Verfahren zur Synthese von Polyenen aus Aldehyden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Polyenen durch Umsetzung von Aldehyden.

Unter Polyenen versteht man im Allgemeinen ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit mehreren konjugierten Doppelbindungen, also alternierenden Einfach- und Doppelbindungen im Molekül. Bekannte Polyene sind beispielsweise ß-Carotin und 1 ,6-Diphenyl-1 ,3,5-Hexatrien (DPH). ß-Carotin, ein symmetrisches Carotenoid, bekannt als Provitamin A, stellt ein für den menschlichen Organismus wichtiges Polyen dar. Es wirkt als Therapeutikum und wird im Körper in die wirksamen Substanzen Retinol (Vitamin A), Retinal und Retinsäure umgewandelt, die für den Zuckertransport, den Sehvorgang, sowie die Zellentwicklung und - differenzierung wichtig sind.

1 ,6-Diphenyl-1 ,3,5-Hexatrien (DPH) ist ein fluoreszierendes Tracermolekül. Als Reagenz in der Analytik der Biologie und der Biochemie besteht insbesondere an einem Isomer, nämlich dem E, E, E (trans ,trans ,trans)-DPH komerzielles

Interesse. Aufgrund seines delokalisierten π-Elektronensystems weist Ε, Ε, Ε - DPH fluoreszierende Eigenschaften auf. Es lagert sich aufgrund seines lipophilen Charakters und der sterischen Konfiguration gezielt in organische Phasen wie Zellmembranen ein. Weiterhin wird E, E, E -DPH auch als Farbstoff und/oder als Fluoreszenzmarker eingesetzt, um die optischen Eigenschaften von Polymeren zu verbessern. Im Bereich der Optik wird der Einsatz von E, E, E -DPH beispielsweise in UV-Filtern oder LEDs untersucht. Entsprechend gibt es derzeit eine Vielzahl namenhafter Hersteller, die sich mit der Synthese von Polyenen im Allgemeinen und insbesondere mit der Synthese von E, E, E -DPH beschäftigen.

Beispielsweise ist aus der Veröffentlichung von T. Mesganaw et al. ; „ Synthesis of Diphenylhexatriene by the Pd-Catalyzed Dimerization of Cinnamyl Acetate", J. of Organic Chemistry; Vol. 78, pp. 3391 -3393; 2013, ein Syntheseweg bekannt, bei dem E, E, E -DPH durch Dimerisierung von Zimtacetat hergestellt wird. Die Synthese erfolgt homogen katalysiert durch Palladium(ll)-Acetat (Pd(OAc) ₂ ) mit Triphenylphosphin (PPh ₃ )-Liganden.

Weitere allgemein bekannte Synthesewege sind die Carbonyl-Olefinierung nach Wittig, bei der Triphenylphosphoniumsalze eingesetzt werden, die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus den entsprechenden ungesättigten halogenhaltigen Vorstufen unter Verwendung von Zinkkatalysatoren, oder die Abspaltung von Schwefelwasserstoff bei der Kondensationsreaktion von zwei 3-Mercapto-1 - phenylpropen zu DPH.

Den vorbenannten Verfahren ist hierbei gemein, dass zur Gewinnung der jeweils gewünschten Polyene eine Vielzahl von Teilreaktionen und/ oder Aufbereitungsschritten notwendig sind.

Der Erfindung liegt als eine erste Aufgabe zugrunde, ein Verfahren anzugeben, mittels welchem Polyene mit gegenüber bisherigen Verfahren geringerem

Herstellungs - und Kostenaufwand synthetisiert werden können.

Die erste Aufgabe der Erfindung wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Synthese von Polyenen durch Umsetzung von Aldehyden, wobei Carbonyl- Kohlenstoffatome zumindest zweier Aldehyde in einer Fluidphase in Anwesenheit eines Katalysators durch die Ausbildung einer C=C- Doppelbindung ein Polyen bilden, und wobei als Katalysator ein metallbasierter Feststoff eingesetzt wird.

