, suite à l' addition d'un hydrocarbure saturé, du composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) .

2. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon la revendication 1 dans lequel Ri représente un atome de brome, R2 représente un méthyle, R3 représente un méthyle et R4 représente un isobutyle.

3. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon la revendication 1 ou 2 dans lequel l ' halotrialkylsilane et la base organique aminée utilisés à l ' étape a) sont respectivement le chlorure de trimethylsilane et la 4- dimethylaminopyridine.

4. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel l ' agent de chloration des acides carboxyliques utilisé à l ' étape b) est le chlorure d' oxalyle.

5. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel l' hydrocarbure saturé utilisé à l ' étape e)ii est le cyclohexane.

6. Procédé de préparation de l' intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A),

(A)

dans laquelle - R3 représente un alkyle en C1-C2, de préférence R3 est un méthyle,

- R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle, et ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant un agent de cyanation et une cétone de formule générale (Al) :

(A1)

dans un solvant choisi parmi l'eau ou un solvant organique, optionnellement à une température comprise entre 15 et 25°C en présence de 2,2*-((lE,l*E)-(((lR,2R)-cyclohexane-l,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene)) bis-4-bromophénolate d'éthylaluminium (D) en tant que catalyseur chiral et de Ν,Ν-dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle, b) ajouter un acide minéral jusqu'à hydrolyse de la cyanhydrine intermédiaire et obtention de Γα-hydroxy acide de formule générale (V),

(V)

c) ajouter une aminé chirale de structure (A2)

R6

R5/I'//NH2

(A2)

dans laquelle

R5 représente un cycle aromatique phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un radical choisi dans la liste comprenant un méthyle, un méthoxy, un halogène et un nitro, et

R6 représente un alkyl en C1-C3,

jusqu'à obtention du sel de formule générale (A3a), d) ajouter un acide minéral ou organique jusqu'à obtention de Γα- hydroxy acide chiral de formule générale (A).

7. Procédé de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) selon la revendication 6 dans lequel la température utilisée au cours des étapes a) et b) est comprise entre 20 et 23°C lorsque l'étape a) est réalisée en présence de 2,2'-((lE,l'E)-(((lR,2R)-cyclohexane- 1 ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene))bis-4-bromophenolate d'éthylaluminium (D) en tant que catalyseur chiral et de N,N- dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle.

8. Procédé de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) selon la revendication 6 ou 7 dans lequel l'aminé chirale de structure (A2) est la (S)- 1 -phenylethylamine ou la (R)-l-(2- naphtyl)éthy lamine.

9. Procédé de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B),

(B) dans laquelle :

- Ri représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et

- R2 représente un alkyl en C1-C4, de préférence un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant de l'acide citrazinique et un halogénure de phosphoryle dans du sulfolane, b) introduire un alcool R2-OH jusqu'à obtention du produit intermédiaire di halogéné de formule générale (Bl), R2 représentant un radical alkyle en C1-C4,

(B1)

c) chauffer le produit obtenu à l'étape b) en présence d'un alcoolate R20" jusqu'à obtention du produit intermédiaire alcoxylé de formule générale (B2), R2 représentant un radical alkyle en C1-C4,

(B2)

d) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape c) dans de l'ammoniaque jusqu'à obtention de l'amide intermédiaire de formule générale (B3),

e) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape d) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium en présence de soude jusqu'à obtention de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B).

10. Procédé de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B) selon la revendication 9 dans lequel les conditions de l'étape a) sont les suivantes:

1 équivalent molaire d'acide citrazinique,

1 à 2 équivalents molaires de bromure de phosphoryle, et

4 à 6 volumes de sulfolane.

Description:
Procédé de synthèse de dérivés N-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs

La présente invention a pour objet un nouveau procédé préparation de composés énantiomériquement purs de type N-(pyridin yl)-2-hydroxy-alkylamides répondant à la formule générale (C) suivante

ainsi que les procédés de préparations des intermédiaires réactionnels utilisés dans cette synthèse, lesdits intermédiaires présentant les formules générales (A) et (B) suivantes :

Art antérieur :

La demande WO 2013/064681 divulgue des composés qui sont de puissants modulateurs du récepteur aux androgènes et qui répondent à la formule générale (I) suivante :

dans laquelle :

R'i représente un atome d'halogène,

R' 2 représente un alcoxy en Ci-C 6 ,

R' 3 et R' 4 , identiques ou différents, représentent un alkyle en Ci-

-12,

X représente CH. Dans cette demande, la préparation des composés de formule générale (I) sous forme racémique est réalisée en une ou deux étapes à partir de l ' intermédiaire (III) selon respectivement la méthode l b ou la méthode l a telle que décrite selon le schéma réactionnel 1 ci-après :

Méthode 1a

Schéma réactionnel 1

La préparation des énantiomères correspondant aux composés racémiques de formule générale (I) est réalisée en séparant et en iso lant chaque énantiomère du mélange racémique de formule générale (I) par HPLC préparative chirale dans les conditions indiquées aux exemples 7 1 à 80 de la demande WO 201 3/06468 1 .

Cette méthode de préparation des composés énantiomériquement purs de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, avec les définitions de R' i , R' 2 , R' 3 , R' 4 et X comme indiquées précédemment, ne permet pas de synthétiser des quantités de produit supérieures au gramme . En effet, en vue de développer une synthèse à plus grande échelle, la méthode divulguée dans l' art antérieur présente l' inconvénient de recourir à l' intermédiaire (III) dont l' accessibilité commerciale à l ' échelle du kilo gramme est difficile.

En vue de résoudre ce problème, la demanderesse a développé une synthèse sous micro-ondes en une étape à partir de produits commerciaux de formule générale (B4) conformément au schéma réactionnel 2 ci-après :

R' 2 =alcoxy C1 -C6

(B4) (III)

Schéma réactionnel 2

Toutefois, cette synthèse présente encore deux inconvénients. Les produits commerciaux de formule générale (B4) sont généralement coûteux et l'utilisation des micro-ondes ne peut se faire qu' à l ' échelle du laboratoire, nécessitant de répéter plusieurs fois l 'opération en vue de produire l 'intermédiaire (III) à l ' échelle du kilogramme .

D ' autre part, la méthode l a, divulguée dans la demande WO 2013/06468 1 , présente également l ' inconvénient de générer des sous- produits difficiles à éliminer en raison de l'utilisation d'un excès de certains réactifs comme par exemple la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) .

La séparation des énantiomères sur phase chirale préparative est également un autre inconvénient de cette méthode, une telle séparation étant difficilement transposable, voir non transposable, à l' échelle du kilo gramme et au-dessus.

De plus, le rendement global de ces différentes méthodes de préparations est généralement très faible, inférieur à 1 % .

Pour toutes ces raisons, il y avait donc un besoin de disposer d' une méthode de préparation de composés énantiomériquement purs répondant à la formule générale (I), méthode qui soit transposable à grande échelle (au- delà du Kg), qui permette d' éviter d' avoir recours à une étape de chromatographie chirale, qui permette d' obtenir de meilleurs rendements, d' obtenir un produit sous forme cristallisée en vue d 'une manipulation plus aisée et qui soit rentable d'un point de vue économique. Brève description de l ' invention

La demanderesse a ainsi résolu ces problèmes en mettant au point un nouveau procédé de synthèse convergent permettant de préparer des composés énantiomériquement purs répondant à la formule générale (C), à partir d 'un intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) et d'un intermédiaire aromatique de formule générale (B) selon le schéma réactionnel 3 décrit ci-après.

