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Title:
METHOD FOR SYNTHESIZING HOMOPOLYMER N-VINYL BUTYROLACTAM WITH LOW RESIDUAL MONOMER AND LOW MOLECULAR WEIGHT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/170535
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed in the present invention is a method for synthesizing a homopolymer N-vinyl butyrolactam with low residual monomer and a low molecular weight, using an N-vinyl butyrolactam monomer and water at a weight ratio of 4:16—8:12 and then using 0.5%-5.0% weight of a composite polybasic initiator, 0.1%-0.5% weight of a catalyst, and 0.1%-10% weight of a chain transfer agent, on the basis of the N-vinyl butyrolactam monomer, in the presence of an insert gas, adding in batches the above raw materials, using an activator to adjust the reaction system to be at pH 7.0—8.0, the reaction being carried out at a polymerization temperature of 60°C—85°C; finally, adding a peroxide and maintaining the temperature for 2 hours and then using an acid to adjust the pH to acidity and maintaining this for l—3 h, so as to obtain a colourless and transparent aqueous solution of the homopolymer N-vinyl butyrolactam; after drying, a powdery homopolymer N-vinyl butyrolactam with a K value of 24-31, a low molecular weight and residual monomer below 10 ppm is obtained. The present invention is ingenious in design and simple in preparation. The prepared homopolymer N-vinyl butyrolactam with low residual monomer and low molecular weight has residual monomer below 10 ppm, a K value of 24-31, and is suitable for a large scale of popularization and application.

Inventors:
WANG YU (CN)
LIU WEI (CN)
CHEN ZHAN (CN)
WU MEILING (CN)
Application Number:
PCT/CN2012/079062
Publication Date:
November 21, 2013
Filing Date:
July 23, 2012
Export Citation:
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Assignee:
SHANGHAI YUKING CHEMTECH CO LTD (CN)
WANG YU (CN)
LIU WEI (CN)
CHEN ZHAN (CN)
WU MEILING (CN)
International Classes:
C08F126/10; C08F4/04; C08F4/30; C08F4/32; C08F26/10
Foreign References:
CN101585893A2009-11-25
CN1213670A1999-04-14
CN1448415A2003-10-15
US20090131549A12009-05-21
Other References:
YI, CHANGQING ET AL.: "Polymerization of PVP (K-30).", CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING., vol. 25, no. 6, November 2008 (2008-11-01), pages 527 - 529
Attorney, Agent or Firm:
SHANGHAI ZHI XIN PATENT AGENT LTD. (CN)
上海智信专利代理有限公司 (CN)
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Claims:
权利要求

1、 一种低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在于,

釆用质量比为 4:16~8:12的 N-乙烯基丁内酰胺单体与水, 再以 N-乙烯基丁内酰胺单体为基 准, 釆用 0.5%~5.0%重量的复合多元引发剂、 0.1%~5.0%重量的催化剂和 0.1%~10%重量的链 转移剂, 其中复合多元引发剂中以无机过氧化物为主的复合多元引发剂占 35%重量, 以有机 过氧化物为主的复合多元引发剂占 35%重量, 以偶氮类为主的复合多元引发剂占 30%重量; 惰性气体存在条件下, 首先加入水总重量的 45%、 N-乙烯基丁内酰胺单体总重量的 30%、 以 无机过氧化物为主的复合多元引发剂、 催化剂总重量的 70%和链转移剂总重量的至少 70%, 用活化剂调节反应体系 pH至 7.0-8.0, 在聚合温度 60-85 °C进行反应, 反应开始 4-9小时内分批 次加入剩余水、 剩余 N-乙烯基丁内酰胺单体、 以有机过氧化物为主的复合多元引发剂、 剩余 催化剂和剩余链转移剂, 期间用活化剂调节反应体系 pH至 7.0-8.0, 然后 80-100°C保温 30分钟 后加入以偶氮类为主的复合多元弓 I发剂,继续保温 1 -3小时后加入 N-乙烯基丁内酰胺单体总重 量的 0.01%~1%的过氧化物再保温 2小时, 然后在温度 90-120°C加酸调节 pH至酸性, 回流反应 1-3小时得到无色透明低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液,干燥即得粉末状低残单低分子 量均聚 N-乙烯基丁内酰胺, K值在 24-31 , 分子量在 30000-50000, 残单在 lOppm以下。

2、 根据权利要求 1所述的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在 于, 所述复合多元引发剂选自过氧化氢、 叔丁基过氧化氢、 叔戊基过氧化氢、 过二硫酸、 过 二硫酸钾、 过硫酸钾、 偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的两种以上。

3、 根据权利要求 2所述的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在 于, 所述的以无机过氧化物为主的复合多元弓 I发剂是以过氧化氢为主的过氧化氢与叔丁基过 氧化氢混合液; 所述的以有机过氧化物为主的复合多元引发剂是以叔丁基过氧化氢为主的叔 丁基过氧化氢与过氧化氢混合液; 所述的以偶氮类为主的复合多元引发剂是以偶氮二异庚腈 为主的偶氮二异庚腈与叔丁基过氧化氢混合液。

