Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Syntheseverfahren zur Darstellung von optisch aktiven Piperidinen durch Hydrierung von Pyridinderivaten.

Das Piperidin-Ringsystem stellt eines der häufigsten Strukturelemente von Naturstoffen dar.

Piperidinderivate, insbesondere optisch aktive, finden sich in einer Vielzahl von biologisch aktiven Naturstoffen und besitzen als Pharmazeutika, Pflanzenschutzwirkstoffe oder auch Repellent große wirtschaftliche Bedeutung.

Es sind zahlreiche Synthesemethoden von optisch aktiven Piperidinen bekannt. Dabei erscheint die Piperidinsynthese durch die Hydrierung der entsprechenden Pyridine allerdings als besonders attraktiv, da hierbei in einem Reaktionsschritt potenziell mehrere Stereozentren kontrolliert aufgebaut werden können. Zudem zeichnen sich Hydrierungen meist durch eine relativ einfache Reaktionsführung aus, verlaufen sauber und sind industriell durchführbar.

Zum Erhalt optisch aktiver Piperidine bietet sich dabei zum einen die enantioselektive Hydrierung mittels asymmetrischer Katalysatoren und zum anderen die diastereoselektive Hydrierung mit abspaltbaren chiralen Auxiliaren an.

In Monatshefte für Chemie (2002), 131 (12), 1335-1343 wird ein Verfahren zur enantioselektiven homogenen Hydrierung von Pyridinen und Furan offenbart. Als Katalysatoren werden Übergangsmetallkomplexe mit chiralen Liganden eingesetzt.

Der Einsatz von chiralen, enantiomerenreinen Metallkatalysatoren bei der Hydrierung von substituierten Pyridinen führte zu nur sehr geringen Enantiomerenüberschüssen von bis zu 27% bei zum Teil geringen Umsätzen. Lediglich die enantioselektive Hydrierung von strukturell verwandten Quinolinen unter Verwendung von [ (lr (COD) CI] 2 und eines chiralen Bisphophinliganden führt zu akzeptablen Ergebnissen.

Über diastereoselektive Hydrierungen von Pyridinderivaten ist nur wenig bekannt. So ergaben diastereoselektive Hydrierungen von Auxiliar-substituierten Pyridinen, wobei das Auxiliar nach der Reaktion abgespalten werden kann, nur geringe Diastereoselektivitäten. Bei der Hydrierung von 2-Methylnicotinsäurederivaten, an deren Carbonylgruppe chirale Auxiliare

kovalent gebunden waren, wurden die entsprechenden Piperidine mit einem Diastereomerenüberschuß von bis zu 35% erhalten.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein effizientes und breit anwendbares Verfahren zur Synthese optisch aktiver Piperidine durch asymmetrische Hydrierung von Pyridinen zu entwickeln.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Piperidine der allgemeinen Formel 1, in der R', R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, Aryl, Halogen, Amino-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Thioether-, Alkohol-, Aldehyd-oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester, Thioester oder Amide, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd-oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, wobei R1, R2, R3 und R4 auch verbunden und gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, R5 Wasserstoff, C1-C22-Alkyl, insbesondere Cl-Ce-Alkyl, C1-C8-Alkanoyl bedeutet und A'Wasserstoff oder ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom an den Piperidinring angeknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridine der allgemeinen Formel 2

in der R1', R2', R3'und R4'die oben für R1, R2, R3 und R4 angegebene Bedeutung haben und A ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom an den Pyridinring angeknüpft ist, in Gegenwart eines Katalysators und ggf. eines Additivs hydriert werden.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Pyridine der allgemeinen Formel 2 unter Verwendung eines Katalysators zu den optisch aktiven Piperidinen der allgemeinen Formel 1 umsetzen lassen, worin R', R2, R3, R4, R5, R", R2', R3'und R4'und A wie voranstehend definiert sind. Es ist möglich, die Reaktionsbedingungen derart einzustellen, dass die Gruppe A unter Bildung einer Verbindung AH abgespalten wird, oder dass A unverändert als Substituent am Ring bleibt.

