PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS DE COORDENAÇÃO À BASE DE LANTANÍDEO, COMPOSTO DE COORDENAÇÃO À BASE DE GADOLÍNIO(I I I) E USO

Do MESMO

Campo da Invenção

A presente invenção pertence ao campo relacionado à Química e tem como objeto um novo processo de síntese que utiliza unicamente irradiação de ultrassom para obtenção de complexos de Lantanídeos. Também se refere, mais especificamente, a novos complexos à base de gadolínio(lll) que podem ser utilizados como contrastes para geração de imagens por ressonância magnética.

Antecedentes da Invenção

A obtenção de imagens através de exames de ressonância magnética

(RMI) é uma das técnicas mais aplicadas atualmente na medicina diagnostica. Uma vez que fornece informações detalhadas de estruturas anatómicas, sendo utilizada em estudos estruturais e identificação da composição e funcionalidade dos tecidos do paciente.

O processo da aquisição de imagens através de Ressonância Magnética baseia-se na detecção de núcleos de hidrogênios presentes em moléculas de água do corpo humano para a diferenciação de tecidos doentes e saudáveis. Esta detecção é realizada empregando parâmetros sensíveis à composição química do meio e à mobilidade molecular, tais como magnitude da magnetização longitudinal, fase e magnitude da magnetização transversal, frequência de ressonância, tempo de relaxação longitudinal T1 , e tempo de relaxação transversal T2. Estes parâmetros determinam o tempo de relaxação dos spins eletrônicos e densidade de prótons das moléculas de cada tecido analisado, promovendo a identificação de lesões. Entretanto, caso a diferença no tempo de relaxação entre tecidos saudáveis e patológicos seja insignificante, ou idêntica, a realização do diagnóstico torna-se impossível. Desta maneira, utilizar contrastes em exames de ressonância magnética aperfeiçoa a resolução da imagem, por melhorar a visualização entre tecidos magneticamente similares, porém histologicamente diferentes.

Atualmente, agentes contrastantes contendo elementos paramagnéticos são amplamente empregados; entre estes, destaca-se o gadolínio (Gd ³⁺ ) que apresenta elevado paramagnetismo, sendo o mais utilizado pra este fim.

Oito complexos inorgânicos contendo gadolínio foram aprovados como agentes de contraste para a otimização da imagem em ressonância magnética, segundo a European Medicines Agency (EMEA) e, seis agentes de contraste, pela U.S. Food and Drug Administration (FDA). Dentre estes complexos, o gadopentetato de dimeglumina, principio ativo do agente contrastante Magnevist®, produzido e comercializado pela Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc., é o mais utilizado. Isto decorre do fato deste agente ser o primeiro aprovado pelo FDA e o único aprovado para uso em adultos e crianças, contrastando eficientemente o sistema nervoso central, a região da cabeça e do pescoço.

O complexo gadopentetato de dimeglumina apresenta alteração de comportamento, ao ser submetido a variações na faixa de pH da solução na qual se encontra. Em meio ácido, pH abaixo de 7,0, este composto tende a sofrer transmetalação, na qual ocorre a liberação do íon Gd(lll), ao diminuir sua afinidade com o ligante, que passa a complexar íons Zn(ll), Cu(ll), Fe(lll), Ca(lll) presentes no organismo. Diferentemente, em meio alcalino, pH acima de 8,0, a afinidade do gadolínio por íons fosfatos, citratos e carbonatos aumenta, favorecendo sua liberação do ligante e, posterior ligação com proteínas, depositando-se nos tecidos do paciente.3

As metodologias de síntese para obtenção de complexos a base de gadolínio(lll) (Gd ³⁺ ) são bem conhecidas e descritas na literatura. Entretanto, esses métodos sofrem pela utilização de tempos de reação elevados empregando aquecimento térmico convencional para obtenção dos produtos. Os métodos descritos atualmente para o gadopentetato de dimeglumina (Magnevist®) envolvem condições de reações que conduzem ao produto em tempos que variam de 3 h a 50 h com rendimentos de 82-99%. Nos processos industriais, tempos elevados de síntese significam mais tempo de utilização de equipamentos, de operadores, de limpeza para retomada ou troca do processo sintético, de manutenção, maior gasto de energia e mais riscos à produção, acarretando custos elevados.