Le couplage des a hydroxy acides avec des aminés a nécessité la mise au point d'une protection temporaire de la fonction alcool par un groupement silylé.

Schéma réactionnel 3

Un premier obj et de l' invention est donc un procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C),

dans laquelle :

- Ri représente un atome d' halogène, de préférence Ri est le brome,

- R 2 représente un alkyl en C 1 - C4 , de préférence R 2 est un méthyle, - R3 représente un alkyle en C i -C 2 , de préférence R3 est un méthyle,

- R 4 représente un alkyle en C 3 - C 6 , de préférence R 4 est un isobutyle, et ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes a) mise en réaction dans un so lvant halogéné d'un intermédiaire a- hydroxy acide chiral de formule gé

(A)

en présence d 'un halotrialkylsilane et d'une base organique aminée, b) addition de Ν,Ν-dimethylformamide et d'un agent de chloration des acides carboxyliques entre 0° et 5 °C,

c) addition d 'un intermédiaire aromatique de formule (B) en so lution dans un so lvant halogéné en présence d 'une base organique aminée,

d) addition d' un acide organique ou minéral en so lution dans un alcool,

e) traitement du milieu réactionnel obtenu à l ' étape d) comprenant: i. une étape de décantation suivie d'une filtration de la phase organique sur du charbon actif, et

ii. une étape de cristallisation, suite à l' addition d'un hydrocarbure saturé, du composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) .

Le procédé selon l' invention permet de conduire à un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) dont la configuration abso lue du carbone asymétrique est R ou S , de préférence S .

Ce premier mo de de réalisation présente l ' avantage de réaliser la synthèse d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (I) à l ' échelle du kilogramme et sans avoir recours à une étape de chromatographie chirale. Cette méthode de synthèse permet d' obtenir un produit sous forme cristallisée, ce qui en facilite la manipulation. De plus les rendements sont meilleurs que ceux obtenus avec la méthode décrite dans la demande WO 2013/06468 1 , ce qui rend également le procédé plus rentable d'un point de vue économique. Un second objet de l'invention est un procédé, selon le schéma réactionnel 5, de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A),

(A) formule dans laquelle :

- R 3 représente un alkyle en C1-C2, de préférence R 3 est un méthyle,

- R 4 représente un alkyle en C 3 -C 6 , de préférence R 4 est un isobutyle, et

la configuration absolue du carbone asymétrique est R ou S, de préférence S, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant un agent de cyanation et une cétone de formule générale (Al) (A1)

dans un solvant choisi parmi l'eau ou un solvant organique, optionnellement à une température comprise entre 15 et 25°C en présence de catalyseur chiral comme le 2,2'-((lE,l'E)-(((lR,2R)- cyclohexane- 1 ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene))bis-4- bromophenolate d'éthylaluminium (D) et de Ν,Ν-dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle,

b) ajouter un acide minéral jusqu'à hydrolyse de la cyanhydrine intermédiaire et obtention de Γα-hydroxy acide de formule générale (V),

(A2)

dans laquelle

R 5 représente un phényle ou un naphtyle, non substitué ou substitué par un radical choisi dans la liste comprenant un méthyle, un méthoxy, un halogène et un nitro, et

R 6 représente un alkyl en C1-C3,

jusqu'à obtention du sel de formule générale (A3a),

(A3a)

d) ajouter un acide minéral ou organique jusqu'à obtention de Γα- hydroxy acide chiral de formule générale (A).

Ce second mode de réalisation présente l'avantage de préparer l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) sans avoir recours à une étape de chromatographie sur phase chirale, étape généralement difficile à transposer à l'échelle industrielle et coûteuse.

Un troisième objet de l'invention est un procédé, selon le schéma réactionnel 6, de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B),

(B) dans laquelle :

- Ri représente un atome d'halogène, de préférence Ri est le brome, et

- R 2 représente un alkyl en C1-C4, de préférence R 2 est un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant de l'acide citrazinique et un halogénure de phosphoryle dans du sulfolane,

b) introduire un alcool R 2 -OH jusqu'à obtention d'un produit intermédiaire dihalogéné de formule générale (Bl) ; R 2 représentant un radical alkyl en C1-C4,

(B1)

c) chauffer le produit obtenu à l'étape b) en présence d'un alcoolate

R 2 0 " jusqu'à obtention du produit intermédiaire alcoxylé de formule générale (B2), R 2 représentant un radical alkyle en C1-C4,

(B2)

d) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape c) dans de l'ammoniaque jusqu'à obtention d'une amide intermédiaire de formule générale (B3),

(B3)

e) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape d) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium en présence de soude jusqu'à obtention de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B). Ce troisième mode de réalisation présente l'avantage de pouvoir accéder à l'aminopyridine de formule (B) sans utiliser de microondes, ce qui permet de produire des lots de plusieurs kilogrammes.

Description détaillée de l'invention :

La demande WO 2013/064681 décrit [exemples 71 à 80] la préparation des énantiomères correspondant aux composés racémiques de formule générale (I).

dans laquelle :

R'i représente un atome d'halogène,

R' 2 représente un alcoxy en Ci-C 6 ,

R' 3 et R' 4 , identiques ou différents, représentent un alkyle en Ci-

X représente CH.

Ces énantiomères sont obtenus après séparation du mélange racémique par HPLC préparative chirale selon le schéma réactionnel 1 précédemment décrit.

Cette méthode présente l'inconvénient de ne pas être extrapolable à une échelle industrielle. D'autre part, elle ne permet d'obtenir que de faibles quantités de chaque énantiomère, de l'ordre du gramme. De plus, les énantiomères sont obtenus à l'état huileux et sont donc difficilement manipulables.

En vue de solutionner ce problème, la demanderesse a mis au point une méthode de préparation permettant d'obtenir directement les énantiomères correspondant aux composés racémiques de formule générale (I) sans avoir recours à une séparation sur colonne chirale. Cette méthode présente l'avantage d'obtenir de grandes quantités d'énantiomère (de l'ordre de plusieurs dizaines de kilo) en réalisant plusieurs étapes de synthèse au sein d'un même réacteur {réactions dites « one-pot » ou « en un seul pot »), sans isoler les intermédiaires réactionnels et en isolant l'énantiomère final à l'état cristallin.

Ainsi, un premier objet de l'invention consiste à préparer un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C), dans laquelle :

- Ri représente un atome d'halogène, de préférence Ri est le brome,

- R 2 représente un alkyle en C1-C4, de préférence R 2 est un méthyle,

- R3 représente un alkyle en Ci-C 2 , de préférence R3 est un méthyle,

- R 4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R 4 est un isobutyle, et selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes a) mise en réaction dans un solvant halogéné d'un intermédiaire a- hydroxy acide chiral de formule (A)

( A)

en présence d'un halotrialkylsilane et d'une base organique aminée, b) addition de Ν,Ν-dimethylformamide et d'un agent de chloration des acides carboxyliques entre 0° et 5°C,

c) addition d'un intermédiaire aromatique de formule (B) :

(B)

en solution dans un solvant halogéné en présence d'une base organique aminée, d) addition d 'un acide organique ou minéral en so lution dans un alcool,

e) traitement du milieu réactionnel obtenu à l ' étape d) comprenant: i. une étape de décantation suivie d'une filtration de la phase organique sur du charbon actif, et

ii. une étape de cristallisation, suite à l' addition d'un hydrocarbure saturé, du composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) . Par composé énantiomériquement pur, il est entendu un composé dont la configuration abso lue du carbone asymétrique est R ou S . En d' autres termes, le procédé selon l' invention ne conduit pas à un mélange racémique.

