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Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR SYNTHESIZING 2-ALKYL-4-TRIFLUOROMETHYL-3-ALKYLSULFONYLBENZOIC ACIDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2017/072038
Kind Code:
A1
Abstract:
A method for synthesizing 2-alkyl-4-trifluoromethyl-3-alkylsulfonyl-benzoic acids of formula (I) is described. In said formula (I), the substituents represent groups such as alkyl and substituted phenyl (formulae (II)-(V), (V)-(I)).

Inventors:
FUNKE, Christian (Herscheid 7, Leichlingen, 42799, DE)
HIMMLER, Thomas (Schöne Aussicht 1B, Odenthal, 51519, DE)
PAZENOK, Sergii (Wipperauer Strasse 57, Solingen, 42699, DE)
SCHOTES, Christoph (Sternwartstr. 38, Düsseldorf, 40223, DE)
BELLER, Matthias (Kliffstraße 11, Nienhagen, 18211, DE)
SCHAREINA, Thomas (Am Holzweg 10, Cammin, 18195, DE)
ZAPF, Alexander (Schachtelhalmweg 49, Rostock, 18055, DE)
Application Number:
EP2016/075361
Publication Date:
May 04, 2017
Filing Date:
October 21, 2016
Export Citation:
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Assignee:
BAYER CROPSCIENCE AKTIENGESELLSCHAFT (Alfred-Nobel-Str. 50, Monheim am Rhein, 40789, DE)
International Classes:
C07C315/02; C07C25/13; C07C253/14; C07C255/50; C07C319/14; C07C319/20
Domestic Patent References:
WO2008125214A12008-10-23
WO2005044007A12005-05-19
WO2008125214A12008-10-23
WO2012126932A12012-09-27
WO2005044007A12005-05-19
Foreign References:
CN102010351B2013-08-21
GB2194235A1988-03-02
CN102010351A2011-04-13
GB2194235A1988-03-02
Other References:
SAKAKIBARA Y ET AL: "THE CYANATION OF AROMATIC HALIDES CATALYZED BY NICKEL(0) COMPLEXES GENERATED IN SITU I. GENERAL SCOPE AND LIMITATION", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 61, 1 January 1988 (1988-01-01), pages 1985 - 1990, XP001037638, ISSN: 0009-2673
J. ORGANOMET. CHEM., vol. 54, 1973, pages C57
BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 61, 1988, pages 1985 - 1990
Attorney, Agent or Firm:
BIP PATENTS (Alfred-Nobel-Str. 10, Monheim am Rhein, 40789, DE)
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Claims:
Patentansprüche BCS151042

1 . Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoe- säuren der allgemeinen Formel (I),

dadurch gekennzeichnet, dass

a) in einem ersten Schritt ein 1 ,3-Dichlor-2-alkyl-4-trifluormethylbenzol mit einer Cyanidquelle in Gegenwart einer Nickelverbindung, eines Phosphinliganden und eines weiteren Metalles zu einem Benzonitril umgesetzt wird, b) in einem zweiten Schritt das Benzonitril mit einem Thiolat in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators zum entsprechenden Thioether umgesetzt wird

c) in einem dritten Schritt die Nitrilgruppe zur Carboxylgruppe verseift wird, d) in einem vierten Schritt die Thiogruppe oxidiert wird, gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationskatalysators,

(V) (Va) und e) worin die Substituenten wie nachfolgend definiert sind:

R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C4-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, M bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium

n bedeutet 1 oder 2

s bedeutet 1 , 2 oder 3. 2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin R1 und R2 jeweils für Methyl stehen.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin als Cyanidquelle Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Zinkcyanid, Kaliumhexacyanoferrat(ll) oder Acetoncyanhydrin

verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Cyanidquelle in einem Molverhältnis von 1 :1 bis 1 ,5:1 , bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin für die Nickelkatalysator Herstellung Nickel(ll)chlorid oder Nickel(ll)bromid in einer Menge von 0,5 bis 5

Molprozent, und der Phosphinligand in einer Menge von 0,5 bis 10 Molprozent bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin als Phosphinligand Bis(2- diphenylphosphinophenyl)ether (dpephos), Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf) oder rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP) in einem Molverhältnis von 1 ,5:1 bis 3:1 , bezogen auf die Nickelverbindung, eingesetzt wird. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin als Phosphinligand Bis(2- diphenylphosphinophenyl)ether (dpephos) eingesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin als Reduktionsmitteln

2 bis 10 Molprozent Zink, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), eingesetzt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin als Oxidationskatalysator Na2WO4 in einer Menge von 5 bis 15 Molprozent, und Wasserstoffperoxid in einer Menge von 3 bis 8 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (Va), eingesetzt werden.