Outro aspecto importante que representa também acréscimos de tempo e custos aos métodos para preparação de complexos a base de Gd ³⁺ é que, em geral, eles são acompanhados pela necessidade de etapas sucessivas de purificação dos produtos. Essa necessidade, bastante conhecida em síntese orgânica e inorgânica, conduz a produtos com rendimentos finais mais baixos além de adicionar mais operações unitárias aos processos, utilizar mais solventes orgânicos e gerar mais resíduos que necessitam de tratamento e estocagem adequada. Produzir condições de reações que aumentem as taxas de conversão química com o aumento da velocidade das reações acompanhadas pela baixa geração de subprodutos, são características desejadas a um processo sintético. Essas reações mais "limpas" diminuem o tempo de síntese conduzindo aos produtos em rendimentos elevados, eliminam etapas subsequentes de purificação, reduzem a geração de resíduos com a concomitante necessidade de tratamento industrial e diminuem, assim, os custos de produção. Esses métodos são conhecidos por estarem alinhados aos conceitos modernos da química sustentável (green chemistry).

A busca na literatura científica e patentária apontou alguns documentos relevantes que serão descritos a seguir.

O documento CN101845112A revela a preparação de novos agentes de contraste a partir do desenvolvimento de derivados dos dois princípios ativos mais utilizados em exames atualmente: o Gd-DTPA, ou gadopentetato de dimeglumina, e o Gd-DOTA, ou gadoterato. Para a produção destes derivados, mini emulsões de partículas poliméricas de alto peso molecular são acopladas aos agentes quelantes DTPA e DOTA, antes e após a complexação com o Gd(lll). Neste pedido de patente, as mini emulsões poliméricas são produzidas a partir da irradiação de ultrassom intercalada com técnicas convencionais de aquecimento. Após, a ligação destes polímeros aos agentes quelantes DTPA e DOTA bem como a reação de complexação do ligante produzido com o Gd(lll), são realizadas através de técnicas de aquecimento convencionais. A presente invenção difere deste documento pelo fato de o documento revelar um processo de preparação de agentes de contraste que emprega além do ultrassom técnicas de aquecimento convencionais. Além disso, o documento apresenta Gd(lll) coordenado a agentes complexantes de alto peso molecular, diferentemente do proposto pelo presente invento.

O documento CN101912623B revela a preparação de um novo princípio ativo para contrates de ressonância magnética, formado por nano partículas magnéticas que apresentam ferro e gadolínio em sua composição. A preparação deste composto possui inúmeras etapas, algumas das quais envolvem a utilização da irradiação de ultrassom. Na etapa inicial, a sonoquímica é utilizada para dissolver moléculas surfactantes em ciclohexano (solvente orgânico) e, após, para incorporar nano partículas contendo ferro a esta mistura de ciclohexano. As etapas subsequentes da reação utilizam metodologias convencionais para o aquecimento e mistura de reagentes. Além disso, a coordenação do Gd(lll) pelo nano material preparado nas etapas anteriores ocorre por aquecimento convencional a 35 °C, durante 12 horas. A presente invenção difere deste documento pelo fato da técnica descrita no documento empregar irradiação de ultrassom com a finalidade de acelerar a solubilização dos reagentes em etapas específicas da preparação, enquanto a etapa de coordenação do Gd(lll) ocorre por aquecimento convencional.