Die Erfindung sieht sich in einem ersten Schritt mit der Problematik konfrontiert, dass die Synthese von Polyenen üblicherweise homogen erfolgt. Die hierzu ein- gesetzten Katalysatoren können nur mit hohem Aufwand und entsprechenden Kosten zurück gewonnen werden. Dies wirkt sich direkt auf den Verkaufspreis des synthetisierten Polyens aus und spiegelt sich unmittelbar im Marktpreis wieder. Zusätzlich wirken homogene Katalysatoren hinsichtlich der gebildeten Produkte nicht stereoselektiv, so dass bei der gezielten Herstellung eines Isomers nachfolgende Isomerisierungsreaktionen und anschließende Abtrenn- und Aufbereitungsschritte notwendig werden.

Um diese Problematik zu umgehen, sucht die Erfindung nach Alternativen zu den bislang gängigen Synthesewegen. Insbesondere stellt die Erfindung Überlegungen an, von dem bislang üblichen homogenen bzw. homogen katalysierten Syntheseweg abzuweichen. Hierbei nutzt die Erfindung in einem zweiten Schritt die Kenntnis über die heterogene Katalyse. Bei der heterogenen Katalyse werden Feststoffkatalysatoren eingesetzt, die sich im Unterschied zu den bei der homogenen Katalyse eingesetzten Katalysatoren einfach und effizient von dem entstandenen Produkt abtrennen lassen. Gleichzeitig lassen sich die Aktivität und Stereoselektivität eines entsprechenden katalytisch wirksamen Feststoffes über die chemischen und physikalischen Parameter seiner Herstellungsschritte beeinflussen.

Bislang finden metallbasierte Feststoffe als katalytisch aktive Materialien im Wesentlichen in der chemischen Industrie im großtechnischen Maßstab Anwendung. Hierzu zählen neben der katalytischen Hydrierung klassische Synthesen wie der Schwefelsäure- oder der Ammoniak-Synthese. Weiterhin werden metallbasierte Katalysatoren in der Mineralölindustrie und in Abgaskatalysatoren eingesetzt. Polyene werden üblicherweise im Rahmen einer Feinchemikaliensynthese synthetisiert. Der Einsatz von Festkörperkatalysatoren im Rahmen der Polyensynthese führte bisher zu geringen Stereoselektivitäten und wurde nicht in Erwägung gezogen.

Die Erfindung setzt nun in einem dritten Schritt dennoch einen metallbasierten Feststoff gezielt bei der Synthese von Polyenen aus Aldehyden ein und konnte anhand umfangreicher Untersuchungen überraschenderweise zeigen, dass es durch den Einsatz eines metallbasierten Feststoffes als Katalysator möglich ist, Polyene aus Aldehyden zu synthetisieren. Hierbei bilden Carbonyl- Kohlenstoffatome zumindest zweier Aldehyde in einer Fluidphase in Anwesenheit des Katalysators eine C=C-Doppelbindung aus, wobei das gewünschte Polyen gebildet wird. Mit anderen Worten konnte vorliegend erstmals gezeigt werden, dass sich metallbasierte Feststoffe zur Polyensynthese aus Aldehyden eignen.

Besonders bevorzugt erfolgt die Synthese der Polyene stereoselektiv. Hierbei konnte gezeigt werden, dass der Einsatz metallbasierter Feststoffe gezielt zu einem Polyen in der gewünschten Konfiguration führt.

Zusätzlich zu der stereoselektiven Synthese, also der Synthese eines Isomers des Polyens, wird durch den Einsatz eines metallbasierten Feststoffes die Katalysatorrückgewinnung enorm vereinfacht. Die Katalysatorabtrennung erfolgt zweckmäßigerweise mechanisch unter minimalem Aufwand. Weiterhin kann der Katalysator mehrfach verwendet werden. Hierbei sind Recyklierungszahlen von mindesten 3, also eine mindestens dreimalige Wiederverwendung des eingesetzten Katalysators, bereits erfolgreich realisiert worden. Hierzu wurde der Katalysator zwischen den einzelnen Zyklen unter Wasserstoff bei 200 °C regeneriert.