10. Verbindungen der Formel (IIa):

(IIa), worin R1* für Ethyl, n-Propyl oder Phenyl steht.

1 1 . Verbindungen der Formel (lila):

(lila), worin R1*für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl steht.

12. Verbindung nach Anspruch 1 1 , worin R1* für Methyl steht.

13. Verbindun en der Formel (V),

(V)

worin R1 für Methyl steht, und

R2für Methyl oder Ethyl steht.

Description:
Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-thfluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3- alkylsulfonylbenzoesäuren, die als Intermediate zur Herstellung von agrochemisch wirksamen Stoffen von Nutzen sind.

Aus mehreren Schriften sind agrochemisch wirksame Stoffe bekannt, zu deren

Herstellung 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren benötigt werden. So sind aus WO 2008/125214 A1 herbizid wirksame 4-(4-Trifluormethyl-3-thiobenzoyl)- pyrazole bekannt. Aus WO 2012/126932 A1 sind herbizid wirksame N-(1 ,3,4- oxadiazol-2-yl)arylcarboxamide, unter anderem auch solche mit einem ähnlichen Suibstitutionsmuster im Phenylring wie die in WO 2008/125214 A1 offenbarten

Verbindungen, bekannt.

WO 2008/125214 A1 offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2- Methyl-4-trifluormethyl-3-methylsulfonylbenzoesäure. Bei diesem Verfahren wird 3-

Fluor-2-methyl-4-trifluormethylbenzoesäure mit Natriumhydrid und Natriumthiomethylat zur 2-Methyl-3-methylthio-4-trifluormethylbenzoesäure umgesetzt, die anschließend zur 2-Methyl-3-methylsulfonyl-4-trifluormethyl benzoesaure oxidiert wird.

Nachteilig diese Verfahrens ist die Verwendung von 3-Fluor-2-methyl-4-trifluormethyl- benzoesaure, die auf Grund des Fluorsubstituenten am Phenylring in aufwendiger Art und Weise hergestellt werden muss, sowie die Einführung der Methylgruppe durch Metall ierung der 3-Fluor-2-methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure mit mindestens 2 Moläquivalenten Butyllithium bei tiefer Temperatur, gefolgt von einer Umsetzung mit dem toxischen Methyliodid. Dieses Verfahren ist aufwendig und wegen der nur geringen Ausbeute bei der Einführung der Methylgruppe (50,7% der Theorie) zudem unökonomisch.

Ebenfalls bekannt sind Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäuren durch übergangsmetallkatalysierte Cyanierungen von Chloraromaten und

anschließender Verseifung der Cyanogruppe zur Säuregruppe. Insbesondere Palladium- und Nickelverbindungen werden häufig als Katalysatoren verwendet, wobei Nickel katalysatoren wegen des deutlich geringeren Preises aus ökonomischer Sicht zu bevorzugen sind. Die nickelkatalysierte Cyanierung von Arylhalogeniden mit

Natriumcyanid in Gegenwart von Ni(PP i3)3 oder [Aryl-Ni(PPh3)2CI] ist bekannt, J.

Organomet. Chem., 54, 1973, C57. Ebenfalls bekannt ist die Cyanierung von trifluormethyl-substituierten Halogenaromaten. So wird beispielsweise in Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988)1985-1990 die Reaktion von meta- oder para-Chlorbenzotrifluorid mit Kaliumcyanid in Gegenwart von NiBr2(PP i3)2 und metallischem Zink zu meta- oder para-Trifluormethylbenzonitril beschrieben. Als weitere Liganden außer