Weinmann et al. avaliaram a possibilidade de utilizar o gadopentetato de dimeglumina como agente de contraste na RMN. Da publicação em questão, depreende-se que o composto de coordenação pode ser preparado a partir do óxido de gadolínio(lll) e DTPA, na proporção molar de 1 :2, utilizando água como solvente, agitação, temperatura de 90°C a 100°C, por 48 horas. Após, é adicionado meglumina mantendo-se a agitação por mais 2 horas em temperatura de 95°C. A solução produzida é filtrada, e o solvente é evaporado. O resíduo é solubilizado em água e misturado a etanol, na relação 1 :2,5. Esta mistura é resfriada e filtrada. O sólido obtido é lavado com etanol a frio e secado sob vácuo utilizando temperatura de 60 °C. A presente invenção difere deste documento pelo fato de utilizar unicamente a irradiação de ultrassom como fonte de energia, promovendo um tempo muito menor de reação, inovação esta que não se encontra revelada em nenhum ponto do artigo.

Gries et al. demonstraram a síntese de Gadopentetato de dimeglumina partindo de DTPA, água como solvente, na presença de meglumina com um rendimento de 99%. Após, é adicionado óxido de gadolínio(lll) em porções, utilizando uma temperatura de 95°C. Após uma hora, mistura-se novamente meglumina, mantendo-se o aquecimento por mais 2 horas para a formação do produto. Esta reação apresenta tempo total de 3 horas. O pH obtido para o produto varia na faixa de 7,2 a 8,0. O resíduo é solubilizado em água e misturado a etanol, na relação 1 :2,5. Esta mistura é resfriada e filtrada. O sólido obtido é lavado com etanol resfriado e seco sob vácuo, utilizando temperatura de 60 °C. A presente invenção difere deste documento pelo fato de não empregar etapas de aquecimento convencional e utilizar unicamente a energia provinda do ultrassom, além de obter o produto desejado em tempos de reação menores.

Aime et al. descreveram a preparação de novos agentes quelantes para a futura utilização em reações com compostos de coordenação que utilizam o íon Gadolínio(lll). O objetivo central do trabalho foi explorar as interações hidrofóbicas entre as cavidades de β- ou γ-ciclodextrinas (CDs) com complexos utilizando Gd(lll). Para a preparação das CDs, as técnicas de irradiação de ultrassom e de micro-ondas foram utilizadas. A presente invenção difere deste documento pelo fato de que o documento não reporta a síntese de compostos de coordenação utilizando o íon Gd(lll) sob irradiação de ultrassom, apenas descreve a funcionalização de CDs utilizando esta técnica. De outra forma, a metodologia de preparação de compostos de coordenação inorgânicos a base de Gd(lll) utilizando irradiação de ultrassom, proposta pelo presente invento, descreve reações de complexação de metais por agentes quelantes orgânicos. Assim, enquanto Aime et al. reportam o desenvolvimento de novos agentes poliméricos quelantes (alto peso molecular) para produzirem interações supramolecu lares (interações não covalentes) com compostos a base de Gadolínio(lll); a presente invenção apresenta uma metodologia para a reação de formação de compostos de coordenação que utilizem esse íon.

Dessa forma, pode ser notado que os processos para a produção de complexos de coordenação à base de lantanídeos atualmente descritos envolvem longos tempos de síntese e eles geralmente são acompanhados pela necessidade de etapas sucessivas de purificação de produtos, o que acarreta em baixa eficiência e aumento de custos associados aos processos de síntese.

Do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica. Sumário da Invenção

No presente invento, foi desenvolvido um novo processo de síntese para os compostos de coordenação à base de lantanídeos utilizando a energia proveniente da irradiação de ultrassom para acelerar a transformação química. A catálise proporcionada pela irradiação de ultrassom é produzida por um fenómeno físico, chamado cavitação, que é baseado no aumento e implosão de cavidades de vapor e gases no líquido de reação irradiado. A presente invenção proporciona um novo processo de síntese de compostos de coordenação a base de lantanídeos, que utiliza unicamente ultrassom como fonte de energia.

É um objeto da presente invenção, um processo de síntese de composto de coordenação à base de Lantanídeo que compreende as etapas de:

- Adição de um agente quelante a um meio aquoso sob aplicação de ultrassom; e

- Adição de óxido de lantanídeo ao dito meio aquoso, sob aplicação de ultrassom; em que a proporção de óxido de lantanídeo com o agente quelante varia de 1 :10 a 10:1 . Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, o lantanídeo é Gadolínio(lll).

Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, o agente quelante é um poliamino ácido carboxílico.

Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, o agente quelante é ácido dietilenotriamino pentaacético (DTPA), ácido 1 ,4,7,10- tetraazaciclododecanotetraacético (DOTA) ou ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA).

Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, a aplicação de ultrassom é por um intervalo de tempo de no máximo 60 minutos.

Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, a aplicação de ultrassom em cada uma das etapas é por um intervalo de tempo de 2 a 20 minutos.

Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, a potência do ultrassom varia entre 600 Watts a 1200 Watts e a frequência do ultrassom varia entre 15 kHz a 50 kHz.

Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, a proporção de óxido de lantanídeo com o agente quelante é de 1 :2.

Em uma realização preferencial, o processo compreende adicionalmente pelo menos uma etapa de adição de ligante ao meio aquoso, sob aplicação de ultrassom.

Em uma realização preferencial do processo da presente invenção, o ligante é meglumina ou morfolina.

É ainda um objeto da presente invenção, um composto de coordenação à base de gadolínio(lll) caracterizado pela fórmula geral

em que R1 e R2 são independentemente escolhidos do grupo que consiste em - COO ^" , -CHz-N-COO ^' , ou -CH ₂ -N-(COO ) ₂ ;

R3 é escolhido do grupo que consiste em meglumina ou morfolina;

n varia de 1 a 2;

em que

quando R1 é -COOH e R2 é -CH ₂ -N-(COOH) ₂ , R3 é morfolina e n é 1 ou 2; e

quando R1 e R2 são -CH ₂ -N-COO ^" _, R1 e R2 estão ligados pelos nitrogênios por um grupamento etileno.

Em uma realização preferencial, o composto é da fórmula

Em uma realização preferencial, o composto é da fórmula

Em uma realização preferencial, o composto é da fórmula

em que R3 é morfolina ou meglumina e n é 1 . É ainda objeto da presente invenção, o uso dos referidos compostos como um agente de contraste.

Em uma realização preferencial, o uso dos referidos compostos é como um agente de contraste para a obtenção de imagens por ressonância magnética.

Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir. Breve Descrição das Figuras

A figura 1 mostra o espectro no infravermelho do gadopentetato de dimeglumina sintetizado utilizando irradiação de ultrassom (Experimental) e o padrão obtido comercialmente (Padrão).

A figura 2 mostra o espectro de massas em alta resolução (ESI-FTMS) do gadopentetato de dimeglumina obtido experimentalmente (A) e teórico calculado a partir da fórmula molecular do composto de coordenação (B).

Descrição Detalhada da Invenção

A invenção provê um novo processo de síntese de compostos de coordenação a base de lantanídeos utilizando a energia proveniente da irradiação de ultrassom para acelerar a transformação química. A Irradiação de Ultrassom, diferentemente do aquecimento térmico convencional, consiste em um processo pelo qual as reações químicas são promovidas por um fenómeno físico, chamado cavitação, que é baseado no aumento e implosão de cavidades de vapor e gases no líquido de reação irradiado que iniciam um fluxo turbulento no líquido aumentando a transferência de energia.

Lantanídeos

No contexto da presente invenção, o processo pode ser aplicado na síntese de compostos de diversos lantanídeos (e.g. Lantânio, Cério, Praseodímio, Neodímio, Promécio, Samário, Európio, Gadolínio, Térbio, Disprósio, Hólmio, Érbio, Túlio, Itérbio e Lutécio).

Ultrassom

A irradiação de ultrassom fornece produtos mais puros que não necessitam de etapas sucessivas de purificação (como requeridas por métodos convencionais). Esse método requer menores quantidades de solvente, menor gasto de energia e menos operações unitárias para chegar ao produto. A menor quantidade de solvente requerida facilita a execução da etapa final de filtragem e evaporação do solvente que se tornam mais fácil e rápida.