Insgesamt handelt es sich bei dem vorliegenden Verfahren um eine Synthese, die in nur einem einzigen Schritt durchgeführt wird. Der Prozess ist umweit- und materialschonend und kommt ohne Einsatz von Schwefel, Halogenen oder gelösten Metallen und Metallkomplexen aus. Entsprechend sind auch die Entsorgungskosten und der Aufreinigungsaufwand deutlich geringer.

Grundsätzlich eignen sich als metallbasierte Feststoffe all solche, die eine ausreichend große Oberfläche für die Reaktion der Aldehyde und eine hohe Selektivität zum Zielprodukt, also zum synthetisierten Polyen, aufweisen. Vorzugsweise werden Übergangsmetalle als Katalysatormaterialien eingesetzt, wobei insbesondere Übergangsmetalle der IV bis VI Nebengruppe des Periodensystems bevorzugt sind. Bevorzugt wird ein metallbasierter Feststoff eingesetzt, der eine hohe Stereoselektivität zum Zielprodukt aufweist. In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist der Katalysator ausgewählt aus einer Gruppe, die Übergangsmetallkarbide (M _x C _y ), Übergangsmetalloxokar- bide ([M _x (C)(0)y]) und Übergangsmetalloxide (M _x O _y ) enthält. Dabei ist durch M allgemein ein Metall, und insbesondere ein Übergangsmetall bezeichnet. Besonders bevorzugt ist der Katalysator ausgewählt aus einer Gruppe, die Molybdänkarbid (Mo ₂ C), Molybdänoxokarbid ([Mo ₂ (C)(0)]) und Molybdänoxid (Mo0 ₃ ) enthält.

Grundsätzlich eignen sich Oxidationsstufen des Metalls zwischen 0 (für das reine Karbid) und der maximalen Oxidationsstufe des jeweiligen Metalls (beispielsweise +VI für Molybdän). Als besonders günstig hat sich das Oxokarbid erwiesen, bei dem Molybdän in der Oxidationsstufe +1 vorliegt.

Die eingesetzten Katalysatoren haben eine hohe Oberfläche, die die selektive Synthese von Polyenen aus Aldehyden begünstigt. Insbesondere zeigen diese Katalysatoren eine Stereoselektivität von 99% zum Zielprodukt. Die katalytisch wirksame Oberfläche des Katalysators liegt vorzugsweise in einem Bereich zwischen 5 m ² /g und 200 m ² /g. Zweckmäßigerweise wird als Katalysator Molybdänkarbid (Mo ₂ C) mit einer katalytisch wirksamen Oberfläche in einem Bereich zwischen 90 m ² /g und 1 1 0 m ² /g eingesetzt. Weiter von Vorteil ist der Einsatz von Oxokarbiden als Katalysatormaterial, deren katalytisch wirksame Oberfläche in einem Bereich zwischen 50 m ² /g und150 m ² /g liegt. Bevorzugte Metalloxide haben eine katalytisch wirksame Oberfläche in einem Bereich zwischen 80 m ² /g und 90 m ² /g.

Vorzugsweise werden die Polyene selektiv als all-trans- Isomere synthetisiert. Zusätzlich zu ihrer hohen Stereoselektivität zum trans-Polyen stellen Katalysatoren, die ausgewählt sind aus einer Gruppe, die Übergangsmetallkarbide (M _x C _y ), Übergangsmetalloxokarbide ([M _x (C)(O) _y ]) und Übergangsmetalloxide (M _x O _y ) enthält, eine kostengünstige Alternative zu edelmetallbasierten Katalysatoren - also beispielsweise zu platin-, rhodium- oder goldhaltigen Katalysatormaterialien - dar. Vorzugsweise werden zur Synthese von Polyenen mit mehreren konjugierten Doppelbindungen ungesättigte Aldehyde eingesetzt. Die Aldehyde sind vorzugsweise ausgewählt sind aus einer Gruppe, die 3-Phenyl-2-propenal, 5-phenyl- 2, 4- Pentadienal, 7-phenyl-2, 4, 6-Heptatrienal, 2, 4-Pentadienal, 2, 4, 6-Heptatrienal und 2, 4-Hexadienal enthält.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird als Polyen 1 ,6-Diphenyl-1 , 3,5-Hexatrien (DPH) selektiv als E, E, E-Isomer synthetisiert, welches als wertvolles Reagenz in der Analytik der Biologie und der Biochemie genutzt wird. Durch die selektive Synthese von E, E, E-DPH werden insbesondere bislang notwendige Isomerisierungsreaktionen und eine anschließende Abtrennung und Aufbereitung vermieden. Das Polyen wird zweckmäßigerweise durch Kristallisation abgetrennt. Die Kristallisation erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur.