Triphenylphosphin (PP i3) wurden hier Tri(o-tolyl)phosphin, 1 ,2-Bis(diphenylphosphino) ethan (dppe) und 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf) verwendet, wobei sich außer dem PP i3 nur das dppf als wirksam erwies. CN 102010351 beschreibt eine Methode zur Herstellung von 2-Fluor-4-cyano-trifluormethylbenzol durch Cyanierung von 2,4-Dichlor-benzotrifluorid mit Natrium- oder Kaliumcyanid in Gegenwart von NiBr2(PP i3)2. Die Offenbarung der vorstehend genannten Schriften zeigt, dass die katalytische Cyanierung von Arylhalogeniden jedoch oft mit nicht zufriedenstellenden Ausbeuten verläuft.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur

Herstellung von 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren, welches die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren überwindet.

Es wurde nun gefunden, dass 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren kostengünstig und in hohen Ausbeuten hergestellt werden können durch Cyanierung von 1 ,3-Dichlor-2-alkyl-4-trifluormethylbenzolen in Gegenwart einer Nickelverbindung, eines Phosphinliganden und eines weiteren Metalles, Thiolierung des erhaltenen Benzonitrils, Verseifung der Nitrilgruppe und anschließender Oxidation der

Thiogruppe. Ein Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2- Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass a) in einem ersten Schritt ein 1 ,3-Dichlor-2-alkyl-4-trifluormethylbenzol mit einer Cyanidquelle in Gegenwart einer Nickelverbindung, eines Phosphinliganden und eines weiteren Metalles zu einem Benzonitril umgesetzt wird,

b) in einem zweiten Schritt das Benzonitril mit einem Thiolat in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators zum entsprechenden Thioether umgesetzt wird, c) in einem dritten Schritt die Nitrilgruppe zur Carboxylgruppe verseift wird, d) in einem vierten Schritt die Thiogruppe mit Wasserstoffperoxid oxidiert wird, gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationskatalysators,

(V) (Va)

e) worin die Substituenten wie nachfolgend definiert sind:

R 1 und R 2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C 4 -Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

M bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium,

n bedeutet 1 oder 2,

s bedeutet 1 , 2 oder 3.

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens notwendigen Verbindungen der Formel (II) sind nach allgemeinen dem Fachmann bekannten Methoden

zugänglich. So beschreibt beispielsweise WO 2005/044007 A1 die Herstellung von analogen Verbindungen der Formel (II), worin R 1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. Verbindungen der Formel (II), worin R 1 für Ci-C 4 -Alkyl steht, können beispielsweise durch Deprotonierung von 2,4-Dichlorbenzotrifluorid mit

Lithiumdiisopropylamid und anschließender Alkylierung mit einem Dialkylsulfat hergestellt werden. GB 2 194 235 A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2,6- Dichlor-3-trifluormethyltoluolen.

Wesentliche Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die hohen Ausbeuten, die Verwendung preisgünstiger Reagenzien und die geringen Mengen an Abfallstoffen. In den Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) können Alkylreste mit mehr als zwei

Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein. Alkylreste bedeuten z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, t- oder 2-Butyl .

In dem erfindungsgemäßen Verfahren bedeuten R 1 und R 2 jeweils Methyl.

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens können als Cyanidquellen anorganische Cyanide, wie Lithiumcyanid, Natriumcyanid, Kaliumcyanid,

Magnesiumcyanid, Calciumcyanid, Zinkcyanid oder Kaliumhexacyanoferrat(ll), und organische Cyanoverbindungen, wie Cyanhydrine, verwendet werden. Bevorzugt sind Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Zinkcyanid, Kaliumhexacyanoferrat(ll) und

Acetoncyanhydrin. Besonders bevorzugt sind Natriumcyanid und Kaliumcyanid. Die Cyanidquellen können als Reinstoff in einer Portion oder portionsweise zugegeben werden. Es ist auch möglich, gegebenenfalls eine Lösung der Cyanidquelle

zuzudosieren, beispielsweise als 30%ige Lösung von Natriumcyanid in Wasser.

Bevorzugt sind Reaktionen, bei denen 1 bis 10 Molprozent Wasser bezogen auf

Verbindung der Formel (II) im Reaktionsgemisch sind. Besonders bevorzugt sind 1 ,5 bis 5 Molprozent.