Bevorzugt sind R1, R2, R3, R4 und R5 bzw. R", R2', R3' und R4' gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Halogen, insbesondere Fluor,

insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydratgruppen, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Amin-, Ether-, Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können. R', R2, R3 und R4 bzw. R", R2', R3'und R4'können auch verbunden sein und gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden. Je nach Struktur und Stabilität der Reste R1', R2', R3'und R4'bleiben diese während der Reaktion unverändert oder können ggf. reduziert werden.

Besonders gute Verfahrensergebnisse werden erhalten, wenn A einem Substituenten der allgemeinen Formel 3,4 oder 5 entspricht, worin R6 R'R8, R9, R'°, R"und R'2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes C-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd-oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, Kohlenhydratreste, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd-oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, bedeuten, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Y für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei R10 und R"entfallen, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R° entfällt, wenn Y Stickstoff bedeutet, Z für Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht, wobei R12 entfällt, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und D für Sauerstoff stehen oder entfallen kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht A der allgemeinen Formel 3, in der X und Y für Sauerstoff stehen, wobei R10 und R11 entfallen, R8 und R9 für Wasserstoff stehen und genau einer der beiden Reste R6 und R7 für Wasserstoff und der andere für Cl-C8, insbesondere Isopropyl, tert-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht.

Die in den allgemeinen Formeln genannten Reste R können bedeuten C1-C22-Alkyl, insbesondere C-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl die jeweils geeignete Substituenten aufweisen können.

C1-C22-Alkyl kann bedeuten : Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosanyl, Heneicosanyl, Docosanyl, wobei die Reste mit geeigneten Substituenten substituiert sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können, und in linearer oder verzweigter Form oder als Cyclus (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc. ) vorliegen können. Als Alkylgruppe ist eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, die ggf. substituiert sein kann mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt.

C1-C8-Alkanoyl kann bedeuten : Ethanol, Propanol, Butanoyl, Pentanol, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, wobei diese Reste auch verzweigt sein können.

Aryl kann bedeuten : Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthryl, Pyrenyl, Arylalkyl, Heteroaryl, der sich ableiten kann von Heterocyclen wie Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Isoxazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Pyran, usw., die jeweils geeignete Substituenten aufweisen können, sowie an einen oder mehrere Cycloalkylreste oder Arylreste anelliert sein können ; Geeignete Substitutenten können sein : H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, C1- C6-Perfluoralkyl, Perfluoraryl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NH2, - CN, - CHO, -COOH, -COOLi, -COONa, -COOK, RO-, RS-,-COOR,-CSOR-COSR,-CONH2,-CONHR, <BR> <BR> <BR> -CSNHR, -CONR2, -CSNR2, -CH (OR) 2,-COR,-NHR,-NR2,-NHC (O) R, -NHC (O) OR,<BR> <BR> <BR> <BR> -NHC (S) OR,-NHC (O) NHR, -NHC (O) NR2, -OC (O) NHR, -OC (O) OR, -SC (O) OR,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -SC(O) NHR, -SC (O) NHR2, -SC (O) R, -S (O) R,-S02R,-SO3R,-S02NH2,-S02NHR, -SO2NR2, -SO3Na, -SO3K, -OS(O) R, -NHS (O) R, -NRS (O) R,-OS (O) 2R, -NHS (O) 2R, -NRS(O)2R, -SiR3, in denen

die Reste R gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sein können, wobei sie vorzugsweise H, C-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C-C6-Perfluoralkyl, Aryl, Perfluoraryl bedeuten.

Durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Auswahl von Lösungsmittel, Art der verwendeten Säure und/oder Reaktionstemperatur, ist es möglich, die Abspaltung des Auxiliars A bei der Hydrierung des Pyridins 2 zu verhindern, so dass Piperidin 6 erhalten wird.

Die Verbindung 6 ist neu. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung mit der allgemeinen Formel 6

in der R', R2, R3, R4, R5 und A wie oben definiert sind.

Der erfindungsgemäß verwendete Katalysator oder Prä-Katalysator kann jede für die Hydrierung von Pyridinen geeignete Metallverbindung sein, unabhängig davon, ob sie im Reaktionsmedium homogen oder heterogen vorliegt. Die Katalysatoren können in isolierter Form eingesetzt oder in situ im Reaktionsmedium aus geeigneten Vorläufern erzeugt werden.