Le procédé correspondant à ce premier objet de l ' invention est représenté par le schéma réactionnel 4 décrit ci-après.

d) acide

e) charbon, hydrocarbure saturé

(C)

Schéma réactionnel 4

L ' étape a) de ce procédé est réalisée dans un solvant halogéné .

Par so lvant halo géné, on entend un hydrocarbure halogéné, par exemple un hydrocarbure chloré, un hydrocarbure fluoré ou un hydrochlorofluorocarbone (HCFC, un groupe de mo lécules contenant du chlore, du fluor et du carbone) . A titre d' exemple de so lvant chloré, on peut citer le chloroforme, le chlorobenzène, le trichloréthylène (TCE), le 1 ,2-dichloroéthane, le chlorure de méthylène (dichlorométhane), le tétrachloroéthylène (perchloroéthylène) (PER), le 1 , 1 , 1 -trichloroéthane (méthylchloro forme) .

De préférence, l' hydrocarbure chloré est choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane et le chlorobenzène.

De façon encore plus préférée, on choisira le dichlorométhane ou

DCM.

Au cours de cette étape, l ' intermédiaire réactionnel α-hydroxy acide chiral (A), préalablement préparé, est mis en so lution dans le so lvant halogéné en présence d'une base organique aminée.

Les substituants R 3 et R 4 de l' intermédiaire réactionnel a-hydroxy acide chiral (A) sont choisis respectivement parmi les alkyles en C 1 - C2 , et les alkyles en C 3 -C 6 .

De préférence, R 3 est un méthyle et R 4 est un isobutyle. La configuration du centre asymétrique est (S) .

Par base organique aminée, on entend une aminé répondant à la formule générale RaRbRcN, cyclique ou acyclique, dans laquelle Ra, Rb et Rc représentent des radicaux hydrocarbonés pouvant ou non former un cycle avec l ' atome d' azote . A titre d' exemple, on peut citer la tributylamine, la triéthylamine, la pyridine, la 4-dimethylaminopyridine, la diisopropyl ethylamine.

La base organique aminée est de préférence la 4- diméthylaminopyridine ou DMAP .

Au cours de cette étape, on additionne un halotrialkylsilane au milieu réactionnel afin de protéger de manière temporaire la fonction alcool.

Par halotrialkylsilane, on entend un halogénure de trialkyle C 1 -C4 silane. A titre d' exemple, on peut citer le chlorure de trimethylsilane, le chlorure de triethylsilane, le chlorure de triisopropylsilane et le chlorure de tertbutyldimethylsilane.

De préférence, on utilise le chlorure de trimethylsilane ou TMSCl. De préférence, on effectue l ' addition de l ' halotrialkylsilane à une température entre 0°C et 5 °C .

L ' étape b) de ce procédé est réalisée sans iso ler le produit intermédiaire (C l ) obtenu à l ' étape a) . Au cours de l'étape b), du Ν,Ν-dimethylformamide et un agent de chloration des acides carboxyliques sont additionnés au milieu réactionnel qui est ensuite agité pendant 1 à 2 heures entre 5° et 20°C.

De préférence, on effectue l'addition de l'agent de chloration des acides carboxyliques à une température entre 0°C et 5°C.

Par agent de chloration des acides carboxyliques, on entend tout réactif permettant d'obtenir un chlorure d'acyle à partir d'un acide carboxylique. A titre d'exemples, de tels agents chlorant peuvent être le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le pentachlrorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle.

De préférence, l'agent de chloration est le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de thionyle.

L'étape c) consiste à additionner l'intermédiaire réactionnel aromatique (B) dans un solvant halogéné et en présence d'une base organique aminée tels que décrits précédemment.

Comme solvant halogéné, on préfère le dichlorométhane et comme base organique aminée, on préfère la pyridine.

Les substituants RI et R2 de l'intermédiaire réactionnel aromatique (B) sont choisis respectivement parmi un atome d'halogène et un alkyl en C1-C4. On préférera le brome comme halogène et le méthyle comme alkyle

Au cours de l'étape d), une solution d'un acide organique ou minéral en solution dans un alkanol est additionnée au milieu réactionnel en maintenant, de préférence, la température inférieure à 25°C.

Par acide organique, on entend un acide carboxylique aliphatique ou aromatique.

A titre d'exemples, on peut citer l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide lactique, l'acide benzoïque.

De préférence, l'acide organique est l'acide acétique.

Par acide minéral, on entend un acide dérivant d'un minéral inorganique.

Parmi les acides minéraux, on peut notamment citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou encore l'acide nitrique.

De préférence, l'acide minéral est l'acide chlorhydrique. Par alcool, on entend un alcool linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer l'éthanol, l'isopropanol et le propanol.

De préférence, l'alcool est l'éthanol.

La dernière étape e) de ce procédé consiste au traitement du milieu réactionnel afin d'isoler le composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C). Cette étape comprend optionnellement une étape d'addition d'une solution aqueuse d'un acide minéral sur le milieu réactionnel obtenu à l'étape d).

De préférence, on utilise l'acide chlorhydrique.

Après agitation et décantation du milieu, la phase organique est séparée et lavée successivement à l'eau, à la soude et à l'eau. Elle est ensuite clarifiée sur du charbon actif et concentrée par distillation des solvants.

Un hydrocarbure saturé est ensuite additionné sur la phase organique clarifiée, le milieu est chauffé, au reflux pour distiller encore une partie des solvants, puis il est refroidi entre 20° et 30°C.

Le composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) cristallise. Il est isolé par filtration.

Par hydrocarbure saturé, on entend un alcane, cyclique ou acyclique, à l'état liquide à température ambiante.

De préférence, l'hydrocarbure saturé est un alcane, cyclique ou acyclique en C5-C12.

A titre d'exemples, on peut citer le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le 1 ,2-diméthylcyclohexane ou encore le 1-éthyl- 3-méthylcyclopentane.

De préférence, on choisira le cyclohexane.

Ainsi, un des avantages de ce procédé est de réaliser plusieurs étapes consécutives « en un seul pot », sans isoler aucun intermédiaire réactionnel, et d'obtenir directement le composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) sous forme cristallisée, sans avoir recours à une étape de chromatographie chirale, avec des rendements supérieurs à 65% et des quantités de l'ordre de plusieurs kilogrammes.