Die Cyanidquelle wird in einem Molverhältnis von 0,7:1 bis 2:1 , bezogen auf die

Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt. Bevorzugt wird sie in einer Menge von 1 ,5:1 bis 1 :1 , besonders bevorzugt von 1 ,2:1 bis 1 ,1 :1 eingesetzt.

Die Reaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt sind Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran (THF), Butyronitril und Isopropanol. Besonders bevorzugt sind Acetonitril, Aceton, THF und Methylethylketon.

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens können als Nickelverbindung Nickel(O)- und Nickel(ll)-Verbindungen wie Bis(1 ,5-cyclooctadien)nickel(0),

Bis(cyclopentadienyl)nickel, Methallylnickelchlorid-Dimer, Nickel(ll)chlorid, Nickel(ll)- bromid, Nickel(ll)acetat, Nickel(ll)acetylacetonat, Nickel(ll)nitrat, in Kombination mit einem Phosphinliganden eingesetzt werden. Bevorzugt sind N ickel (I l)chlorid und Nickel(ll)bromid, besonders bevorzugt ist Nickel(ll)bromid. Die katalytisch wirksamen Nickelverbindungen werden in Mengen von 0,1 bis 20 Molprozent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt. Bevorzugt sind 0,5 bis 5

Mol prozent, besonders bevorzugt 1 bis 2 Molprozent.

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens können als Phosphinliganden die nachfolgend genannten verwendet werden: 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP), (R)-(+)-2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl, (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '- binaphthyl, rac-5,5'-Bis(diphenylphosphino)-4,4'-bi-1 ,3-benzodioxol, 2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-biphenyl, rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydro-1 ,1 '-binaphthyl, rac-6,6'-Bis(diphenylphosphino)-2,2',3,3'- tetrahydro-5,5'-bi-1 ,4-benzodioxin, rac-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl, Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether (dpephos), Triphenylphosphin,

Trifufurylphosphin, Tri(o-tolyl)phosphin, Tri(p-tolyl)phosphine, P(tBu3), Cataxcium A. Bevorzugt verwendet man 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), rac-2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP), (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1 ,1 '-binaphthyl, (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl und Bis(2- diphenylphosphinophenyl)ether (dpephos); besonders bevorzugt sind 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP) und Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether (dpephos). Ganz besonders bevorzugt ist Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether (dpephos).

Die Phosphinliganden werden in einem Molverhältnis von 1 :1 bis 5:1 , bezogen auf die Nickelverbindung, eingesetzt. Bevorzugt werden sie in einem Molverhältnis von 1 ,5:1 bis 3:1 , besonders bevorzugt von 2:1 , eingesetzt. Der Nickel(ll) Komplex wird durch Zugabe eines Metalls wie Zink, Magnesium oder Mangan, vorzugsweise Zink, durch Reduktion aktiviert. Die Menge an Metall, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), beträgt 1 bis 20 Molprozent. Bevorzugt werden 2 bis 10 Molprozent, besonders bevorzugt 6 Molprozent verwendet. Das Metall wird pulverförmig oder in Form feiner Späne eingesetzt. Das eingesetzte Nickel (II) Salz bildet mit dem Phosphinliganden nach Reduktion den eigentlich wirksamen

Katalysator. Die Katalysatoren können separat hergestellt oder in situ gebildet werden. Falls während des Reaktionsverlaufs die Aktivität des Katalysators zu stark abnimmt, kann diese durch Zugabe von weiterem Reduktionsmittel (1 -5 Molprozent) wieder erhöht werden.

Die Reaktion im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer Temperatur von 25 bis 100° C, vorzugsweise 60 bis 90° C, besonders bevorzugt 70 bis 90° C, durchgeführt. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem oder veringertem Druck durchgeführt werden.

Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem Mengenverhältnis von 1 :1 bis 2:1 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt. Bevorzugt werden 1 ,1 :1 bis 1 ,5:1 eingesetzt, besonders bevorzugt 1 ,3:1 .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können sowohl in-situ also auch ex-situ aus den entsprechenden Thiolen und einer Base, wie Alkalimetallhydroxide,

Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallkarbonate, Alkalimetallacetate,

Alkalimetallalkoholate und organischen Base, hergestellt werden. Geeignete Basen sind LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH) 2 , Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , NaOAc, KOAc, LiOAc, NaOMe, NaOEt, NaO-t-Bu,KO-t-Bu, Trialkylamine, Alkylpyridine, Phosphazene und 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen.