Die eingesetzte Katalysatormenge ist nicht kritisch, wobei bevorzugte Katalysatormengen im Bereich von 0.01-10% bezogen auf das eingesetzte Substrat liegen. Im allgemeinen enthalten diese Katalysatoren mindestens ein Element der Gruppen 8 (Eisen, Ruthenium, Osmium), 9 (Kobalt, Rhodium, Iridium) und 10 (Nickel, Palladium, Platin) des Periodensystems oder eine ihrer Verbindungen gegebenenfalls auf einem geeigneten Katalysatorträgersystem.

Bevorzugte Katalysatoren oder Prä-Katalysatoren enthalten eines der Elemente Ruthenium, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium oder Platin oder eine ihrer Verbindungen, gegebenenfalls auf einem geeigneten Katalysatorträgersystem. Besonders bevorzugt dienen Raney-Nickel, Rh/C, Pt/C, PtO2, Pd/C, Pd (OH) 2/C sowie Rhodium/Palladium-Mischkatalysatoren auf Kohle als Katalysatoren.

Geeignete Katalysatorträgersysteme können verschiedenste aktivierte Kohlearten, Carbonate wie Calcium-, Barium-oder Strontiumcarbonat, Sulfate wie Bariumsulfat, Zeolithe oder ein oxidischer Katalysatorträger, wie z. B. Siliziumoxid (Silica), Aluminiumoxid (Alumina), Titanoxid oder Zirkondioxid sein. Besonders bevorzugt dient aktivierte Kohle als Katalysatorträger.

Die Reaktionen werden so durchgeführt, dass die jeweiligen Substrate mit dem heterogenen oder homogenen Katalysator in Kontakt gebracht werden. In der Regel geschieht dies durch Vermischen einer Lösung oder Suspension des Substrats mit einer Lösung oder Suspension des Katalysators. Je nach verwendetem Katalysator und Substrat kann die Reaktionstemperatur schwanken, wobei bevorzugt bei 0°C bis 100°C und besonders bevorzugt bei Raumtemperatur bis 50°C gearbeitet wird. Zudem können die Reaktionen sowohl isotherm als auch bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen wenigen Minuten und einigen Tagen liegen.

Die Reaktionen werden üblicherweise unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 400 bar, vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von 10 bis 150 bar, durchgeführt. Der Wasserstoffdruck kann in Abhängigkeit von verwendetem Substrat und Katalysator variieren.

Es ist auch möglich, Wasserstoff in situ zu generieren, z. B. durch Cyclohexadien, Ameisensäure, Formiate oder Isopropanol.

Im Allgemeinen kann die Reaktion in jedem für die Hydrierung von Pyridinen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierbei können z. B. Wasser, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Toluol, Xylole, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyltertbutylether, 1,4-Dioxan oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Chloressigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Phenol als Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt Carbonsäuren oder Alkohole, besonders bevorzugt Essigsäure. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können verwendet werden.

Durch die Wahl des Lösungsmittels bzw. den Zusatz geeigneter Additive kann die Gruppe R5 in das Molekül eingeführt werden. Wird ein inertes Lösungsmittel verwendet, das während

der Hydrierung nicht in die Reaktion eingreift, und zudem kein Additiv zugesetzt, steht R5 für H. Durch den Zusatz von Additiven bzw. die entsprechende Auswahl des Lösungsmittels kann die Gruppe R5 eingeführt werden. Die Additive können in äquimolarer Menge oder im Überschuß, z. B. als Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Additive sind Carbonylverbindungen, insbesondere Ketone, Aldehyde, Carbonsäurederivate wie Carbonsäureanhydride und Carbonsäurehalogenide, wie die Carbonsäurechloride, Di-tert- butyldicarbonat (Boc20), Trialkylsilylchlorid. Diese Verbindungen können über eine reduktive Aminierung an das N-Atom des Ringes unter Bildung einer C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkanoyl- Gruppe gebunden.