A aplicação de ultrassom é por um intervalo de tempo de no máximo 60 minutos. Em cada etapa do processo, a aplicação de ultrassom ocorre preferencialmente por um intervalo de tempo que varia de 2 a 20 minutos.

O tempo de ultrassom a ser aplicado varia conforme os reagentes utilizados e as concentrações.

Agente quelante

Numa realização preferencial, o agente quelante é um poliamino ácido carboxílico. No contexto da presente invenção, poliamino ácido carboxílico compreende uma classe de compostos que contém um ou mais átomos de nitrogénio, ligados por meio de átomos de carbono a um ou mais grupos carboxila. Poliamino carboxilatos, que perderam prótons ácidos, formam complexos com íons metálicos por doação de pares de elétrons do nitrogénio e oxigénio ao íon metálico.

Em uma realização preferencial, o agente quelante é escolhido dentre: ácido dietilenotriamino pentaacético (DTPA), ácido 1 ,4,7,10- tetraazaciclododecanotetraacético (DOTA) ou ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA).

Óxido de Lantanídeo O óxido de lantanídeo é, um composto que apresenta geralmente a fórmula Ln ₂ 0 ₃ ("Ln" pode ser Lantânio, Cério, Praseodímio, Neodímio, Promécio, Samário, Európio, Gadolínio, Térbio, Disprósio, Hólmio, Érbio, Túlio, Itérbio e Lutécio). O óxido é adicionado ao meio para formar o complexo de coordenação com o agente quelante por si só ou com o agente quelante combinado a um ou mais ligantes. Preferencialmente, o óxido é adicionado ao meio na proporção que varia de 1 :10 a 10:1 entre óxido e agente quelante. Não entendi essa afirmação. Mais preferencialmente, é adicionado na proporção de 1 :2.

Resfriamento

Numa realização opcional, é realizado resfriamento a temperatura ambiente, que precede etapas opcionais de filtração e liofilização. Filtração

Numa realização opcional, é realizada filtração do produto a temperatura ambiente, em filtro milipore 0,22 pm.

Liofilização

Numa realização preferencial, é realizada liofilização o produto a temperatura ambiente.

Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.

Realizações Preferenciais

Exemplo 1 - Processo de preparação sais de dietilenotriaminopentaacetato de qadolínio(lll)

Em um béquer de 50 mL, misturou-se ácido dietilenotriamino pentaacético (DTPA) (1 ,0 mmol) e um ligante (meglumina ou morfolina) (1 ,0 mmol) em água (10 ml_). A mistura foi mantida sob irradiação de ultrassom por 2 minutos. Após, adicionou-se óxido de gadolínio (III) (0,5 mmol) e água (5 mL) à reação, e submeteu-se a suspensão resultante à irradiação de ultrassom por 10 minutos adicionais. Por fim, foi adicionado mais um equivalente molar do ligante (meglumina ou morfolina; 1 mmol), dissolvido em água (10 mL), e submeteu-se a solução à irradiação de ultrassom por 18 minutos. Ao retornar a temperatura ambiente, a solução foi filtrada utilizando filtro milipore 0,22 μιτι e liofilizada, fornecendo produtos que não necessitaram de purificação subsequente segundo os dados analíticos.

Foi realizada comparação de um dos produtos obtidos e o correspondente comercial. A Figura 1 contém o espectro no infravermelho do gadopentetato de dimeglumina sintetizado utilizando irradiação de ultrassom e o padrão obtido comercialmente. A Figura 2 contém o espectro de massas em alta resolução (ESI-FTMS) do gadopentetato de dimeglumina obtido experimentalmente (A) e teórico calculado a partir da fórmula molecular do composto de coordenação (B).

O resultado da análise elementar realizada na central analítica da Universidade de São Paulo encontra-se na Tabela 1 . Os resultados foram expressos como a média aritmética simples dos dois experimentos. Anal. Caled, para C ₂ 8H ₅₄ GdN ₅ 0 ₂ o + H ₂ 0: C, 35.18; H, 5.90; N, 7.33. Obtido: C, 34.68; H, 6.18; N, 7.50.