In einer alternativ bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird das Zielprodukt, also das Polyen durch Extraktion abgetrennt. Hierzu wird das Polyen in die organische Phase überführt, in der es sich vollständig löst. Durch Abtrennung der organischen Phase wird das Polyen vom Katalysator abgetrennt. Die Extraktion erfolgt zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur. Vorteilhafterweise sind alle Eduk- te, Zwischen-, End- und Nebenprodukte bei der stereoselektiven Synthese von E, E, E-DPH ungiftig.

Vorzugsweise wird E, E, E -1 ,6-Diphenyl-1 , 3,5-Hexatrien durch die Dimerisierung von 3-Phenyl-2-propenal (Zimtaldehyd) als Edukt in Anwesenheit eines metallbasierten Feststoffes synthetisiert. Das Edukt 3-Phenyl-2-Propenal wird vorzugsweise als Reinstoff bereitgestellt und in der Fluidphase mit dem Katalysator kontaktiert.

In einer alternativ bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird Zimtrindenöl als biogenes Edukt eingesetzt. Zimtrindenöl, welches kommerziell als Aromaöl erhältlich ist, wird aus der frischen Rinde der jungen Triebe des Zimtbaumes gewonnen und hat einen Anteil von 78 % an Zimtaldehyd. Der Einsatz von Zimtrindenöl ermöglicht es somit, E, E, E-DPH aus nachwachsenden Rohstoffen zu gewinnen. Zweckmäßigerweise wird durch die Umsetzung der Aldehyde ein offenkettiges Polyen synthetisiert. Bevorzugt wird bei der Umsetzung der Aldehyde ein spiegelsymmetrisches Polyen synthetisiert. Ein spiegelsymmetrisches Polyen entsteht dann, wenn zwei gleichartige Aldehyde miteinander unter Bildung eines Polyens miteinander reagieren.

Die offenkettigen, symmetrischen Polyene werden in einer Flüssigphasenreaktion aus zwei Molekülen des Ausgangsstoffes, einem Aldehyd synthetisiert. Das Aldehyd weist bereits das halbe Kohlenstoffgerüst des Zielprodukts auf, also des zu synthetisierenden Polyens. Die beiden Carbonyl-Kohlenstoffatome bilden in einem katalysierten Prozess die C=C-Doppelbindung aus, wobei das das Dimer, also das Polyen, aus den beiden gleichartigen Aldehyden entsteht.

Die Synthese der Polyene erfolgt in einer Fluidphase, die vorzugsweise ein proti- sches Lösungsmittel enthält. Insbesondere wird als Fluidphase ein Etha- nol/Wasser-Gemisch eingesetzt. Das Verhältnis von Ethanol zu Wasser liegt bevorzugt bei 3:1 . In einer weiter vorteilhaften Ausgestaltung wird der Fluidphase Säure zugesetzt. Die Umsetzung der Aldehyde erfolgt vorzugsweise in einem Druckbereich zwischen 1 bar und 30 bar, insbesondere zwischen 10 bar und 1 5 bar, und einem bevorzugten Temperaturbereich zwischen 75°C und 250°C, insbesondere zwischen 120°C und 1 50°C.

Im Folgenden wird die selektive Synthese von E, E, E -DPH, also dem trans, trans, trans-lsomer von 1 ,6-Diphenyl-1 ,3,5-Hexatrien, als Vertreter für ein offenkettiges, spiegelsymmetrisches Polyen anhand eines Ausführungsbeispiels erläutert. Fig. 1 zeigt hierzu ein ¹ HNMR-Spektrum des synthetisierten (trans, trans, trans)-1 ,6-Diphenyl-1 ,3,5-Hexatrien im Vergleich zu einem Literaturspektrum aus der Datenbank Spectral Database for Organic Compounds SDBS

(http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_fra me_top.cgi).