Werden keine sauren Lösungsmittel wie Carbonsäuren verwendet, so wird bevorzugt ein bis 20, mindestens jedoch ein Äquivalent Säure bezogen auf das eingesetzte Substrat zugesetzt, wie z. B. Carbonsäuren (Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, etc. ) oder anorganische Säuren wie HCI, HBr, HI, H2S04, HBF4 oder H3P04. Es wird vermutet, dass durch den Zusatz der Säure das Pyridin für die Hydrierung aktiviert und dabei auch den Dipol des Pyridinfragmentes festgelegt wird. Ferner protoniert die Säure die Piperidine, welche unprotoniert als Katalysatorgift fungieren können. Auch wird durch die Protonierung die Reinigung der Produkte erleichtert, da die unprotonierten Piperidine in der Regel relativ flüchtig und empfindlich sind.

Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische und die Reinigung der Produkte sind nicht kritisch und richten sich nach den jeweiligen physikalischen Eigenschaften der erzeugten Produkte und Nebenprodukte. Bevorzugte Aufarbeitungs-und Reinigungsmethoden sind Destillation, Sublimation, Kristallisation, Chromatographie, Filtration und Extraktion.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erhaltene Reaktionsprodukt ggf. vor der Aufarbeitung oder Reinigung, derivatisiert. Es kann z. B. kann nach der Hydrierung das gebildete Piperidin in das entsprechende t-Butyloxycarbonyl-geschützte Piperidin überführt und anschließend durch Standardverfahren (z. B. Chromatographie, Kristallisation) isoliert.

Weiterhin kann eine entsprechende Derivatisierung bereits, wie oben beschrieben, während der Hydrierung durch Zusatz geeigneter Verbindungen zur Reaktionsmischung (z. B.

Essigsäureanhydrid, Di-tert-butyidicarbonat (Boc2O), Trialkylsilylchlorid, Ketone wie Aceton, Aldehyde wie Acetaldehyd) erhalten werden. Diese können entweder mit dem Pyridin oder aber mit dem durch Hydrierung gebildeten Piperidin reagieren. Alternativ können die Piperdine in Form ihrer schwerlöslichen Salze (z. B. Hydrochloride oder-bromide) durch Extraktion des abgespaltenen, löslichen Auxiliars mit geeigneten Lösungsmitteln gereinigt

werden. Es besteht weiterhin die Möglichkeit, die Enantiomerenreinheit der Piperidine 2 oder 6 durch Kristallisation zu erhöhen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Darstellung einer Vielzahl unterschiedlich substituierter Piperidine der allgemeinen Formel 1 in hoher optischer Reinheit und Ausbeute. Hervorzuheben ist, dass günstigerweise für die Abspaltung des Auxiliars kein zusätzlicher Reaktionsschritt nötig ist, da dieses unter den Reaktionsbedingungen der Hydrierung abgespalten werden kann. Dieses Auxiliar kann nach der Reaktion durch Standardverfahren isoliert und wiederverwendet werden. Aufgrund der einfachen Reaktionsführung eignet sich das Verfahren auch für eine technische Anwendung, es kann zur Synthese von Piperidinen sowohl in Milligramm-als auch in Multigramm-Mengen dienen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung zugänglichen optisch aktiven Piperidinderivate können für die Synthese zahlreicher Folgeprodukte genutzt werden, die z. B. Bedeutung als Repellent, Pharmaka für die Human- und Veterinärmedizin oder als Pflanzenschutzwirkstoffe besitzen.

Die im folgenden angeführten Beispiele beschreiben prototypische Hydrierungen von Pyridinderivaten zu optisch aktiven Piperidinderivaten mit Hilfe von Katalysatoren unter bevorzugten Bedingungen, sollen jedoch in keiner Weise den Umfang, die Anwendungsbreite oder die Vorteile der vorliegenden Erfindung einschränken.

Beispiele Hydrierung von Pyridinen 2 unter Erhalt der entsprechenden Piperidinderivate 1. Der Enantiomerenüberschuß kann dabei durch HPLC oder Gaschromatographie an chiralen Säulen bestimmt werden.

Beispiel 1 Hydrierung von 2a Pd (OH) 2/C (60 mg, 20 Gew. -% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet ;"Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2a (220.1 mg, 1.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (10 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1 ml Volumen eingeengt. 5N Natronlauge wurde zugegeben, bis ein pH-Wert von 10 erreicht war.