Selon un mode de réalisation particulier, on préférera réaliser le procédé tel que décrit pour ce premier objet de l'invention avec Ri représentant un atome de brome, R 2 représentant un méthyle, R3 représentant un méthyle et R 4 représentant un isobutyle. La configuration absolue du centre asymétrique est (S)

Un second objet de l'invention est un procédé de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A),

(A) dans laquelle :

- R3 représente un alkyle en C1-C2, de préférence R3 est un méthyle,

- R 4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R 4 est un isobutyle,

la configuration absolue du carbone asymétrique est R ou S, de préférence S, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant un agent de cyanation et une cétone de formule générale (Al)

(A1)

dans un solvant choisi parmi l'eau ou un solvant organique, optionnellement en présence de catalyseur chiral comme le 2,2'-((1Ε,1Έ)- (((lR,2R)-cyclohexane-l ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene)) bis-4-bromophenolate d'éthylaluminium (D) et de Ν,Ν-dimethylaniline N- oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle à une température comprise entre 15 et 25°C,

b) ajouter un acide minéral jusqu'à hydrolyse de la cyanhydrine intermédiaire et obtention de Γα-hydroxy acide de formule générale (V),

(V)

c) ajouter une aminé chirale de structure (A2)

R 6

R 5 /I'// NH2

(A2)

dans laquelle

R 5 représente un cycle aromatique phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un radical choisi dans la liste comprenant un méthyle, un méthoxy, un halogène et un nitro, et

R 6 représente un alkyl en C1-C3,

jusqu'à obtention du sel de formule générale (A3a),

(A3a)

d) ajouter un acide minéral ou organique jusqu'à obtention de Γα- hydroxy acide chiral de formule générale (A).

Le procédé correspondant à ce second objet de l'invention est représenté par le schéma réactionnel 5.

(A)

Schéma réactionnel 5 Dans ce procédé, l'étape a) consiste à réaliser une cyanation de la cétone de départ (Al) et l'étape b) consiste à hydrolyser en milieu acide la cyanhydrine obtenue intermédiairement afin d'obtenir Γα-hydroxy acide de formule générale (V).

Deux modes de réalisation particuliers peuvent être suivis concernant l'étape a).

Dans un premier mode de réalisation, la cétone (Al) est mise en réaction avec un agent de cyanation dans l'eau ou dans un solvant halogéné tel que définit précédemment.

Par agent de cyanation, on entend un cyanure de formule XCN dans laquelle X représente un atome de sodium, de potassium, un radical trialkylsilyl.

De préférence, l'agent de cyanation est le cyanure de sodium.

Ce premier mode de réalisation permet d'obtenir, après hydrolyse acide (étape b)), par exemple en utilisant l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, un mélange racémique de Γα-hydroxy acide de formule générale (V).

Dans un second mode de réalisation, lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle, un catalyseur métallique chiral, dont le ligand possède la structure (A4a) ou (A4b) suivante, est utilisé pour induire un excès énantiomérique de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) après hydrolyse de la cyanhydrine :

(A4a) (A4b) Le cyanure de trialkylsilyle préféré est le cyanure de triméthylsilyle. L'aluminium est le métal préféré à utiliser avec le ligand de structure (A4a) ou (A4b) pour former le catalyseur métallique chiral. Le catalyseur métallique chiral préféré est le 2 ,2'-(( 1 Ε, 1 Έ)- ((( l R,2R)-cyclohexane- l ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene)) bis-4-bromopheno late d' éthylaluminium (D)

(D)

Un co-catalyseur de type N-oxyde est également utilisé en même temps que le catalyseur métallique chiral dont le ligand possède la structure (A4) .

Les co-catalyseurs de type N-oxyde pouvant être utilisés dans ce mode de réalisation sont décrits dans le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs, Chem.Eur.J., 2004, 74, 4790-4797.

A titre d' exemple, on peut citer la triméthylamine N-oxyde, la N- méthylmorpho line N-oxyde, la Ν,Ν-diméthylaniline N-oxyde, N,N- dimethyl-2-méthyl-aniline N-oxyde, la Ν,Ν-diméthylcyclohexylamine N- oxyde . On préférera la Ν,Ν-dimethylaniline N-oxyde.

Le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs décrit des réactions de cyano silylation énantiosélectives de cétones catalysées par des complexes d' aluminium et un N-oxyde.

Ce document décrit des ligands de l ' aluminium répondant à la formule générale (A5) suivante dans laquelle Ra et Rb sont choisis parmi H, tBu, Me, Cl, adamantanyl, MeO , Ph et Br :

(A5)

Bien que ces ligands de formule A(5) donnent les meilleurs excès énantiomériques (entre 73 et 88 %) décrits au tableau 2 du document de Fu- Xue Chen & collaborateurs à partir de l' acétophénone, aucun excès énantiomérique significatif n'a été détecté dans le cadre de la présente invention sur des cétones de structures (Al) pour lesquelles les substituants R3 et R4 sont respectivement des alkyles en C1-C2 et des alkyles en C3- C6. (1.5 % ee obtenu avec le ligand A5 complexé avec de l'aluminium dans lequel Rb = Br et Ra = H).

Par contre, bien que le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs décrive de moins bons excès énantiomériques (51% ; tableau 2) avec le ligand de structure (A6), c'est avec le ligand de structure (A4a) ou (A4b) complexé à l'aluminium que nous avons obtenu les meilleurs résultats, ledit ligand (A4a) ou (A4b) n'étant ni décrit, ni suggéré dans le document de Fu- Xue Chen & collaborateurs .

(A6) D'autre part, le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs indique qu'il faut utiliser des températures de l'ordre de -20°C pour effectuer ces réactions de cyanosilylation énantiosélectives de cétones. Dans le cadre de la présente invention, les résultats obtenus (rendement, excès énantiomérique) après les étapes a) et b) de ce second mode de réalisation sont meilleurs lorsque la température est de l'ordre de +20°C plutôt que de l'ordre de -20°C. De meilleurs résultats sont obtenus à des températures supérieures à 15°C.

De préférence, la température utilisée au cours des étapes a) et b) est comprise entre 15 et 25°C, de façon encore plus préférée entre 20 et 23°C.

Ce second mode de réalisation permet, après hydrolyse acide (étape b)), d'obtenir un mélange de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) énantiomériquement enrichi en l'un des deux énantiomères, la formation de l'énantiomère majoritaire étant liée à la l'utilisation d'un catalyseur chiral. L'excès énantiomérique obtenu est compris entre 40% et 90%>, de préférence entre 50%> et 70%>. L'étape c) consiste à séparer les énantiomères de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) obtenu sous forme racémique ou sous forme enrichie et à isoler un des deux énantiomères. On parle de résolution ou de dédoublement d'énantiomères. Ce dédoublement est induit par un auxiliaire optiquement pur de structure (A2), c'est-à-dire qu'on fait réagir un mélange des énantiomères de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) avec cet auxiliaire optiquement pur de structure (A2). Dans ce cas, le mélange d'énantiomères (V) devient un mélange de deux diastéréoisomères de structures (A3a) et (A3b) qui peuvent être plus facilement séparés par des techniques physico-chimiques conventionnelles comme la cristallisation. Le diastéréoisomère (A3a) est insoluble et cristallise préférentiellement par rapport au diastéréoisomère (A3b) qui reste en solution.