4、 根据权利要求 1所述的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在 于, 所述催化剂选自硫酸亚铁水溶液、 氯化亚铁水溶液和硫酸铜水溶液中的一种或几种。

5、 根据权利要求 1所述的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在 于, 所述链转移剂选自乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 十二烷基硫醇和亚硫酸盐中的一种或几种。

6、 根据权利要求 1所述的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在 于, 所述活化剂是氨水、 氢氧化钠、 三乙醇胺、 羟铵盐或碳酸钠。 7、 根据权利要求 1所述的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在 于, 所述过氧化物是过氧化氢或叔丁基过氧化氢。

8、 根据权利要求 1所述的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特征在 于, 所述酸是醋酸或柠檬酸。

Description:
低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法 技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域, 特别涉及均聚 N-乙烯基丁内酰胺合成技术领域, 具体 是指一种低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法。 背景技术

低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺是指分子量在 30000-50000之间的 N-乙烯基丁内酰胺均 聚物。该分子量范围的均聚 N-乙烯基丁内酰胺是 N-乙烯基丁内酰胺一系列均聚物中应用最广 泛的, 其广泛用作片剂、 颗粒剂等药物的粘合剂。

均聚 N-乙烯基丁内酰胺由于其独特的性能而得到日 广泛的应用, 它不仅具有优异的溶 解性、 化学稳定性、 成膜性、 生理惰性、 粘接能力和保护胶作用, 还可与许多无机、 有机化 合物结合, 因此, 均聚 N-乙烯基丁内酰胺自面世至今, 已被广泛用于医药、 化妆品、 食品、 酿造、涂料、粘接剂、 印染助剂、分离膜、感光材料等领域(严瑞瑄 . 水溶性高分子第 2版 [M]. 北京: 化学工业出版社, 2010, 215-220 )。 特别是作为医药辅料的应用, 均聚 N-乙烯基丁内酰 胺除了在固体药物中有诸多应用外, 低分子量的均聚 N-乙烯基丁内酰胺还在注射液及眼药中 也有重要的作用。

目前工业上合成均聚 N-乙烯基丁内酰胺的方法一般釆用溶液聚合法 而用于其溶液聚合 的溶剂主要有水、 乙醇、 异丙醇、 甲醇等。 通过张光华等人的研究成果发现: 在溶液聚合法 中不同溶剂对聚合产物均聚 N-乙烯基丁内酰胺分子量的影响不同, 而且在一般溶剂中较容易 聚合出高分子量的均聚 N-乙烯基丁内酰胺产品,而较低分子量的均聚 N-乙烯基丁内酰胺产品 如分子量在 2000-50000之间的均聚 N-乙烯基丁内酰胺则较难制备出。 这主要是因为 N-乙烯 基丁内酰胺的聚合属于链式反应, 反应一旦开始就难以终止, 分子量难以控制; 与此同时, 即便是做出较低分子量的均聚 N-乙烯基丁内酰胺产品, 其浆料中的残余单体含量也很高, 难 以满足其在医药以及日用化妆等领域的应用要 求。

根据美国药典 USP32的规定, 医药或者食品级的均聚 N-乙烯基丁内酰胺残留单体 N-乙 烯基丁内酰胺含量要求低于 lOppm, 目前, 均聚 N-乙烯基丁内酰胺工业化生产多釆用聚合物 料后处理工艺如活性炭吸附、 溶剂萃取或者超滤、 辐射等方式(Nuber, Dr. Adolf , Sanner, Dr. Axel ,Urban, Dr. Dieter. Use of an adsorbent for the removal of vinylpyrrolidon from vinylpyrrolidon polymer solutions[P]. EP 0258854, 1991-3-13; Juergen Detering, Limburgerhof, Hartwig Voss, Frankenthal. Preparation of ultrapure N-vinylpyrrolidone polymers [P]. US 5354945, 1994-10-11; 黎新明. 一种消除聚合物中残留单体 N-乙烯基吡咯烷酮的方法 [P]. CN 1712432, 2005-12-28 )。 这些消残方式都大大增加了原料和设备投入成 本,

因此, 如果能够通过对均聚 N-乙烯基丁内酰胺合成过程中的引发体系、 引发剂用量、 时 间以及聚合工艺等对最终产品的影响研究, 研发出一种可以制备出低分子量低残单均聚 N-乙 烯基丁内酰胺(分子量在 30000-50000 )的方法, 该方法做出的产品质量完全可以满足国际上 最新药典标准, 则具有非常重要的意义。 发明内容

本发明的目的是克服了上述现有技术中的缺点 , 提供一种低残单低分子量均聚 N-乙烯基 丁内酰胺的合成方法, 该低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法设计巧妙, 制备 筒单, 制备出的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的残单在 lOppm以下、 K值 24-31 , 适于大规模推广应用。