Die Wasserphase wurde daraufhin mit MTBE (3 x 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2S04 getrocknet. Zur Darstellung des t-Butyloxycarbonyl- substituierten Piperidins 1b wurde nach Zugabe von BoczO (240 mg, 1.1 mmol) und NEt3 (202 mg, 2.0 mmol) für 14h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2x15 cm, Hexan/EtOAc 4 : 1 bis 1 : 1) wurde 1b (136 mg, 68%) als farbloses Öl mit einem Enantiomerenüberschuß von 97.6% erhalten. Zudem konnte das Auxiliar 3a (112 mg, 87%, [a] 20D =-17.5 (c 5.6, EtOH)) isoliert werden.

Daten für 1b : [a] 20D = +22.9 (c 1.0, CH2C12) ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3.95-3. 87 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.78-1. 71 (m, 1H), 1.63-1. 35 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.07-0. 97 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 8 154.9, 79.1, 51.2, 44.1, 33.0, 30.9, 28.4, 25.1, 18.9.

Die Verwendung anderer Katalysatoren anstatt von Pd (OH) Z/C ergab unter vergleichbaren Reaktionsbedingungen bei vollständigem Umsatz die folgenden Enantiomerenüberschüsse : PtO2 (85% ee), Pt/C (85% ee), Rh/C (86% ee), Rh (0.5%)/Pd (4. 5%)-Mischkatalysator auf Kohle (94% ee) sowie Pd/C (97.4% ee).

Die Hydrierung des Substrats 2a (110.1 mg, 0.5 mmol) mit Hilfe von Pt02 (10 mg) als Katalysator in Ethanol (2.5 ml) mit 4 Äquivalenten konz. Salzsäure (bezogen auf das Substrat 2a, 0.17 ml) bei 100 bar H2 ergab bei vollständigen Umsatz das Piperidin 1a in einem Enantiomerenüberschuß von 80%.

Beispiel 2 Hydrierung von 2b Pd (OH) 2/C (100 mg, 20 Gew. -% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet ;"Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2b (536.4 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (15 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1.5 mi Volumen eingeengt. Zur Darstellung des t-Butyloxycarbonyl-substituierten Piperidins 1b wurde der Rückstand in Dichlormethan (15 ml) gelöst, bei 0°C mit NEt3 (2.0 g, 20 mmol) und Boc20 (480 mg, 2.2 mmol) versetzt und anschließend für 20h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Lösen in THF (10 mi) wurde zusammen mit 5N aq. NaOH (4 ml) 20 h gerührt. Anschließend wurde mit MTBE (3 x 30 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Na2S04 getrocknet. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2x15 cm, Hexan/EtOAc 4 : 1) wurde 1 b (272 mg, 68%) als farbloses Öl mit einem Enantiomerenüberschuß von 98% erhalten.

Beispiel 3 Hydrierung von 2c

Pd (OH) 2/C (100 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet ;"Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2c (468.4 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (20 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1.5 ml Volumen eingeengt. Zur Darstellung des t-Butyloxycarbonyl-substituierten Piperidins 1d wurde der Rückstand in Dichlormethan (30 ml) gelöst, bei 0°C mit NEt3 (1.4 g, 14 mmol) und BocsO (480 mg, 2.2 mmol) versetzt und anschließend für 3h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2x15 cm, Hexan/EtOAc 3 : 1) wurde 1d (285 mg, 66%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94% erhalten.

Daten für 1d : [a] 20D = +37.4 (c = 1.56, CHCI3) ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 4.29-4. 24 (m, 1H), 3.92 (brd, J= 12. 8 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (dd, J= 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.37 (br, 1H), 1.69-1. 34 (m, 6H), 1.44 (s, 9H) ;'3C-NMR (100 MHz, CDC13) 5 156. 2,79. 8,61. 6, 52.4, 39.9, 28.4, 25.2, 25.2, 19.6.

Die Verwendung des tert-Butyl-substituierten Oxazolidinons als Auxiliar ergab bei vollständigem Umsatz Piperidin 1c mit einem Enantiomerenüberschuß von 97%.