Dans le cas de la présente invention, l'auxiliaire optiquement pur est une aminé chirale de structure (A2). Cette aminé chirale optiquement pure est, par exemple, choisie dans la liste comprenant Γα- méthylbenzylamine (a-MBA) ou 1 -phenylethylamine, Γα-éthylbenzylamine (a-EBA), le t/zreo-2-amino-l-(p-nitrophényl)-l,3-propanediol (TANP), la 1 -(2-naphtyl)éthylamine (NEA), la phenylglycine et encore un sel de sodium, de potassium ou de lithium de la phenylglycine. On préférera la (S)- 1 -phenylethylamine (a-MBA ; structure (A2) pour laquelle R5 représente un phényle et R6 représente un méthyle) ou la (R)-l-(2- naphtyl)éthylamine (NEA; structure (A2) pour laquelle R 5 représente un naphtyle et R6 représente un méthyle). L'amine chirale de structure (A2) préférée est la (S)-l-phenylethylamine.

Le rapport molaire entre Γα-hydroxy acide de formule générale (V) et l'aminé chirale de structure (A2) est de préférence de l'ordre de 1.

Lorsque Γα-hydroxy acide de formule générale (V) obtenu à l'étape b) est un mélange racémique, l'utilisation d'un équivalent molaire d'amine chirale de structure (A2) permet d'obtenir un mélange diastereoenrichi en composé (A3a). Une seule recristallisation du mélange précèdent dans un solvant comme l'acétate d'éthyle est suffisante pour obtenir le composé (A3a) énantiopur.

L'étape d) consiste à hydrolyser le diastéréoisomère de formule (A3a) en présence d'un acide minérale de façon à générer Γα-hydroxy acide chiral de formule générale (A) énantiomère pur. Lorsque Γα-hydroxy acide de formule générale (V) obtenu à l'étape b) est un mélange enrichi en un des deux énantiomères, l'ajout d'un équivalent molaire d'amine chirale de structure (A2) permet d'obtenir directement après cristallisation le diasteréoisomère (A3a) énantiomère pur. Toutefois, ce mode de réalisation particulier présente en plus l'avantage de conduire à un meilleur rendement massique.

Un troisième objet de l'invention est un procédé, selon le schéma 3, de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B),

(B) dans laquelle :

- Ri représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et

- R 2 représente un alkyl en C1-C4, de préférence un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant de l'acide citrazinique et un halogénure de phosphoryle PO(Ri) 3 dans du sulfolane,

b) introduire un alcool R 2 -OH jusqu'à obtention du produit intermédiaire di halogéné de formule générale (Bl) ; R 2 représentant un radical alkyle en C1-C4,

(B1)

c) chauffer le produit obtenu à l'étape b) en présence d'un alcoolate R 2 0 " jusqu'à obtention d'un produit intermédiaire alcoxylé de formule générale (B2) ; R 2 représentant un radical alkyle en C1-C4,

(B2)

d) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape c) dans de l'ammoniaque jusqu'à obtention d'un amide intermédiaire de formule générale (B3),

(B3) e) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape d) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium en présence de soude jusqu'à obtention de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B).

Le procédé correspondant à ce troisième objet de l'invention est représenté par le schéma réactionnel 6.

Acide citrazinique ( B ) (B2) (B3) (B)

Schéma réactionnel 6

Dans ce procédé, l'étape a) consiste à réaliser une halogénation de l'acide citrazinique en présence d'un halogénure de phosphoryle PO(Ri) 3 et de sulfolane.

A titre d'exemple, les halogénures de phosphoryle utilisés sont le bromure ou le chlorure de phosphoryle. On préférera utiliser le bromure de phosphoryle.

La quantité de phosphoryle utilisée est de préférence comprise entre 1 et 4 équivalents molaire par rapport à l'acide citrazinique, de préférence entre 1,5 et 3, et de façon encore plus préférée 1,5. La température est comprise de préférence entre 90°C et 140°C, de préférence entre 120°C et 130°C, et de façon encore plus préférée, elle est de 125°C.

La quantité de sulfolane utilisée est comprise entre 2,5 et 8 volumes de sulfolane par rapport à l'acide citrazinique. Un volume correspond à un litre de solvant par kilo d'acide citrazinique. De préférence, on utilisera 5 volumes de sulfolane

Les conditions préférées de cette première étape sont :

- 1 équivalent molaire d'acide citrazinique,

- 1 à 2 équivalents molaires de bromure de phosphoryle, de préférence 1,5 équivalent molaire,

- 4 à 6 volumes de sulfolane, de préférence 5 volumes.

L'utilisation du sulfolane présente l'avantage de maîtriser l'exothermicité de cette réaction et d'avoir un meilleur profil d'impuretés.

L'utilisation d'un volume restreint facilite l'isolation de l'intermédiaire (Bl) à l'étape suivante b).

En effet, l'étape b) est réalisée directement sur le milieu réactionnel obtenu à l'étape a).

Au cours de l'étape b), un alcool R 2 -OH en C1-C4 est introduit dans le milieu réactionnel.

A titre d'exemple d'alcool utilisé, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iso-propanol ou encore le n-butanol. On préférera les alcools à faible point d'ébullition, de préférence le méthanol.

L'étape b) permet d'obtenir l'intermédiaire (Bl) ou 2,6- dihalogénoisonicotinate d'alkyle.

En utilisant les conditions préférées ci-dessus, l'intermédiaire (Bl) préféré obtenu est le 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle

L'étape c) consiste à substituer un seul des deux halogènes de l'intermédiaire (Bl) par un alcoolate R20- en C1-C4. Cette réaction est réalisée en présence de 1 équivalent molaire d'alcoolate R20- dans un solvant organique éthéré.

Comme source d'alcoolate, on peut citer à titre d'exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium en solution éthérée. Comme solvant éthéré, on peut citer à titre d'exemple le tetrahydrofurane (THF) ou le méthyl tetrahydrofurane (MeTHF). Ces solutions sont commerciales ou bien peuvent être préparées selon des méthodes bien connues de l' homme du métier.

La température de cette réaction se situe entre 40°C et 70°C, de préférence 60°C . Cette réaction permet d'iso ler l ' intermédiaire (B2) ou 2- halogéno-6-alcoxyisonicotinate d' alkyle.

L ' alcoolate préféré est le méthylate de sodium.

A partir de l' intermédiaire (B l ) préféré décrit ci-dessus, à savoir le 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle, l' intermédiaire (B2) préféré est le 2- bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle.

L ' étape d) consiste à transformer la fonction ester de l' intermédiaire (B2) en fonction amide.

Cette étape d) est réalisée en présence d' ammoniaque. L ' amide formé est généralement inso luble dans le milieu, ce qui permet de le filtrer. On iso le ainsi l' intermédiaire 2-halo géno-6-alcoxyisonicotinamide de structure (B3) .

A partir de l' intermédiaire (B2) préféré décrit ci-dessus, à savoir le 2-bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle, l' intermédiaire (B3) préféré est le 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide.

L 'intermédiaire (B3) est mis en réaction dans l ' étape suivante e) qui consiste à transformer la fonction amide de (B3) en fonction aminé. Cette étape est réalisée dans l ' eau en présence de soude. Une so lution aqueuse d' hypochlorite de sodium est additionnée au milieu réactionnel en maintenant la température entre 0°C et 10°C . Le milieu réactionnel est ensuite chauffé entre 50°C et 80°C jusqu' à complète transformation de l ' amide (B3) . Le milieu réactionnel est ensuite refroidit entre 0°C et 10° C, puis acidifié par ajout d'une solution d' acide chlorhydrique.