Die Reaktion des zweiten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt sind Methyl-t-butylether, Toluol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und Wasser. Als Phasentransferkatalysator (PTC) werden Ammonium- oder Phosphonium-Salze, wie Tetrahexylammoniumchlorid, Tetrahexylammoniumbromid, Tetrahexyl- ammoniumiodid, Tetraoctylammoniumchlorid, Tetraoctylammoniumbromid,

Tetraoctylammoniumiodid, Aliquat HTA-1®, Aliquat 134®, Dimethyldidecyl- ammoniumchlorid, Dimethyldodecylbenzylammoniumchlorid, Tributylhexadecyl- ammoniumchlorid, Tributylhexadecylammoniumbromid, Tributyltetradecyl- phosphoniumchlorid und Tributyltetradecylphosphoniumbromid eingesetzt. Bevorzugt sind Aliquat 134® und Tributyltetradecylphosphoniumchlorid. Der

Phasentransferkatalysator wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 10

Molprozent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.

Bevorzugt sind 1 bis 6 Molprozent, besonders bevorzugt 2 bis 4 Molprozent.

Die Reaktion im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer Temperatur von 10 bis 70° C, vorzugsweise 50 bis 60° C, durchgeführt.

Die Verseifung der Nitrilgruppe zur Carboxylgruppe im dritten Schritt des

erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt unter sauren Bedingungen in Gegenwart von mineralischen Säuren, wie H2SO 4 , HCl, HSO3CI, HF, HBr, Hl, Η 3 ΡΟ 4 oder organischen Säuren wie CF3COOH, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethan- sulfonsäure, oder vorzugsweise unter basischen Bedingungen in Gegenwart von anorganischen Basen, wie LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH) 2 , Na 2 CO 3 , K2CO3, Cs 2 CO 3 , NaOMe, NaOEt, NaO-t-Bu, KO-t-Bu oder organischen Basen wie Trialkylaminen, Alkylpyridinen, Phosphazenen und 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU). Bevorzugt sind anorganische Basen wie NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3. Die Reaktion im dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer Temperatur von 20 bis 200° C, vorzugsweise 70 bis 150° C, besonders bevorzugt 1 10 bis 130° C, durchgeführt.

Die Reaktion des dritten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol sowie aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Benzol oder Toluol, welche mit Heteroatomen wie Fluor oder Chlor substituiert sein können, wie Dichlormethan, Dichlorethan,

Chlorbenzol oder Dichlorbenzol. Ebenfalls in Frage kommen Ether wie Diphenylether, Methyl-tert-butylether, Isopropylethylether, Dioxan, Diglyme, Dimethylglycol,

Dimethoxyethan und THF; Amide wie Dimethylformannid und N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und Mischungen solcher Lösungsmittel. Bevorzugt sind Wasser, und Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol. Besonders bevorzugt sind Methanol und n-Butanol.

Im vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Thiogruppe der

Verbindung (Va) mit Wasserstoffperoxid oxidiert, gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationskatalysators Geeignete Oxydationskatalysatoren sind Na2WO 4 , Na2MoO 4 sowie deren Hydrate, sowie Schwefelsäure in Kombination mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.

Die Oxydationskatalysatoren werden in Mengen von 1 bis 20 Molprozent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (Va) eingesetzt. Bevorzugt sind 5 bis 15 Molprozent, besonders bevorzugt 10 Molprozent.

Wasserstoffperoxid wird in einer Menge von 2 bis 10, bevorzugt 3 bis 8, besonders bevorzugt 3,5 bis 5 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (Va), eingesetzt. Üblicherweise wird das Wasserstoffperoxid als 20-35 %-ige wässrige Lösung eingesetzt.

Die Reaktion im vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer Temperatur von 30 bis 100° C, vorzugsweise 40 bis 95° C, besonders bevorzugt 70 bis 95° C, durchgeführt.