Beispiel 4 Hydrierung von 2d

Ein Rhodium/Palladium-Mischkatalysator auf Kohle (40 mg, 0.5 Gew. -% Rh und 4.5 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet) und das Substrat 2d (130.1 mg, 0.5 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (5 ml) in einem Autoklaven für 21 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei 50°C gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit MeOH (5 ml) nachgewaschen und die Lösung mit konz. Salzsäure versetzt (0.08 ml, 1 mmol) und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan (5 x 10 mi) gewaschen (Rühren mit heißem Hexan, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 7a (70 mg, 80%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94% (cis : trans > 120 : 1).

Daten für 7a : [a] 20D =-5.3 (c = 1.06, CHCis) ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.58 (bs, 1 H), 9.02 (bs, 1H), 3.34 (bs, 1H), 3.23 (bs, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.02-1. 32 (m, 13H).

Beispiel 5 Hydrierung von 2a unter Zusatz von Essigsäureanhydrid Pd (OH) 2/C (125 mg, 20 Gew. -% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet ;"Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2a (440.6 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (15 ml) und Essigsäureanhydrid (0.76 ml, 8 mmol ; alternativ kann auch Acetaldehyd mit vergleichbarem Ergebnis eingesetzt werden) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit MeOH (15 ml) nachgewaschen und die Lösung mit konz. Salzsäure versetzt (0.34 ml, 4 mmol) und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester (2 x 20 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Essigester, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 7b (266 mg, 81%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94.6%.

Daten für 7b : [a] 20D = +1.9 (c = 1. 0, CHCI3) ; H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 11.88 (bs, 1 H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.00 (dq, J = 7. 3, 5.4 Hz, 2H), 2.53-2. 12 (m, 4H), 1.89-1. 79 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07-0. 97 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ;'3C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 58.3, 52.4, 52.0, 30.7, 28.6, 22.4, 18.8, 18.2, 9.0.

Beispiel 6 Hydrierung von 2e ohne Abspaltung des Auxiliars unter Erhalt des entsprechenden Piperidin Hydrochlorids 6a.

PtO2 (20 mg) und das Substrat 2e (110.1 mg, 0.5 mmol) wurden zusammen mit Methanol (5 ml) und konz. Salzsäure (0.25 ml, 3 mmol) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 150 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit MeOH (5 ml) nachgewaschen und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester (10 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Essigester, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 6a (98 mg, 75%) als weißer Feststoff.

Daten für 6a : [a] 20D = +49.3 (c = 1.1, MeOH) ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) ä 10. 91 (bd, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 4.55-4. 44 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 4.3, 8.4 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 2.43 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07-1. 99 (m, 1H), 1.84-1. 70 (m, 3H), 1.64-1. 54 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 5 157. 4,66. 2,64. 6,61. 0,44. 9,35. 3,30. 1,29. 6,29. 0,21. 1, 17.6, 14.7.

Beispiel 7 Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd (OH) 2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21,291-1, w/w, 140 mg), Substrat 2f (524 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck

(100 bar) bei 40°C für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333, uL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Die GC-Analyse des N- Trifluoracetamidderivats dieses Rohprodukts ergab für 1g einen ee von 95%. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7c (310 mg, 95%, 96% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-tBu-oxazolidinon (3c, 251 mg, 88%) als weißen Feststoff.

Daten für 7c : [a]20D = +6.6 (c 1.8, EtOH), [a] 26D = +6.4 (c 0.4, EtOH) ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.47 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 3.44-3. 40 (m, 1H), 2.92-2. 78 (m, 2H), 1.97-1. 60 (m, 7H), 1.46-1. 39 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ;'3C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 57.1, 44.7, 35.3, 28.1, 22.4, 22.2, 18.6, 13.7.

Beispiel 8 Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd (OH) 2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21,291-1, w/w, 150 mg), Substrat 2g (440 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 50°C für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333, uL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7d (251 mg, 93%, 91% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-lPr- oxazolidinon (3a, 236 mg, 91%) als weißen Feststoff.

