La présente invention vise un procédé de préparation de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique ainsi que des composés dérivés d'acide 3- hydroxy-cyclopentyl acétique et l'utilisation de composés dérivés d'acide 3-hydroxy- cyclopentyl acétique pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau. L'invention concerne également des compositions, notamment cosmétiques, pouvant être employées pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement cutané intrinsèque et/ou extrinsèque.

La desquamation est un phénomène naturel lié au fait que l'épidémie, qui constitue la couche supérieure de la peau, est en constante régénération. L'épiderme est constitué de plusieurs assises de cellules, dont la plus profonde est l'assise basale constituée de cellules indifférenciées. Au cours du temps, ces cellules vont se différencier et migrer vers la surface de l'épiderme en constituant les différentes assises de celui-ci, jusqu'à former à la surface de l'épiderme les coméocytes qui sont des cellules mortes qui s'éliminent par desquamation. Cette perte en surface est compensée par la migration de cellules de l'assise basale vers la surface de l'épiderme. Il s'agit du renouvellement perpétuel de la peau. Une élimination forcée de la couche cornée accélère le renouvellement et permet de lutter contre le vieillissement.

Dans le même temps ces cellules poursuivent leur différenciation dont le dernier stade est le cornéocyte. Il s'agit en fait de cellules mortes qui constituent la dernière couche de l'épiderme, c'est à dire la couche la plus externe encore appelée stratum comeum.

Le vieillissement cutané résultant de facteurs intrinsèques ou extrinsèques se traduit par l'apparition de rides et ridules, par le jaunissement de la peau qui développe un aspect parcheminé accompagné de l'apparition de taches pigmentaires, par la désorganisation des fibres d'élastine et de collagène entraînant une perte d'élasticité, de souplesse et de fermeté ou par l'apparition de télangiectasies.

Certains de ces signes du vieillissement sont plus particulièrement liés au vieillissement intrinsèque ou physiologique, c'est-à-dire au vieillissement "normal" lié à l'âge ou chronobiologique, alors que d'autres sont plus spécifiques du vieillissement extrinsèque, c'est-à-dire du vieillissement provoqué d'une manière générale par l'environnement; il s'agit plus particulièrement du photovieillissement dû à l'exposition au soleil, à la lumière ou à tout autre rayonnement.

L'invention s'intéresse au vieillissement intrinsèque ou physiologique ainsi qu'au vieillissement extrinsèque.

Les changements de la peau dus au vieillissement intrinsèque sont la conséquence d'une sénescence génétiquement programmée où interviennent des facteurs endogènes. Ce vieillissement intrinsèque provoque notamment un ralentissement du renouvellement des cellules de la peau, ce qui se traduit essentiellement par l'apparition d'altérations cliniques telles que la réduction du tissu adipeux sous-cutané et l'apparition de fines rides ou ridules, et par des changements histopathologiques tels qu'une augmentation du nombre et de l'épaisseur des fibres élastiques, une perte de fibres verticales de la membrane du tissu élastique, et la présence de grands fîbroblastes irréguliers dans les cellules de ce tissu élastique.

Au contraire, le vieillissement extrinsèque entraîne des altérations cliniques telles que des rides épaisses et la formation d'une peau molle et tannée, et des changements histopathologiques tels qu'une excessive accumulation de matière élastique dans le derme supérieur et une dégénérescence des fibres de collagène.

On connaît dans l'art antérieur divers agents destinés à lutter contre le vieillissement cutané.

Ainsi, le brevet US-A-4603146 décrit l'emploi d'acide rétinoïque et de ses dérivés dans des compositions cosmétiques, en vue de lutter contre le vieillissement cutané.

Par ailleurs, de nombreux brevets et publications (voir par exemple la demande EP-A-413528) ainsi que de nombreuses compositions cosmétiques du commerce enseignent l'emploi des α-hydroxyacides comme l'acide lactique, l'acide glycolique ou encore l'acide citrique pour traiter le vieillissement cutané.

On connaît enfin les β-hydroxy acides et plus spécialement l'acide salicylique ainsi que ses dérivés pour leur propriétés desquamantes (voir les documents WO-A-93/10756 et US-A-4 767 750).

Tous ces composés ont une action contre le vieillissement de la peau en favorisant la desquamation, c'est-à-dire l'élimination des cellules mortes situées à la surface de la couche cornée de l'épidémie. Cette propriété "desquamante" est aussi appelée, souvent à tort, propriété kératolytique.

Mais ces composés de l'art antérieur présentent également des effets secondaires, qui consistent en des picotements, des tiraillements, des échauffements et des rougeurs désagréables pour l'utilisateur.

On connaît également de la demande EP 1 333 021 des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des dérivés de l'acide jasmonique ainsi que l'utilisation de ces dérivés pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau.

Le procédé selon la présente invention permet la synthèse de nouveaux composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique il permet la synthèse d'une famille de composés présentant une grande diversité structurale qui ne peut pas être obtenue au moyen des réactifs mis en œuvre dans les procédés de l'art antérieur, notamment par la mise en œuvre du jasmonate de méthyle utilisé dans les synthèses de la demande EP 1 333 02

En outre le procédé selon la présente invention est un procédé respectueux de l'environnement, respectant les principes de la Chimie Verte parmi lesquels on peut citer un nombre limité d'étapes, une économie d'atomes, l'utilisation de solvants renouvelables et à l'impact limité sur l'environnement, une minimisation des déchets plus particulièrement dans le cas où les étapes a) et b) sont effectuées dans le même réacteur.

En outre les composés synthétisés par le procédé selon l'invention présentent des propriétés satisfaisantes en termes de favorisation de la desquamation de la peau et/ou stimulation du renouvellement épidermique.