Die Reaktion des vierten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Essigsäure, Ameisensäure, Wasser sowie Gemische von Essigsäure oder Ameisensäure mit Wasser. Bevorzugt sind Toluol, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester,

Essigsäure, Ameisensäure, Wasser sowie Gemische von Essigsäure oder

Ameisensäure mit Wasser. Besonders bevorzugt sind Toluol, Essigsäurebutylester, Wasser, sowie Gemische von Essigsäure oder Ameisensäure mit Wasser. Die Verbindungen der Formel (II), worin R 1 für bestimmte Substituenten steht, sind neu und eignen sich sehr gut als Ausgangsmaterialien für den ersten Schritt des

erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit die Verbindungen der Formel

(IIa),

bedeutet C2-C 4 -Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

bedeutet 1 , 2 oder 3.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IIa), worin R 1* für Ethyl, n-Propyl oder Phenyl steht.

Verbindungen der Formel (III), worin R 1 für bestimmte Substituenten steht, sind neu und eignen sich sehr gut als Ausgangsmaterial für den zweiten Schritt des

erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind Verbindungen der Formel (lila)

(lila), worin

R 1* bedeutet Ci-C 4 -Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus

Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

s bedeutet 1 , 2 oder 3. Bevorzugt bedeutet R 1* in Formel (lila) Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder Phenyl . Besonders bevorzugt bedeutet R 1* in Formel (lila) Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Phenyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 1* in Formel (lila) Methyl. Verbindungen der Formel (V) sind neu und eignen sich sehr gut als Ausgangsmaterial für den dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (V),

(V), worin

R 1 und R 2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C 4 -Alkyl oder durch s Reste

aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

s bedeutet 1 , 2 oder 3.

Bevorzugt bedeuten R 1 und R 2 in Formel (V) unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl. Besonders bevorzugt steht R 1 für Methyl, und R 2 steht für Methyl oder Ethyl . Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Herstellung von 2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure

Schritt 1 : 3-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethyl)benzonitril (Variante 1 )

Unter einer Argonatmosphäre werden 0,44 g NiBr2 (2 mmol, 2 mol%) und 2,15 g DPEPhos (4 mmol, 4 mol%) mit 0,39 g Zinkpulver (6 mmol, 6 mol%) vorgelegt. Es werden 200 ml Acetonitril zugegeben und die Innentemperatur wird unter Rühren auf 50 °C erhöht. Nach 44 min wird die Innentemperatur auf 10 °C abgesenkt. Nach 48 Minuten bei dieser Temperatur wurde 2,4-Dichlor-3-methyl-trifluormethylbenzol zugegeben (22,9 g, 100 mmol, 1 equiv) gefolgt von Natriumcyanid (5,4 g, 1 10 mmol, 1 .1 equiv). Die Innentemperatur wird auf 80 °C erhöht und die Reaktionsmischung während 18 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt und anschließend mit Heptan und stark verdünnter NaOH versetzt. Das zweiphasige Gemisch wird filtriert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit Heptan gewaschen. Die vereinten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen und anschliessend unter reduziertem Druck vollständig eingeengt. Man erhält 3-Chlor-2-methyl-4- (trifluormethyl)benzonitril in einer Ausbeute von 90%.

GC/MS: m/e = 219,1 (M); 199,1 (M-HF); 184,1 (M-Cl).

Schritt 1 : 3-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethyl)benzonitril (Variante 2)

Unter einer Argonatmosphäre werden 2,96 g NiBr2-DPEPhos Komplex (3,9 mmol, 1 mol%) und 2,1 1 g DPEPhos (3,0 mmol, 1 mol%) mit 1 ,04 g Zinkpulver (15,7 mmol, 4 mol%) vorgelegt. Es werden 400 ml Acetonitril zugegeben und die Innentemperatur wird unter Rühren auf 50 °C erhöht. Nach 20 min wird die Innentemperatur auf 25 °C abgesenkt und es wird 2,4-Dichlor-3-methyl-trifluormethylbenzol (91 ,6 g, 391 ,6 mmol, 1 equiv) gefolgt von Natriumcyanid (23,03 g, 469,9 mmol, 1 .2 equiv), Zink (0,53 g, 7,8 mmol, 2 mol%) und Wasser (0,16 ml, 8,9 mmol, 2,3 mol%) zugegeben. Die

Innentemperatur wird auf 80 °C erhöht und die Reaktionsmischung während 7 h kräftig gerührt. Dann wird erneut Zink (0,53 g, 7,8 mmol, 2 mol%) zugegeben und weitere 13 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt und anschließend mit Methylcyclohexan und stark verdünnter NaOH versetzt. Das zweiphasige Gemisch wird filtriert und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend unter reduziertem Druck vollständig eingeengt. Man erhält 3-Chlor-2-methyl-4- (trifluormethyl)benzonitril in einer Ausbeute von 89%.