为了实现上述目的, 本发明的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法, 其特 点是,

釆用质量比为 4:16~8:12的 N-乙烯基丁内酰胺单体与水, 再以 N-乙烯基丁内酰胺单体为基 准, 釆用 0.5%~5.0%重量的复合多元引发剂、 0.1%~5.0%重量的催化剂和 0.1%~10%重量的链 转移剂, 其中复合多元引发剂中以无机过氧化物为主的 复合多元引发剂占 35%重量, 以有机 过氧化物为主的复合多元引发剂占 35%重量, 以偶氮类为主的复合多元引发剂占 30%重量; 在惰性气体存在条件下, 首先加入水总重量的 45%、 N-乙烯基丁内酰胺单体总重量的 30%、 以无机过氧化物为主的复合多元引发剂、 催化剂总重量的 70%和链转移剂总重量的至 少 70%, 用活化剂调节反应体系 pH至 7.0-8.0, 在聚合温度 60-85 °C进行反应, 反应开始 4-9小时 内分批次加入剩余水、剩余 N-乙烯基丁内酰胺单体、 以有机过氧化物为主的复合多元引发剂、 剩余催化剂和剩余链转移剂, 期间用活化剂调节反应体系 pH至 7.0-8.0, 然后 80-100°C保温 30 分钟后加入以偶氮类为主的复合多元引发剂, 继续保温 1 -3 'J、时后加入 N-乙烯基丁内酰胺单体 总重量的 0.01%~1%的过氧化物再保温 2小时, 然后在温度 90-120°C加酸调节 pH至酸性, 回流 反应 1-3小时得到无色透明低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液,干燥即得粉末状低 单低 分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺, K值在 24-31 , 分子量在 30000-50000, 残单在 lOppm以下。

所述复合多元引发剂可以由任何合适的物质组 成, 更佳地, 所述复合多元引发剂选自过 氧化氢、 叔丁基过氧化氢、 叔戊基过氧化氢、 过二硫酸、 过二硫酸钾、 过硫酸钾、 偶氮二异 丁腈和偶氮二异庚腈中的两种以上。 所述的以无机过氧化物为主的复合多元引发剂 、 所述的以有机过氧化物为主的复合多元 引发剂、 所述的以偶氮类为主的复合多元引发剂可以是 任何合适的复合引发剂, 较佳地, 所 述的以无机过氧化物为主的复合多元引发剂是 以过氧化氢为主的过氧化氢与叔丁基过氧化氢 混合液; 所述的以有机过氧化物为主的复合多元弓 I发剂是以叔丁基过氧化氢为主的叔丁基过 氧化氢与过氧化氢混合液; 所述的以偶氮类为主的复合多元引发剂是以偶 氮二异庚腈为主的 偶氮二异庚腈与叔丁基过氧化氢混合液。

所述催化剂可以是任何合适的催化剂, 较佳地, 所述催化剂选自硫酸亚铁水溶液、 氯化 亚铁水溶液和石克酸铜水溶液中的一种或几种 。

所述链转移剂可以是任何合适的链转移剂, 较佳地, 所述链转移剂选自乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 十二烷基^ 醇和亚 酸盐中的一种或几种。

所述活化剂可以是任何合适的活化剂, 较佳地, 所述活化剂是氨水、 氢氧化钠、 三乙醇 胺、 羟铵盐或碳酸钠。

所述过氧化物可以是任何合适的过氧化物, 较佳地, 所述过氧化物是过氧化氢或叔丁基 过氧化氢。

所述酸可以是任何合适的酸, 较佳地, 所述酸是醋酸或柠檬酸。

本发明的有益效果具体在于: 本发明的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方 法, 釆用质量比为 4:16~8:12的 N-乙烯基丁内酰胺单体与水, 再以 N-乙烯基丁内酰胺单体为 基准, 釆用 0.5%~5.0%重量的复合多元引发剂、 0.1%~5.0%重量的催化剂和 0.1%~10%重量的 链转移剂, 其中复合多元引发剂中以无机过氧化物为主的 复合多元引发剂占 35%重量, 以有 机过氧化物为主的复合多元引发剂占 35%重量,以偶氮类为主的复合多元引发剂占 30%重量; 在惰性气体存在条件下, 首先加入水总重量的 45%、 N-乙烯基丁内酰胺单体总重量的 30%、 以无机过氧化物为主的复合多元引发剂、催化 剂总重量的 70%和链转移剂总重量的至少 70%, 用活化剂调节反应体系 pH至 7.0-8.0, 在聚合温度 60-85 °C进行反应, 反应开始 4-9小时内分 批次加入剩余水、 剩余 N-乙烯基丁内酰胺单体、 以有机过氧化物为主的复合多元引发剂、 剩 余催化剂和剩余链转移剂, 期间用活化剂调节反应体系 pH至 7.0-8.0, 然后 80-100°C保温 30 分钟后加入以偶氮类为主的复合多元引发剂, 继续保温 1-3小时后加入 N-乙烯基丁内酰胺单 体总重量的 0.01%~1%的过氧化物再保温 2小时, 然后在温度 90-120°C加酸调节 pH至酸性, 回流反应 1-3小时得到无色透明低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液, 干燥即得粉末状低 残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺, K值在 24-31 , 分子量在 30000-50000, 残单在 lOppm 以下,设计巧妙,制备筒单,制备出的低残单 低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的残单在 lOppm 以下、 K值 24-31 , 适于大规模推广应用。