Tabela 1 : Resultados de análise elementar dos resultados experimentais - Central Analítica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo.

Produtos obtidos Gadopentetato de dimeglumina - Sólido branco; higroscópico; rendimento: 0,922 g (98%); sem ponto de fusão; faixa de pH 7,7-7,9 (produto em solução).

Gadopentetato de dimeglumina

Gadopentetato de dimorfolina - Sólido amarelo; rendimento: 0,301 g (84%); sem ponto de fusão; pH 5,5 (produto em solução).

Gadopentetato de dimorfolina

De maneira semelhante, ao realizar o procedimento descrito sem a última adição de ligante, porém mantendo o tempo total de reação e a quantia de solvente, gadopentetato monomeglumina foi preparado. Assim como, ao executar a síntese sem a utilização do ligante (morfolina ou meglumina), reagindo-se apenas DTPA e óxido de gadolínio em água (10 ml_) durante 30 minutos sob irradiação de ultrassom, adicionando as porções sugeridas de solvente após 2, 10 e 18 minutos, o íon gadopentetato pode ser preparado.

Produtos obtidos:

Gadopentetato de monomeglumina - Sólido branco; rendimento: 0,333 g (90%); sem ponto de fusão; pH 2,1 (produto em solução).

Gadopentetato de monomeglumina íon gadopentetato - Sólido branco; rendimento: 0,246 g (90%); sem ponto de fusão; pH 1 ,8 (produto em solução).

íon gadopentetato

Exemplo 2 - Processo de preparação sais de 1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanotetraacetato de gadolínio (III)

Em um béquer de 50 mL, preparou-se uma suspensão de ácido 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanotetraacético (DOTA) (0,25 mmol) e um ligante (meglumina ou morfolina) (0,25 mmol) em água (20 mL). Esta suspensão foi submetida à irradiação de ultrassom por 3 minutos. Em seguida, adicionou-se óxido de gadolínio (III) (0,125 mmol) e água (10 mL) à reação, submetendo-a por mais 17 minutos à irradiação de ultrassom. A solução obtida foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada utilizando filtro milipore 0,22 μηι e liofilizada. Os produtos não necessitaram de purificação subsequente segundo os dados analíticos.

Produtos obtidos:

Gadoterato de meglumina - Sólido cinza; higroscópico; rendimento: 0,168 g (89%); pH 7,9 (produto em solução).

Gadoterato de meglumina

Gadoterato de morfolina - Sólido transparente; higroscópico; rendimento: 0,122 g (75%); pH 5,7 (produto em solução).

Gadoterato de morfolina

Exemplo 3 - Processo de preparação sais de etilenodiaminotetraacetato de qadolínio(lll)

Em um béquer de 50 mL, óxido de gadolínio (III) (0,25 mmol) e ácido etilenodiaminotetraacético (0,5 mmol) foram misturados em água (20 mL). Esta mistura foi então submetida à irradiação de ultrassom por 15 minutos. Após, adicionou-se um ligante (meglumina ou morfolina) (0,5 mmol) e água (10 mL) à solução, a qual foi submetida por mais 20 minutos à irradiação de ultrassom. Ao resfriar até a temperatura ambiente, solução obtida foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada utilizando filtro milipore 0,22 pm e liofilizada.

Produtos obtidos:

Etilenodiaminotetraacético gadolinato(lll) de meglumina - Sólido branco; rendimento: 0,273 g (85%); pH 1 ,7 (produto em solução).

Etilenodiaminotetraacetico gadolinato(lll) de meglumina

Etilenodiaminotetraacetico gadolinato(lll) de morfolina - Sólido branco; rendimento: 0,256 g (96%); pH 1 1 ,1 (produto em solução).

Etilenodiaminotetraacetico gadolinato(lll) de morfolina

Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outros variantes, abrangidos no escopo das reivindicações anexas.