Schritt 2: 2-Methyl-3-(methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzonitril

21 ,4 g 3-Chlor-2-methyl-4-(trifluormethyl)benzonitril (88,7 mmol, 1 equiv) werden bei 50 °C vorlegt. Eine 21 %-ige Lösung von NaSMe in H 2 O (38,5 ml, 1 15,4 mmol, 1 ,3 equiv) wird zugesetzt, gefolgt von Tributyltetradecyl-phosphoniumchlorid (773 mg, 1 ,78 mmol, 2 mol%). Es wird bei 50 bis 53 °C für 16,5 h gerührt, woraufhin die

Reaktionskontrolle per GC vollständigen Umsatz zum Zielprodukt anzeigt. Der Ansatz wird abgekühlt und mit einem Gemisch von MTBE und Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase vollständig unter reduziertem Druck eingeengt. Man erhält 23,7 g 2-Methyl-3- (methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzonitril (Reinheit laut quant. NMR: 88%, quantitative Ausbeute).

Schritt 3: 2-Methyl-3-(methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure

Zu 23,4 g 2-Methyl-3-(methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzonitril (Reinheit: 90%, 91 mmol, 1 equiv) werden 12,75 g (318,8 mmol, 3,5 equiv) festes NaOH, 12,75 ml Wasser und 105 ml n-Butanol gegeben. Die Mischung wird in einem Ölbad mit 125° Badtemperatur für 5 h erhitzt, woraufhin die Reaktionskontrolle per RP-HPLC vollständigen Umsatz anzeigt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt, und das Lösungsmittelgemisch wird unter reduziertem Druck entfernt. Es wird nochmals mit Wasser verdünnt und eingeengt um das n-Butanol möglichst vollständig zu entfernen. Anschließend wird etwas Wasser zugesetzt und unter Kühlung mit konzentrierter wässriger HCl angesäuert. Der entstandene schmierige Feststoff wird unter Rühren mit der Zeit fester. Das Gemisch wird im

Eisbad abgekühlt, gefiltert und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen wird zweimal mit 50 ml Heptan gewaschen und anschließend getrocknet. Es werden 23,1 g 2-Methyl-3-(methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure (Reinheit laut quant. NMR: 89%, 90% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten.

Schritt 4: 2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure (Variante 1 ) 2-Methyl-3-(methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure (9,6 g, 38 mmol, 1 equiv) werden in 60 ml Essigsäure-n-butylester gelöst und 1 ,1 g (3,8 mmol, 0.1 equiv)

Natriumwolframat-dihydrat zugegeben. Der Ansatz wird intensiv gerührt und auf 55° C erhitzt. Per Spritzenpumpe werden in 2 Stunden 16,2 ml (190 mmol, 5 equiv) 35%ige Wasserstoffperoxidlösung bei 55-60° Innentemperatur zudosiert. Das Gemisch wird 8 bis 10 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Danach wird der Ansatz abgekühlt und mit verd. HCl auf pH = 0 gestellt. Die Reaktionslösung wird auf 60 °C erwärmt, die Phasen werden warm getrennt. Der Großteil des Essigsäure-n- butylesters wird unter reduziertem Druck entfernt. Der entstehende dicke Brei wird abgekühlt und mit wenig Toluol versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,7 g 2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-4- (thfluormethyl)benzoesäure (81 % Ausbeute) als weißer Feststoff.