Daten für 7d : [a] 23D =-3. 7 (c 0.5, EtOH).'H-NMR (400 MHz, CDCis) § 9.61 (bs, 1 H), 9.20 (bs, 1 H), 3.41-3. 39 (m, 1 H), 3.07 (s, 1 H), 2.81-2. 79 (m, 1 H), 1.98-1. 66 (m, 5H), 1.49-1. 39 (m, 4H) ; 3C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 53.1, 44.4, 30.5, 22.4, 21.9, 19.3.

Beispiel 9 Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd (OH) 2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21,291-1, w/w, 150 mg), Substrat 2a (440 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 25°C für 24 h und anschließend für weitere 3h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333, uL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7e (243 mg, 90%, 98% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-iPr-oxazolidinon (3a, 241 mg, 93%) als weißen Feststoff.

Daten für 7e : [a] 20D =-3.2 (c 1.2, MeOH).'H-NMR (400 MHz, CDCb) 6 9. 50 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 3.41-3. 30 (m, 2H), 2.73-2. 70 (m, 1H), 2.43-2. 41 (m, 1H), 2.10-1. 82 (m, 4H), 1.14- 1.03 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 52.2, 43.9, 30.9, 28.3, 22.0, 18.8.

Beispiel 10 Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd (OH) 2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21,291-1, w/w, 140-mg), Substrat-2h (576 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 25°C für 26 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 µL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des

verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7f (353 mg, 93%, 95% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-tBu- oxazolidinon (3c, 260 mg, 91%) als weißen Feststoff.

Daten für 7f : [a]20D =-1.2 (c 1.0, CHCl3) ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.98-9. 78 (m, 2H), 3.64-3. 51 (m, 2H), 2.94-2. 81 (m, 3H), 2.14-1. 95 (m, 3H), 1.55-1. 47 (m, 1H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 125.3 (q, JCF = 278 Hz), 43.7, 42.3, 37.7 (q, JCF = 29 Hz), 21.7, 20.6 ;'9F-NMR (282 MHz, CDCI3) 5-73. 2.

Beispiel 11 Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd (OH) 2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21,291-1, w/w, 150 mg), Substrat 2i (583 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 45°C für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 uL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7g (353 mg, 92%, 85% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-tBu- oxazolidinon (3c, 261 mg, 91%) als weißen Feststoff.

Daten für 7g : [a]20D = +4.2 (c 1.9, MeOH).'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.73 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.43-2. 90 (m, 12H), 2.02-1. 90 (m, 3H) ;'3C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 171.7, 46.1, 44.0, 37.5, 35.6, 35.2, 25.4, 21.1.

Beispiel 12

Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus 5% Rh/C (von Heraeus, w/w, 160 mg), Substrat 2j (548 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (150 bar) bei 40°C für 24 h und anschließend für weitere 18h bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 llL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7h (349 mg, 92%, 94% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-lPr- oxazolidinon (3a, 246 mg, 95%, >99% ee) als weißen Feststoff.

Daten für 7h : [a] 20D =-13.3 (c 1.1, MeOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 9.67 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 3.49 (bs, 1H), 3.24 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.32-2. 29 (m, 1H), 1.93-1. 48 (m, 10H), 1.20 (bs, 1H), 0.93 (bs, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 56.7, 45.1, 39.4, 33.3, 29.2, 25.1, 25.1, 19.7, 18.7, 18.3.

Beispiel 13 Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 0.5% Rh/4.5% Pd/C (Rh-Pd-Mischkatalysator mit 50% H2O, von Heraeus, K-0237, w/w, 160 mg), Substrat 2j (548 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 40°C für 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 gL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 6b (399 mg, 63%, >95 : 5 dr) als weißen Feststoff.

Daten für 6b : [a]'°o = +43. 0 (c 0.9, MeOH).'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 12.18 (bs, 1H), 6.65 (bs, 1H), 4.75-4. 45 (m, 3H), 4.14 (bs, 1H), 3.49 (bs, 1H), 2.48-2. 36 (m, 2H), 1.97-1. 27 (m, 12H), 1.00-0. 91 (m, 9H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 8 158.4, 66.6, 65.3, 61.4, 56.5, 37.6, 32.8, 30.0, 29.3, 28.2, 24.5, 19.8, 18.8, 17.9, 17.6, 14.6.