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容, 特举以下实施例详细说明。

1.1 实验原料

表 1 主要原料

名称 规格 生产厂家

Ν-乙烯基丁内酰胺 工业级(减压蒸馏) 上海宇昂化工科技发展有限公司 偶氮二异丁腈 (ΑΙΒΝ) 化学纯 上海试四赫维化工有限公司 偶氮二异庚腈(ABVN ) 化学纯 上海试四赫维化工有限公司 过氧化苯甲酰(ΒΡΟ ) 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 亚石克酸钠 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 双氧水 ( 30% )化学纯 国药集团化学试剂有限公司 氨水 ( 25% )化学纯 国药集团化学试剂有限公司 叔丁基过氧化氢 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 蒸馏水 自制

异丙醇 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 十二烷基^ 醇 化学纯 梯希爱化成工业发展有限公司 三乙醇胺 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 过硫酸铵 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 亚石克酸氢钠 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 氮气 99% 上海沪康气体

1.2 实验仪器

2XZ-2型旋片式真空泵、 RE52CS旋转蒸发器、 250ml三口烧瓶、 HH-WO恒温油浴锅、 乌式粘度计 (O=0.5mm )、 100°C温度计、 S312电动搅拌器、 注射器、 FA2004分析天平、 滴 液漏斗、 冷凝管、 锥形瓶、 10 mL移液管、 碱式滴定管。

1.3 聚合

注: 在下面的内容中, 除非特殊说明, 将 "重量份,, 仅表示为 "份", "重量%" 仅表示 为 "%,,。

物料准备: N-乙烯基丁内酰胺单体与水之比为 4:16~8:12、 复合多元引发剂 0.5%~5.0% (以 N-乙烯基丁内酰胺为基准)、催化剂 0.1%~5.0% (以 N-乙烯基丁内酰胺为基准)、 少量活 化剂用以调节反应体系 pH、 链转移剂 0.1%~10% (以 N-乙烯基丁内酰胺为基准); 其中引发 剂可以是过氧化氢、 叔丁基过氧化氢、 叔戊基过氧化氢、 过二硫酸、 过二硫酸钾、 过硫酸钾、 偶氮二异丁腈、 偶氮二异庚腈中的几种; 活化剂可以是氨水、 氢氧化钠、 三乙醇胺、 羟铵盐、 碳酸钠等; 催化剂可以是硫酸亚铁、 氯化亚铁、 硫酸铜等中的一种或几种金属硫酸盐的低浓 度水溶液; 链转移剂可以是乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 十二烷基硫醇、 亚硫酸盐等中的一种或 几种。

操作步骤: 在带有回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中先加 入水的总量的 45%, 通 N 2 搅 拌下加入 N-乙烯基丁内酰胺单体总量的 30%、复合多元引发剂 A即以无机过氧化物为主的复 合多元引发(占引发剂总量的 35% )、 催化剂总量的 70%以及至少加入链转移剂总量的 70%, 再用适量活化剂调节溶液 pH至 7.0-8.0, 油浴加热升温至 60-85 °C , 反应开始 4-9小时内分数 次加入剩余全部单体、 复合多元引发剂 B即以有机过氧化物为主的复合多元引发剂 (占引发 剂总量的 35% )、 剩余所有催化剂、 链转移剂以及剩余水, 在此过程中用氨水调节溶液 pH为 7.0-8.0, 之后 80-100°C保温 30min后加入复合多元引发剂 C即以偶氮类为主的复合多元引发 剂 (占引发剂总量的 30% ), 继续保温 1-3小时后加入 0.01%~1% (以 N-乙烯基丁内酰胺为基 准)过氧化物再保温 2小时, 之后温度升至 90-120°C加少量酸调节 pH至酸性, 回流反应 1-3 小时既可以得到无色透明低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液, K值在 24-31 , 分子量在 30000-50000, 干燥即得粉末状低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺。

1.4 分子量与残单测定

1.4.1 分子量的测定

重均分子量测定选用 Waters 515型凝胶色谱仪, Waters2410示差折光检测器;柱子: Waters Ultrahydrogel 500he Ultrahydrogel 120两柱串联( 7.8 x 300mm ); 流动相: 0.1M硝酸钠水溶液; 流速: 0.8ml/min; 进样量: 5( ¾升; 柱温: 40 °C ;