Le 2-halogéno-4-amino-6-alcoxy pyridine de structure (B) précipite dans le milieu réactionnel. Il est isolé par filtration.

A partir de l' intermédiaire (B3) préféré décrit ci-dessus, à savoir le 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide, l'intermédiaire (B) préféré est la 2- bromo-4-amino-6-methoxy pyridine.

Les exemple suivants illustrent l 'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par des techniques spectroscopiques usuelles . EXEMPLES

Exemple 1 : Préparation de la 2-Bromo-4-Amino-6-Methoxy- Pyridine.

Acide citrazinique (1.1) (1.2) (1.3)

Etape 1 : synthèse du 2-bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle (1.1)

Dans un réacteur de 20 L, l'acide citrazinique (1.0 kg, 6.4 mol, 1 eq.) et le sulfolane (6.3 kg, 5 vol.) préalablement fondu (étuve à 60°C) sont chargés. Le milieu réactionnel est agité à une température de 90°C puis une solution de POBr3 (2.77 kg, 9.7 mol, 1.5 eq.) dans le sulfolane (3,53 kg, 2.8 vol.) préalablement préparée est introduite en 39min. [Ti= 93.3°C → Tf= 89.0°C]. Le milieu réactionnel est agité à une température de 125°C pendant 2 heures à cette température. Suivi de l'avancement de la réaction par HPLC : disparition de l'acide citrazinique. Le milieu réactionnel est refroidi à une température de 40 °C, puis le méthanol (2.61 L, 10 eq.,) est introduit en 30 minutes [Ti= 43.9°C → Tf= 47.0°C]. Le milieu réactionnel est agité à 45°C pendant 30 min, le méthanol est distillé sous vide (V = 0.64 L). Le milieu réactionnel (m = 13.38 kg) est chargé dans un contenant adapté.

Dans un réacteur de 20 L, de l'eau (8.0 kg, 8 vol.) est chargée, puis le milieu réactionnel précédant est chargé à 20 °C afin de précipiter le produit intermédiaire brut. Le milieu réactionnel est refroidi à une température de 0 °C puis agité à cette température pendant 1 heure. Le solide est filtré, rincé avec de l'eau (4 x 3 L.). Le produit est rechargé dans le réacteur puis du MeTHF (4.30 kg, 5 vol.) est ajouté ainsi que 0.68 kg de charbon actif. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 °C et laissé agiter à cette température pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est filtré sur Clarcel®, puis rincé avec du dichlorométhane (3 x 1 L) puis rincé avec MeTHF (4 x 1.7 kg,). La phase organique est lavée avec une solution de NaCl saturée (1.0 L, 1 vol.). La phase organique est co-distilée avec du MeTHF (8 L) jusqu'à ce que la teneur en eau atteigne 0.03%. Obtention de 4.84 kg de solution de 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle dans le MeTHF (dosage massique à 20.45% w/w par HPLC - étalonnage externe - soit 0.99 kg de 2,6- dibromoisonicotinate de méthyle). Rendement massique = 52% Pureté HPLC = 94%.

Dans un réacteur de 20 L, la solution de 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle (4.84 kg, KF = 0.03%>w/w) est chargée puis le milieu réactionnel est chauffé à 60 °C. Une solution de MeONa 25%>w/w dans le MeTHF (0.73 kg, 6.5 mol, 1 eq.) est introduite en 58 minutes [Ti = 59.3°C → Tf = 65.5°C]. Un échantillon est prélevé pour analyse HPLC : 87.5% de 2-bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle. Le milieu réactionnel est refroidi à 30°C, puis lavé successivement par une solution de NaHC03 saturée (8.0 L), puis une nouvelle fois par une solution de NaHC03 saturée (2.0 L), puis finalement par une solution de NaCl saturée (3.0 L). La phase organique est distillée puis le résidu (m = 0.90 kg) est repris dans de l'isopropanol (5.0 L), chauffé au reflux et refroidi à 20°C (début cristallisation observé à 45°C) puis à 0°C. Le solide est filtré, rincé avec de l'isopropanol (1.2 L). Le solide est séché à l'étuve sous vide à 45°C jusqu'à masse constante. Obtention de 691 g de 2-bromo-6- methoxyisonicotinate de méthyle. Rendement = 44%. Pureté HPLC = >99.0%.

RMN 1H (400 MHz, CDCb): 7.58 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).

Etape 2 : synthèse du 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide (1.2)

Dans un réacteur de 10 L, le 2-bromo-6-methoxy-isonicotinate de méthyle (450 g; 1.83 mol; 1.00 eq.) est chargé, suivi par une solution d'ammoniaque 6.4 M (4 L). La suspension est agitée à T=20°C pendant 48 h, puis filtrée, le gâteau est lavé avec de l'eau (7* 900 ml) jusqu'à ce que les eaux de lavage atteignent pH=8. Le solide est séché en étuve ventilée à 40°C. 370 g de 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide sont obtenus. (Rendement = 87 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 8.24 (si, 1H); 7.82 (si, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.23 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).

Etape 3 : synthèse de la 2-Bromo-4-Amino-6-Methoxy-Pyridine (1.3)

Dans un réacteur double enveloppe de 1 L, la 2-Bromo-6-methoxy- isonicotinamide (100 g; 0.44 mol; 1.00 eq.) et de l'eau (400 ml) sont chargés, le mélange réactionnel est refroidi à 10°C. Une solution de soude est préparée en dissolvant NaOH (21 g, 0.51mol) dans 50 mL d'eau, puis cette solution est ajoutée en maintenant la température inférieure à 10°C. Une solution d'hypochlorite de sodium (279 ml; 139.50 g/L; 0.52 mol; 1.2 eq.) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 10°C, puis le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 2 heures à cette température.

Dans un réacteur double enveloppe de 4L, NaOH (20.96 g; 0.51 mol; 1.16 eq.) est dissout dans 400 mL d'eau, puis cette solution est chauffée à 80°C. Sur cette solution de soude, la solution de chloramine (environ 800 mL) est coulée en 20 minutes (T fin de coulée = 77°C) le mélange réactionnel est agité 2 heures à 80°C puis refroidi à 25°C. De l'eau (700 mL) puis de l'éthanol (100 mL) sont ajoutés au milieu réactionnel puis le mélange est refroidi à 10°C. Une solution d'acide chlorhydrique 36% (140 ml; 12 M; 1.69 mol; 3.88 eq.) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 6°C puis le mélange réactionnel est chauffé à 20°C. Une solution d'acide chlorhydrique 36% (36 ml; 12 M; 0.44 mol; 1.00 eq.) dans 500 mL d'eau est ajoutée au milieu réactionnel. Le solide est filtré sur dicalite puis rechargé dans un réacteur de 4L. De la soude, (NaOH ; 99.90 g; 2.42 mol; 5.55 eq.) est ajoutée par portions en maintenant la température inférieure à 30°C. Le mélange réactionnel est agité une heure à 25°C puis filtré. Le solide est lavé avec 3 X 1 L d'eau puis séché en étuve ventilée à 45°C. 76 g de 2-bromo-4-amino-6-méthoxy- pyridine sont obtenus (Rendement = 86%>)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 6.37 (s, 1H); 6.27 (si, 2H); 5.81 (s, 1H); 3.70 (s, 3H). Exemple 2 : Préparation de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- diméthylpentanoique