Zur Synthese von E, E, E -DPH wird mit 120 ml Ethanol, 40 ml Wasser und 6g trans-Zimtaldehyd eine 0,3 molare Lösung angesetzt. Die Reaktionsmischung wird zusammen mit 1 g Molybdänkarbid als Katalysator (Mo ₂ C) ₀ x in einem Batch- Autoklaven unter Stickstoffatmosphäre auf 135°C aufgeheizt und dann ein Stick- stoffpartialdruck von 30 bar eingestellt. Dabei ist besonders auf Sauerstoff au s- schluss geachtet.

Der Mo ₂ C-Katalysator wurde aus Mo0 ₃ nach der TPR-Methode gemäß J. S. Lee et al., Journal of Catalysis; Vol. 106; pp 125-133, 1987 hergestellt: Hierzu wurde das unporöse Edukt Mo0 ₃ in einem Temperaturbereich von 380°C bis 610°C mit einer Aufheizrate von 40°C pro Stunde erhitzt und durch Reaktion mit einem Gemisch aus Wasserstoff und Methan in einem Verhältnis von 4:1 zu hexagonalem Molybdäncarbid (Mo ₂ C) umgesetzt.

Die Reaktionslösung wird bei 600 Umdrehungen/Minute (revolutions per minute, rpm) in Anwesenheit des Katalysators gerührt. Die Reaktionszeit beträgt 96 Stunden. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung abgekühlt. Durch Filtration bei einer Temperatur zwischen 65 °C und 75 °C werden die Katalysatorpartikel von der Reaktionslösung abgetrennt.

Während des anschließenden Abkühlens der Reaktionslösung auf Raumtemperatur fällt das E, E, E-DPH in kristalliner Form aus und wird durch Filtration, vorliegend mit einem Filter mit einer Maschenweite von 2 μηπ, von den anderen Produkten und dem Lösemittel abgetrennt werden. Die Löslichkeit des E, E, E -DPH in dem Ethanol/Wasser-Gemisch ist bei Raumtemperatur sehr gering, so dass sich 95% des synthetisierten E, E, E -DPH im Filterrückstand befinden.

Der Filterrückstand wird mittels ¹ H-NMR-Spektroskopie, UV-Vis-Spektroskopie, Raman-Spektroskopie und TOF-MS (Time of Fligth-Massenspektroskopie) analysiert. Die Flüssigphase, also das Filtrat, wird mittels Gaschromatographie analysiert.

Vorliegend ist in Fig. 1 das ¹ H-NMR-Spektrum des Filterrückstandes (oberes Spektrum in Fig. 1 ) im Vergleich zu dem Literaturspektrum (unteres Spektrum in Fig. 1 ) gezeigt. Anhand des Vergleichs ist deutlich zu erkennen, dass es sich bei dem synthetisierten Polyen um ein isomerenreines E, E, E-1 ,6-Diphenyl-1 , 3,5- Hexatrien handelt.

Insgesamt wird ein Umsatz des als Edukt eingesetzten trans-Zimtaldehyds von 30% erzielt. Das heißt, es entstehen 30 % E, E, E -DPH. Das ¹ H-NMR zeigt, dass keine weiteren Isomere des DPH vorliegen. Das E, E, E -DPH wird somit isomerenrein hergestellt, die Reinheit liegt bei über 99%. Das E, E, E -DPH fällt zu 95% im Filterrückstand an, der Rest des produzierten DPH ist gelöst und lässt bei tieferen Temperaturen oder durch Eindampfen des Lösemittels ebenfalls auskristallisieren.

Es befinden nach TOF-MS Analytik (vorliegend nicht gezeigt) keine anderen Substanzen im Filterrückstand. Weitere Nebenprodukte in der Flüssigphase sind: Hyd- rozimtaldehyd, Zimtalkohol, Hydrozimtalkohol, Hydrozimtaldehyd-diacetal und ß- Methylstyrol.