通常我们用 Fikentscher公式的 K值来表征均聚 N-乙烯基丁内酰胺的分子量, K值是只 与分子量有关, 不随均聚 N-乙烯基丁内酰胺的浓度而改变的参数。 测定 K值常用的方法是粘 度法, 乌式粘度计在水浴温度 25±0.2°C下, 测定该溶液对水的相对粘度 r) r

才艮据 Fikentscher公式计算 1 _值:¾口下( H. Fikentscher, Die Messung der Viskositat solvatisierter Sole. Morden Plastics[J], 1945,23(3): 157 ):

K ^300c lg^ r + (c + \ .5c lg77 r ) 2 + 1.5c lg^ r - c

0.15c + 0.003c 2

式中: K为 Fikentscher常数;

c 为 0.1 L溶液中溶解均聚 N-乙烯基丁内酰胺的克数

为相对黏度 (;溶液流出时间与纯溶剂流出时间的比值 T/T 0 )

1.4.2 残留单体的含量

1 )碘量法

均聚 Ν-乙烯基丁内酰胺中残留单体含量的测定是参 照美国药典第 21版规定的方法。 取 10g 均聚 Ν-乙烯基丁内酰胺 (准确至 0.002g, 以无水物计), 溶于 80ml蒸馏水中, 加入 lg醋 酸钠, 用 0.1 mol/L碘溶液滴定至溶液不再褪色, 再另加入 3 ml 0.1 mol/L的碘溶液, 放置 10 分钟, 然后用 0.1 mol/L的硫代硫酸钠滴定过量的碘, 当接近终点时加 3 ml的淀粉指示剂, 继 续滴定至溶液颜色消失, 同时与空白实验对照。

结果计算:

NVP (^二 ν ν Χ 0 . 106 χ 100

m

式中: Vj ——滴定空白样品所消耗的碘标准溶液体积 (mL);

V 2 ——滴定样品所消耗的碘标准溶液体积 (mL);

c ——碘标准液的浓度 (mol/L);

0.106 —— 1 mmol/L N-乙烯基丁内酰胺 (NVP)的质量 (g);

m __样品的质量 (g) 。

2 ) 气相色谱法(廖列文, 康正, 崔英德.气相色谱法测定 PVP中残余单体的研究, 现代化工 , 1997 (增刊 ) :97 ) (略)

2.1温度的影响

引发剂在引发反应聚合时, 只有当热能达到引发剂的分解活化能, 引发剂才能引发反应 聚合。 因此, 在引发反应时需要将反应体系放置于一定温度 下。 以过氧化氢为引发剂, 通过 不同温度下对反应产品质量影响分析, 结果如下表 2:

表 2: 温度的影响

温度 rc 残单 /% K

"^5 L57 222 60 0.86 24.7

65 0.43 27.1

70 0.21 28.3

75 0.09 31.7

80 0.08 31.5

95 0.15 34.5 由表 2可看出, 随着温度的升高, K值逐渐增大, 残单逐渐降低。 这是因为温度升高时, 引发剂分解速率加快, 自由基浓度迅速升高; 链的增长速率的反应速率常数升高, 链的传递 速率高于链的终止速率, 反应速度大大升高, 充分反应程度也提高。 但是实验亦发现, 温度 的大幅提高, 导致做出的均聚 N-乙烯基丁内酰胺外观发黄。 所以温度的选择应该以引发剂的 活化能和平緩的聚合速率为依据, 本实验优先选择 65-80 °C。

同时, 在聚合反应过程中会放出大量的反应热 (崔英德, 易国斌, 廖列文.聚乙烯吡咯烷 酮的合成与应用 [M].科学出版社, 2001 , 2:130 ), 需要及时释放反应产生的热量保持聚合温度 恒定, 否则温度过高副反应增加, 均聚 N-乙烯基丁内酰胺的分子量不能控制, 并可能会导致 均聚 N-乙烯基丁内酰胺变色。

2.2 不同引发剂的影响

均聚 N-乙烯基丁内酰胺的溶液聚合可以釆用三种不 类型的引发剂进行聚合 (Haaf F,Sanner A,Straub F.Polymer of N-vinyl pyrrolidone:Synthesis,characterization and uses[J],Polym J, 1985, 17(1): 143- 152; Wolfgang L,Friedrich G M. Polyvinyl pyrrolidone versatile specialty polymer[J],Polym News,1987,12(8):232-237 ), 公知的有过氧化物体系, 如: 双氧水( H 2 0 2 ), 叔丁基过氧化氢, 过氧化苯甲酰; 氧化还原体系, 如: 过硫酸铵一亚硫酸氢钠; 偶氮类, 如: 偶氮二异丁腈, 偶氮二异庚腈。 本实验分别测试这些体系对做出产品的影响。 如表 3:

表 3: 不同引发剂的影响

编号 引发剂种类 残单 K值

1 过氧化氢 -氨水 0.12% 33.1

2 叔丁基过氧化氢 0.05% 21.5

3 过氧化氢 +叔丁基过氧化氢 0.01% 26.3

4 过硫酸铵 +亚硫酸氢钠 0.07% 39.2

5 过氧化苯甲酰 0.09% 28.7 6 偶氮二异丁腈 0.03% 35.5

7 偶氮二异庚腈 0.07% 34.7

8 偶氮二异丁腈 +过氧化氢 0.05% 29.1

由表 3可知: 用过氧化氢等无机过氧类引发剂制备出的均聚 N-乙烯基丁内酰胺残单与其 他引发体系相比较高, 这主要是因为釆用过氧类引发剂时, 聚合机理中链的种植反应中发生 吡咯烷酮环的裂解, 导致均聚 N-乙烯基丁内酰胺的第二个端基是 基, 产物中会残留一部分 吡咯烷酮, 致使产品中残单较高; 用氧化还原弓 I发体系或偶氮类引发剂制备出均聚 N-乙烯基 丁内酰胺时, 由于偶氮类引发剂很容易引发聚合, 引发体系在整个聚合过程中分解出较多的 自由基, 导致反应速度较快聚合难以控制; 同时, 过硫酸盐引发剂在聚合过程中引入了硫酸 盐杂质, 这很有可能导致灰分超标。 我们发现只有当过氧化氢和叔丁基过氧化氢结 合使用时, 做出的均聚 N-乙烯基丁内酰胺 K值稳定在 24-31 , 重均分子量在 30000-50000, 残单低满足 医药等应用领域要求。

2.3体系 pH的影响

N-乙烯基丁内酰胺,在酸性或某些盐类存在的条 件下很容易发生水解反应, 生成吡咯烷酮 和乙醛(崔英德, 易国斌,廖列文.聚乙烯吡咯烷酮的合成与应 [M].科学出版社, 2001 , 2:8 )。 其中 , J.Ferguson等人 ( J.Ferguson and V. Sunder ajan,Polymer Journal.,(15),627(1979) )对 N- 乙烯基丁内酰胺的水解进行了比较全面的研究 。 因此, 为了确保聚合反应的顺利进行, 必须 调节反应体系的 pH至中性或偏碱性。 同时,公知的是溶液的 pH对反应的诱导期和反应速度 也有一定的影响反而不会影响到产品的分子量 和残单。本实验通过用 5%氨水调节体系的 pH, 考察 pH的影响, 如表 4:

表 4: 体系 pH的影响

体系 pH值 诱导期(min ) 残单 K值

5 3h未引发 ― ―

6 75 0.04% 29.3

7 10 0.03% 27.1

8 0 0.05% 25.9

9 0 0.02% 30.5

10 0 0.03% 28.1

13 3h未引发 ― ― 由表 4数据可知, 当体系 pH偏酸时, 较长时间内引发剂都未能引发聚合; 当 pH在 6-10 时, 引发剂才顺利引发, 为了降低工业化大生产成本, 可缩短诱导期优选 pH在 7-9之间。 因 为当体系 pH偏酸性时, 某些引发剂和 N-乙烯基丁内酰胺单体都会发生分解 , NVP分解机理 下:

当 pH过高时, 实验发现诱导期非常长, 同时聚合速率很低。

2.4独特的复合多元引发工艺与传统引发工艺 对比

公知的引发工艺大致有: 一次性加入引发聚合、 分段多次引发聚合、 反应后期增补引发 聚合等。 虽然分段多次引发聚合和反应后期增补引发聚 合与一次性直接加入引发聚合相比, 做出的均聚 N-乙烯基丁内酰胺的残单较低、 分子量亦有一定的选择性, 但是这两种工艺仍存 在一定的缺陷: 一是步骤复杂难以实现真正的工业化生产; 二是条件要求苛刻, 需要严格控 制每次加料时的温度、 转速、 加入量等诸多因素, 稍有差错就有可能造成均聚 N-乙烯基丁内 酰胺的分子量过高或是残单超标。 在此条件下, 结合多次实验验证找到一套独特的复合多元 引发工艺。 该引发工艺与以上传统工艺相比比较稳定, 可以很筒单的做出符合当前最新药典 要求的均聚 N-乙烯基丁内酰胺 K25。 该工艺筒单叙述如下:

在整个聚合过程中, 引发剂分三个时间段加入: 从加入原料开始的前 30-50min为第一时 间段, 在该时间选择加入以无机过氧化物为主的复合 多元引发剂; 从第二次加入 N-乙烯基丁 内酰胺单体到所有单体投料完毕为第二时间段 , 这个过程中选择以有机过氧化物为主的复合 多元引发剂分次加入; 从 N-乙烯基丁内酰胺单体加完开始的 30min-50min为第三时间段, 在 这一时间段加入少量的以偶氮类为主的复合多 元引发剂。 以 K25为例, 实验结果对比如下表 表 5: 两种工艺效果对比