Methyl isobutyl cétone (2.1) (2.2)

Etape 1 : synthèse du (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1-phenylethylammonium (2.1)

Dans un réacteur de 2500L, du cyanure de sodium (200 Kg, 4081 mol) et de l'eau (469 Kg) sont chargés, la solution est refroidie à 5°C puis la méthyl isobutyl cétone (402 Kg, 4020 mol) est ajoutée en maintenant la température à 5°C. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 5°C. Une solution de 209 Kg d'acide sulfurique 96-98% dans 201 Kg d'eau est ajoutée en maintenant la température inférieure à 15°C. Le mélange est agité une heure à cette température puis la phase aqueuse est soutirée (1254 Kg). La phase organique est chauffée à 70-75°C puis une solution d'acide chlorhydrique à 33% (1712 Kg) est ajoutée, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le milieu est concentré (distillât 250L) puis le mélange est refroidi à 50 °C et de l'eau (248 Kg) est ajoutée. La phase aqueuse est extraite avec du MTBE (3X579 Kg). Les phases organiques sont réunies et lavées avec de l'eau (257 kg). La phase organique est concentrée (distillais 821 Kg) puis refroidie à 25°C. De la (S)- 1 -phenylethylamine (283 Kg) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 25 °C. Le mélange réactionnel est refroidi à 10°C puis la cristallisation est amorcée en ajoutant du (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammonium (1.3Kg). Le mélange réactionnel est agité une nuit puis filtré. Le solide est lavé avec du MTBE (55 Kg) puis séché. 108 Kg de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammoniumsont obtenus

Dans un réacteur de 1600 L, le (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammonium (108 Kg) et de l'acétate d'éthyle (777 Kg) sont introduits puis le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C jusqu'à dissolution. Le mélange est ensuite refroidi à 20°C puis une amorce de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1- phenylethylammonium(ee 99%) (5g) est introduite. Le mélange est agité 2 heures à 20°C puis filtré, le gâteau est lavé par de l'acétate d'éthyle (479 Kg) pour fournir 131 Kg de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1-phenylethylamonium humide (correspondant à 70,5 Kg de (S)-2-hydroxy- 2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylamonium sec) qui est engagé en deux fois 65.5Kg dans l'étape suivante. Etape 2: synthèse de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique (2.2)

Dans un réacteur de 160 L, du (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammonium (65.5 Kg) humide et de l'eau (100 Kg) sont introduits, le milieu est concentré sous vide (distillât 50 L), puis est refroidi à 23°C. Une solution d'acide chlorhydrique 34 % (89.5 Kg) est introduite en maintenant la température inférieure à 23°C. Le mélange est refroidi à 4°C puis agité deux heures à cette température. Le solide est filtré puis lavé avec de l'eau refroidie (32 Kg). Le solide est séché sous vide à 40 °C jusqu'à ce que la teneur en eau soit inférieure à 0.5 %. Cette opération est répétée une seconde fois. Les deux opérations sont rassemblées pour fournir l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique (18.4 Kg, ee>99%).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 12.4 (si, 1H); 4.8 (si, 1H); 1.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H); 1.74 (dd, J = 13.7 & 6.7 Hz, 1H); 1.46 (dd, J = 13.6 & 5.6 Hz, 1H); 1.25 (s, 3H); 0.88 (d, J = 6.6Hz, 3H); 0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H).

Exemple 3 : Préparation de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique

(Méthode énantioselective)

Methyl isobutyl cetone 2.1 2.2

Etape 1 : synthèse du (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)-l-phenylethylammonium (2.1)

Dans le réacteur double enveloppe de 15 litres, le cyanure de trimethylsilyle (3 161.90 ml; 24.86 mol; 0.95 eq.) et la N,N- dimethylaniline oxyde (8.97 g; 65.42 mmol; 0.0025 eq.) sont chargés. Cette solution est laissée sous agitation pendant 1 heure environ à 20-23°C.

Dans un réacteur de 10 litre, une solution de 2,2'-((1Ε, Ε)-

(((lR,2R)-cyclohexane-l ,2- diyl)bis(azanylylidene))bis(methanylylidene))bis-4-bromophen olate de d'éthylaluminium (catalyseur (D)) (55.92 g; 104.67 mmol; 0.004 eq.) dans de la méthylisobutyl cétone (3 276.25 ml; 26.17 mol; 1.00 eq.) et du dichlorométhane (7.86 L) est agitée 1 heure. Cette solution est ajoutée sur la solution de cyanure de triméthyl silyle à 20-23°C, puis agitée une heure à cette température. Le milieu réactionnel est concentré jusqu'au minimum agitable, puis un mélange d'Heptane / Acétate d'Ethyle (80/20) et 1% de Diisopropylethylamine (3L) est ajouté. Cette solution est filtrée sur un filtre garni d'une fine couche de silice, puis rincé avec un mélange d'Heptane / Acétate d'Ethyle (80/20) et 1% de Diisopropylethylamine (IL), le filtrat est chargé dans le réacteur puis concentré sous pression réduite, pour fournir le 2,4-dimethyl-2-((trimethylsilyl)oxy)pentanenitrile sous forme d'un liquide jaune pâle ; (4772 g; 91.5 %).

Dans un réacteur double enveloppe de 15 litres, le 2,4-dimethyl-2-

((trimethylsilyl)oxy)pentanenitrile (2 406 g; 12.07 mol; 1.00 eq.) ainsi qu'une solution d'acide chlorhydrique 37%. (6 L; 72 mol; 2.50 V) sont chargés. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. De l'eau (6 L) est ajoutée sur le milieu réactionnel afin que la température interne atteigne environ 50°C. La cristallisation intervient peu après puis le mélange réactionnel est laissé à refroidir à 20-23°C. Le solide est filtré puis rincé avec de l'eau. Le solide est séché en étuve à 43°C sous vide. L'acide (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoique (1 368 g; 77 %) est obtenu sous forme d'une poudre blanche cristalline.

Dans un réacteur double enveloppe de 15 litres, l'acide (S)-2- Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoique (1 150 g; 7.87 mol; 1.00 eq.) et l'acétate d'éthyle (11.5 L) sont chargés sous azote puis de la (S)-l- phenylethylamine (912 ml; 7.08 mol; 0.90 eq.) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 30 °C. La cristallisation est amorcée par l'ajout de 10 g de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1- phenylethylammoniumet le mélange réactionnel est agité 3 heures à 20 °C, puis le milieu est filtré.

Le solide est rincé avec de l'acétate d'éthyle (IL) puis séché en étuve à 50°C sous vide durant la nuit. Le (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phénylethylammonium (1 122 g; 53 %) est obtenu sous forme d'une poudre blanche cristalline.