Schritt 4: 2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(thfluornnethyl)benzoesäure (Variante 2) 2-Methyl-3-(methylsulfanyl)-4-(thfluornnethyl)benzoesäure (1 12,5 g, 450 nnnnol, 1 equiv) werden in 225 ml Wasser und 56 ml Essigsäure suspendiert . Dann werden 1 1 g (33,7 mmol) Natriumwolframat-dihydrat zugegeben. Der Ansatz wird intensiv gerührt und auf 95° C erhitzt. Per Spritzenpumpe werden in 4 Stunden 194 g (1 ,575 mol, 3,5 equiv) 27,6%ige Wasserstoffperoxidlösung bei 95° Innentemperatur zudosiert. Das Gemisch wird 6 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Danach wird der Ansatz auf 2 °C abgekühlt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 120 g 2- Methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure (95% Ausbeute) als weißer Feststoff.

Ausführungsbeispiele zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II)

Beispiel 1 : Herstellung von 2,4-Dichlor-3-methylbenzotrifluorid

Zu einer Lösung aus 2,4-Dichlorbenzotrifluorid (107 g, 0,5 Mol) und Dimethylsulfat (75,6 g, 0,6 mol) in 500 ml THF wurde eine 1 molare Lösung von Lithiumdiiso- propylamid in THF (0,6 Mol) bei -50°C langsam zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei -50 °C gerührt und auf 20 °C erwärmt. Dann wurden 200 ml 1 N HCl als wässrige Lösung langsam zugetropft und danach das THF im Vakuum bei 40°C entfernt. Das Produkt wurde mit 300 ml Hexan extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. Das Hexan wurde im Vakuum von 40 mbar entfernt. Man erhielt 1 10 g eines Gemisches, das nach GC/MS-Analytik 78% 2,4- Dichlor-3-methylbenzotrifluorid, 10% 2,4-Dichlorbenzotrifluorid (Edukt) und 12 % 2,4- Dichlor-3-ethylbenzotrifluorid enthielt. Das gewünschte Produkt kann durch

Kristallisation aus Methanol bei -30°C rein erhalten werden.

Ausbeute 73 g (64 % der Theorie). Schmp. 30-32°C. Sdp. 82-84 °C/8 mbar.

Beispiel 2: Herstellung von 2,4-Dichlor-3-ethylbenzotrifluorid (Variante 1 )

2,4-Dichlor-3-ethylbenzotrifluorid

Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorbenzotrifluorid (107 g, 0,5 Mol) und Dimethylsulfat (138 g, 1 ,1 Mol) in 500 ml THF wurde eine 1 molare Lösung von Lithiumdiiso- propylamid in THF (1 ,1 Mol) bei -50 °C langsam zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei -50°C gerührt und auf 20 °C erwärmt. Dann wurden 100 ml 1 N HCl als wässrige Lösung langsam zugetropft und danach THF im Vakuum bei 40°C entfernt. Das Produkt wurde mit 300 ml Hexan extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bei 40 mbar

aufkonzentriert. Man erhielt 125 g eines Gemisches, das nach GC/MS-Analytik 25% 2,4-Dichlor-3-methylbenzotrifluorid, 5% 2,4-Dichlorbenzotrifluorid (Edukt) und 70 % 2,4-Dichlor-3-ethylbenzotrifluorid enthielt. Das gewünschte Produkt kann durch Destillation an einer Vigreux-Kolonne im Vakuum gereinigt werden. Ausbeute 69 g (58 % der Theorie). Sdp. 1 14-1 18°C/15 mbar.

Herstellung von 2,4-Dichlor-3-methylbenzotrifluorid (Variante 2)

Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorbenzotrifluorid (107 g, 0,5 Mol) und Diethylsulfat (92,4 g, 0,6 mol) in 500 ml THF wurde eine 1 molare Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF (0,6 Mol) bei -50 °C langsam zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei -50°C gerührt und auf 20 °C erwärmt. Dann wurden 100 ml 1 N HCl als wässrige Lösung langsam zugetropft und danach THF im Vakuum bei 40°C entfernt. Das Produkt wurde mit 300 ml Hexan extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bei 40 mbar aufkonzentriert. Man erhielt 1 16 g eines Gemisches, das nach GC/MS-Analytik 78% 2,4-Dichlor-3- ethylbenzotrifluorid enthielt. Das gewünschte Produkt kann durch Destillation an einer Vigreux-Kolonne im Vakuum gereinigt werden.