编号 残单 K值

1 55ppm 27

传统工艺 2 79ppm 24

3 67ppm 28

1 7ppm 25

独特工艺 2 3ppm 26

3 4ppm 25 由此可看出, 独特的复合多元引发工艺与传统工艺相比, 做出的均聚 N-乙烯基丁内酰胺 残单低, 分子量波动小, 重现性高。

2.5独特的消残处理工艺的效果考察

N-乙烯基丁内酰胺在聚合过程中, 由于大量自由基碰撞几率不同以及其他多方面 原因, 导致反应终止时体系残留 N-乙烯基丁内酰胺含量较高。 为了降低残留单体含量, 一方面可以 选用更好的引链剂; 另一方面可以通过加酸消除残余 N-乙烯基丁内酰胺单体, 已有专利 (第 一工 业 只 要株式会社 . 乙 烯基吡咯烷酮 聚合物 的 制 造方 法 : 中 国 , 200710105080.7.[Ρ]2007-11-28. )对此进行过描述。 但是, 实验发现以上两种方法得到的效果 都不是很好。 为了有效的降低产品中残留单体含量, 本实验找到一种独特的消残处理工艺: 在反应后期先加少量的过氧化物, 然后保温反应一段时间后, 升高温度到 90-12CTC加少量酸 调节 pH至酸性保持 l-3h。

表 6: 两种消残工艺效果对比 残余单体含量

未消残处理 独特消残工艺 筒单加酸消残

1 112ppm 9ppm 83ppm

2 56ppm 2ppm 50ppm

3 74ppm 4ppm 67ppm

4 97ppm 5ppm 78ppm

5 126ppm 2ppm 83ppm 由表 6可看出, 该消残工艺效果相对比较明显。 而且, 实验发现通过该消残工艺处理之 后的均聚 N-乙烯基丁内酰胺 K25的稳定性与未处理之前相比大幅提高。

3结 论

水为溶剂, 加入 20%~40%的 N-乙烯基丁内酰胺单体, 再以 N-乙烯基丁内酰胺为基准, 加入 0.5%~5.0%复合多元引发剂、 0.1%~5.0%催化剂、 0.1%~10%链转移剂并用适量活化剂调 节反应体系 pH至 7.0-8.0, 在一定温度下反应 6-12h, 其中在不同时间段选用不同复合多元引 发剂; 最后再加入少量过氧化物一段时间后用酸调节 体系 pH至酸性保持 l-3h, 得到无色透 明的均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液, 经喷雾干燥即得 K值在 24-31 , 残单低于 lOppm的粉末 状低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺。 下面列举几个实施例更具体地说明本发明, 但本发明不受这些实施例的限制。 在下面的 内容中, 除非特殊说明, 将 "重量份" 仅表示为 "份", 将 "重量%" 仅表示为 "%"。

实施例 1

在带有回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入 135份水, 通 N 2 搅拌下加入 36份 N-乙烯 基丁内酰胺单体、 2.1份重量比为 6:4的过氧化氢与叔丁基过氧化氢混合液、 1.7份 0.001%的 硫酸铜溶液和 0.1份十二烷基硫醇, 稀氨水调节溶液 pH为 7.0-8.0, 放置于 60°C油浴中, 反 应开始 4小时内分 4次加入 84份 N-乙烯基丁内酰胺单体、 2.1份重量比为 8:2的叔丁基过氧 化氢与过氧化氢混合液、 0.7份 0.001%的硫酸铜溶液、 0.02份十二烷基硫醇和 165份水, 在 此段时间中用稀氨水调节溶液 pH为 7.0-8.00,之后温度升至 90°C保温 30min加入 1.8份重量 比为 7:3的偶氮二异庚腈与叔丁基过氧化氢混合液, 继续保温 1小时后加入 1.2份过氧化氢再 保温 2小时, 之后温度升至 11CTC加少量醋酸调节 pH至酸性, 回流反应 3小时冷却得到无色 透明的低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺溶液,经喷雾干燥得白色粉 状均聚 N-乙烯基丁内酰 胺。 结果检测该均聚 N-乙烯基丁内酰胺的 K值为 25.5 , 重均分子量为 33000, 残单为 7ppm。 实施例 2

在带有回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入 144份水, 通 N 2 搅拌下加入 24份 N-乙烯 基丁内酰胺单体、 0.14份重量比为 8:2的过氧化氢与叔丁基过氧化氢混合液、 0.06份 0.001% 的硫酸铜溶液和 6份十二烷基硫醇, 稀氨水调节溶液 pH为 7.0-8.0, 放置于 75 °C油浴中, 反 应开始 9小时内分 4次加入 56份 N-乙烯基丁内酰胺单体、0.14份重量比为 7:3的叔丁基过氧 化氢与过氧化氢混合液、 0.02份 0.001%的硫酸铜溶液、 2份十二烷基硫醇和 176份水, 在此 段时间中用稀氨水调节溶液 pH为 7.0-8.00, 之后温度升至 80°C保温 30min加入 0.12份重量 比为 7:3的偶氮二异庚腈与叔丁基过氧化氢混合液, 继续保温 1.5小时后加入 0.4份过氧化氢 再保温 2小时, 之后温度升至 90°C加少量柠檬酸调节 pH至酸性, 回流反应 1.5小时冷却得 到无色透明的低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺溶液,经喷雾干燥得白色粉 状均聚 N-乙烯基 丁内酰胺。 结果检测该均聚 N-乙烯基丁内酰胺的 K值为 30.6, 重均分子量为 50000, 残单为 5ppm。 实施例 3