Etape 2 : synthèse de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique (2.2)

Dans un réacteur double enveloppe de 15 litres, le (S)-2-Hydroxy- 2,4-dimethyl-pentanoate de (S)- (3 081 g; 11.52 mol; 1.00 eq.) est introduit, ainsi que de l'eau (3 L). Une solution d'acide chlorhydrique 37%. (7,7 L) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 40 °C. Le milieu réactionnel est refroidi à 10°C, puis le solide est filtré, lavé avec de l'eau refroidie, et séchée en étuve à 45°C sous vide. L'acide (S)-2- Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoique (1 078 g; 64 %>, ee >99%>) est obtenu sous forme de poudre cristalline blanche.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 12.4 (si, 1H); 4.8 (si, 1H); 1.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H); 1.74 (dd, J = 13.7 & 6.7 Hz, 1H); 1.46 (dd, J = 13.6 & 5.6 Hz, 1H); 1.25 (s, 3H); 0.88 (d, J = 6.6Hz, 3H); 0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H). Exemple 4 : Préparation du (S)-N-(2-bromo-6-methoxypyridin- 4-yl)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide

(2.2) (4.1) (4.2) Dans un réacteur de 100 L, l'acide (S)-2-Hydroxy-2,4-dimethyl- pentanoique (3 073 g; 21 mol; 1.00 eq.), la 4-Diméthylaminopyridine (128 g; 1 mol; 0.05 eq.) et le dichlorométhane (24,5 L) sont introduits. Le mélange réactionnel est refroidi vers 0°C. De la pyridine (3.75 L) ainsi que du dichlorométhane (6 L) sont ajoutés tout en maintenant la température à 0-5°C

Le chlorotriméthylsilane (5,8 L; 46 mol; 2.20 eq.) est ajouté en maintenant la température inférieure à 5°C. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à 20 °C puis agité 4 heures 30 à cette température, puis refroidi à 0°C. Du N,N-diméthylformamide (55 ml; 0.71 mol; 0.03 eq.) est ajouté en maintenant la température inférieure à 5°C puis du chlorure d'oxalyle (1 622 ml; 18.9 mol; 0.90 eq.) est ajouté en maintenant la température inférieure à 5°C. Le mélange réactionnel est agité une heure à cette température puis du N,N-diméthylformamide (27.50 ml; 0.36 mol; 0.02 eq.) est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé vers 20°C et agité une heure à cette température.

Une solution de 2-bromo-4-amino-6-methoxy-pyridine (3 543 g; 17.4 mol; 0.83 eq.) dans un mélange dichlorométhane (27.3 L) / Pyridine (1,9 L) est ajoutée sur la solution précédente en maintenant la température inférieure à 25 °C. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à cette température. L'avancement de la réaction est contrôlé par CCM avec témoin à 5%.

Dans un contenant neuf de volume adapté et à usage unique, une solution d'acide acétique (23 L; 41 mol; 1.95 eq.) dans de l'éthanol (19 L) est préparée puis coulée sur le mélange réactionnel en maintenant la température inférieure à 25°C. Le milieu réactionnel est agité une nuit à 20°C environ. L'avancement de la réaction est contrôlé par CCM.

Dans un contenant neuf de volume adapté et à usage unique, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2.4 L; 12.00 M; 28.77 mol; 0.78 V) dans de l'eau (27 L) est préparée puis coulée sur le milieu réactionnel, puis agité 10 minutes. La phase aqueuse est écartée, puis la phase organique est lavée par de l'eau (30 L). La phase aqueuse est écartée puis la phase organique est lavée une nouvelle fois par une solution préparée à partir de NaOH (1 177.29 g; 29.43 mol; 1.40 eq.) dans de l'eau (30L). La phase aqueuse est écartée puis la phase organique est lavée une nouvelle fois par de l'eau (30 L).

La phase aqueuse est écartée. La phase organique est clarifiée sur une filtre garni de charbon actif (921 g) puis le gâteau est lavé avec du dichlorométhane (10L). Le filtrat est alors chargé dans le réacteur puis concentré au reflux, distillât (37L). Du cyclohexane (43 L) est ajouté dans le réacteur puis chauffé au reflux jusqu'à ce que la température de tête atteigne 75°C (volume distillé 22.5L). Du cyclohexane (10 L) est ajouté puis le réacteur est laissé à refroidir à 27°C. Une amorce de (S)-N-(2- bromo-6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2,4-diméthylpentanam ide (138 g; 0.42 mol; 0.02 eq.) est ajoutée pour favoriser la cristallisation. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C, puis filtré sur filtre toile 25 microns.

Le réacteur et le filtre sont rincés avec du cyclohexane (10 L). Le solide est séché en étuve à 45°C sous vide pour fournir le (S)-N-(2-bromo- 6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide (3.7 Kg; 65 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 10.0 (si, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.33 (s, 1H); 5.70 (si, 1H); 3.80 (s, 3H); 1.79-1.67 (m, 2H); 1.49 (dd, J = 13.6 & 5.2 Hz, 1H); 1.32 (s, 3H); 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Exemple comparatif 1 : tentative de préparation du N-(2-bromo- 6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2-éthylhexanamide

Dans un ballon monocol de 50 mL, on introduit 500 mg (2,46 mmoles, 1 équiv.) de 2-bromo-4-amino-6-methoxy-pyridine, auquel on ajoute 20 mL de toluène et 586 mg (4,92 mmoles, 2 équiv.) de chlorure de thionyle. On chauffe ensuite à reflux pendant 3 heures. On concentre ensuite à sec le produit, puis le produit est remis en solution dans 20 mL d'acétonitrile. On ajoute 1,6 g (9,79 mmoles, 4 équiv.) d'acide 2-éthyl-2- hydroxy-hexanoïque puis on chauffe l'ensemble à 70°C pendant 16 heures.

La chromatographie en phase liquide associé à une analyse de masse montre que la réaction n'a pas eu lieu. L'essai est donc arrêté.

Exemple comparatif 2 : tentative de préparation du (S)-N-(2- bromo-6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanami de

Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 1,00 g (4,93 mmoles, 1 équiv.) de 2-bromo-4-amino-6-methoxy-pyridine auquel on ajoute 5 mL d'acétonitrile, 716,85 (5,17 mmoles, 1,05 équiv.) de triéthylamine et 413,3 μΐ (5,66 mmoles, 1,15 équiv.) de chlorure de thionyle, en veillant à ne pas dépasser une température interne de 20°C (l'ajout du chlorure de thionyle est exothermique). Le milieu réactionnel prend une coloration jaune vif.

Le milieu est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures.

On prépare une solution de (S)-N-(2-bromo-6-methoxypyridin-4-yl)- 2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide (0,83 g, 5,66 mmoles, 1,15 équiv.) dans de l'acétonitrile (10,0 mL).

La solution est ensuite ajoutée au milieu réactionnel. L'ampoule d'addition est rincée avec de l'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante.

Un premier contrôle est réalisé au moyen de la chromatographie en phase liquide (HPLC) associé à une analyse de masse au bout d'une heure. Le produit final recherché n'est pas détecté. Seuls les produits de départ sont décelés.

Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante à l'issue de laquelle un deuxième contrôle est réalisé. Le produit final recherché n'est pas détecté. Seuls les produits de départ sont décelés. L'essai est donc arrêté.

Ces exemples comparatifs montrent qu'en utilisant des conditions classiques (triéthylamine et chlorure de thionyle), couramment utilisées dans l'art antérieur, il n'y a pas formation de l'amide.

Pour qu'il y ait formation de l'amide, il est nécessaire d'utiliser un halotrialkylsilane comme décrit dans l'exemple 4 de la demande.