在带有回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入 108份水, 通 N 2 搅拌下加入 48份 N-乙烯 基丁内酰胺单体、 1.12份重量比为 8:2的过氧化氢与叔丁基过氧化氢混合液、 5.6份 0.001% 的硫酸铜溶液和 5.6份十二烷基硫醇, 稀氨水调节溶液 pH为 7.0-8.0, 放置于 85 °C油浴中, 反应开始 6小时内分 4次加入 112份 N-乙烯基丁内酰胺单体、 1.12份重量比为 7:3的叔丁基 过氧化氢与过氧化氢混合液、 2.4份 0.001%的硫酸铜溶液、 2.4份十二烷基硫醇和 132份水, 在此段时间中用稀氨水调节溶液 pH为 7.0-8.00,之后温度升至 120°C保温 30min加入 0.96份 重量比为 7:3的偶氮二异庚腈与叔丁基过氧化氢混合液, 继续保温 3小时后加入 0.016份过氧 化氢再保温 2小时, 之后温度升至 120°C加少量柠檬酸调节 pH至酸性, 回流反应 1小时冷却 得到无色透明的低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺溶液,经喷雾干燥得白色粉 状均聚 N-乙烯 基丁内酰胺。 结果检测该均聚 N-乙烯基丁内酰胺的 K值为 30.6, 重均分子量为 50000, 残单 为 5ppm。 实施例 4

除了将反应后期的 "0.5份过氧化氢" 替换为 "0.5份叔丁基过氧化氢" 以外, 进行和实 施例 1同样的操作,得到无色透明的均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液,喷雾干燥得粉末状 品, 结果检测该均聚 N-乙烯基丁内酰胺 K值为 24.8, 重均分子量为 31860, 残单为 3ppm。 对比例 1 :

除了将整个反应过程中的 "重量比为 6:4 的过氧化氢与叔丁基过氧化氢混合液" 替换为 过氧化氢、 "重量比为 8:2的叔丁基过氧化氢与过氧化氢混合液"替换 叔丁基过氧化氢、 "重 量比为 7:3 的偶氮二异庚腈与叔丁基过氧化氢混合液" 替换为叔丁基过氧化氢以外, 进行和 实施例 1同样的操作, 得到微黄色透明的均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液, 喷雾干燥得粉末状 产品, 结果检测该均聚 N-乙烯基丁内酰胺的 K值为 29.2, 分子量 49850, 残单为 147ppm。 对比例 2

除了将整个反应过程中的 "重量比为 8:2 的过氧化氢与叔丁基过氧化氢混合液" 替换为 过氧化氢、 "重量比为 7:3的叔丁基过氧化氢与过氧化氢混合液"替换 叔丁基过氧化氢、 "重 量比为 7:3 的偶氮二异庚腈与叔丁基过氧化氢混合液" 替换为叔丁基过氧化氢以外, 进行和 实施例 2同样的操作, 得到微黄色透明的均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液, 喷雾干燥得粉末状 产品, 结果检测该均聚 N-乙烯基丁内酰胺的 K值为 35.2, 分子量为 70500, 残单为 78ppm。 对比例 3:

除了将反应最后加入的 "0.5份过氧化氢"取消之外, 进行和实施例 2同样的操作, 得到 微黄色透明的均聚 N-乙烯基丁内酰胺水溶液, 喷雾干燥得粉末状产品, 结果检测该均聚 N- 乙烯基丁内酰胺的 K值为 31.2, 分子量为 51100, 残单为 113ppm。 因此, 本发明通过对均聚 N-乙烯基丁内酰胺合成过程中的引发体系、 引发剂用量、 时间 以及聚合工艺等对最终产品的影响研究, 研发出一种可以制备出低分子量低残单均聚 N-乙烯 基丁内酰胺(分子量在 30000-50000 )的方法, 该方法做出的产品质量完全可以满足国际上最 新药典标准。

综上,本发明的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的合成方法设计巧妙,制备 单, 制备出的低残单低分子量均聚 N-乙烯基丁内酰胺的残单在 lOppm以下、 K值 24-31 , 适于大 规模推广应用。

在此说明书中, 本发明已参照其特定的实施例作了描述。 但是, 很显然仍可以作出各种 修改和变换而不背离本发明的精神和范围。 因此,说明书应被认为是说明性的而非限制性 的。