En outre les composés selon la présente invention utilisés à titre d'agents antivieillissement présentent une action au moins aussi efficace que celle des composés de l'art antérieur, mais ne présentant pas leurs inconvénients.

Ainsi, l'invention a pour but de proposer un nouveau procédé de synthèse de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique à partir d'acroléine, d'un alcyne et d'un dérivé malonate. Ce procédé de synthèse permet l'obtention d'une large famille de composés parmi lesquels certains n'ont jamais été décrits.

L'invention a également pour but de pallier les inconvénients des composés de l'art antérieur et de proposer de nouveaux composés susceptibles de favoriser la desquamation de la peau et/ou de stimuler le renouvellement épidermique, dont l'utilisation n'entraînerait pas de picotements, de tiraillements, d'échauffements ou de rougeurs désagréables pour l'utilisateur.

Ainsi selon un premier aspect, la présente invention vise un procédé de préparation d'un composé de formule (I) :

dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,

R2 désigne un radical choisi parmi :

-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant du noyau aromatique Ar choisi parmi : l'hydrogène, -OR', -N0 ₂ , les halogènes, -NH ₂ , -CF ₃ et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ;

-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ;

-un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un radical tert-butyle, ou un radical phényle

-un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone ;

ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants ; procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en œuvre :

a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R2C≡CH avec R2 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus;

b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape à par hydroacylation intramoléculaire ;

c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate CH ₂ (CO ₂ CH ₂ Ph)(CO ₂ R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) RI est un atome d'hydrogène, alors -R0 est -CH ₂ Ph et lorsque dans la formule (I) Rln'est pas un atome d'hydrogène alors R0 est RI ;

d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c).

Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l'utilisation pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau d'un composé de formule (I) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne les composés de formule (I) :

dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,

R2 désigne un radical choisi parmi : - un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;

-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, -OR', - N0 ₂ , les halogènes, -NH ₂ , -CF ₃ et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ;

-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ; à l'exclusion des composés

-un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; -un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone à l'exclusion du composé

ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants.

Les sels utilisables selon l'invention sont en particulier choisis parmi les sels de métal alcalin ou alcalino -terreux tels que le sodium, le potassium, le calcium, ou encore parmi les sels de zinc, de magnésium, de strontium, d'une aminé organique tels que les acides aminés naturels, notamment la lysine et l'arginine, ou les sels d'ammonium quaternaires.

La présente invention vise encore une composition, notamment cosmétique comprenant un composé de formule (I) selon la présente invention.

L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée et des exemples qui suivent.

Description détaillée

Par « radical hydrocarboné ayant 1 à 12 atomes de carbone », on entend un radical hydrocarboné ayant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 lou 12 atomes de carbone.

Par « un atome d'halogène », on entend un atome choisi parmi F, Cl, Br, I.

La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique à partir d'acroléine, d'un alcyne et d'un dérivé malonate, procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en œuvre :

a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R2C≡CH avec R2 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus;

b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape a) par hydroacylation intramo léculaire;

c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate CH ₂ (CO ₂ CH ₂ Ph)(CO ₂ R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) RI est un atome d'hydrogène , alors -R0 est -CH ₂ Ph et lorsque dans la formule (I) RI n'est pas un atome d'hydrogène alors R0 est RI ;

d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c).

Le procédé selon l'invention est particulièrement respectueux de l'environnement, il respecte les principes de la Chimie Verte : nombre limité d'étapes, économie d'atomes afin de minimiser les ressources consommées, mise en œuvre de certains réactifs en quantité catalytique plutôt que stœchio métrique, utilisation de solvants renouvelables et à l'impact limité sur l'environnement, minimisation des déchets dans le cas notamment où les étapes a) et b) sont enchaînées dans le même réacteur.

En outre, les substrats de départ, en particulier l'acroléine, sont facilement accessibles.

Ce procédé se caractérise par le fait que la voie de synthèse globale est très directe et qu'il met en œuvre l'acroléine comme produit de départ pour l'addition 1,4 d'un alcyne or l'acroléine est un substrat "difficile" à utiliser car peu stable, très réactif : il tend à polymériser.

Par ailleurs, les conditions opératoires et notamment le système catalytique Pd(OAc) ₂ /PMe ₃ permet justement de favoriser l'addition 1 ,4 par rapport à la décomposition de l'acroléine.

Ce procédé est résumé dans le schéma 1 ci-dessous

Etape a)

A l'étape a) est effectuée une addition 1,4 de l'alcyne vrai de formule R2C≡CH sur l'acroléine. L'alcyne et Pacroléine sont chauffés à une température comprise entre 30 °C et 140 °C, de préférence entre 100 et 120 °C, dans l'eau ou dans un solvant organique ou dans un mélange d'au moins deux solvants miscibles ou non, en présence d'un catalyseur. De préférence, le solvant est l'eau, l'acétone, un mélange toluène/eau ou un mélange toluène/acétone

Plus particulièrement l'acroléine et l'alcyne R2C≡CH sont chauffés à 30-140 °C en présence d'un métal de transition, nommé Mt-a, introduit en quantité catalytique allant de 0.001 équivalent (équiv.) à 0,5 équiv., pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans un solvant organique qui est de préférence un mélange d'au moins 2 solvants miscibles ou non choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile.

De façon préférée, l'étape a) est effectuée en présence d'un catalyseur qui est un complexe de palladium en particulier choisi parmi Pd(OAc) ₂ , Pd(TFA) ₂ , Pd(OPiv) ₂ , PdCl ₂ , Pd ₂ dba ₃ éventuellement associé à une phosphine ou complexe de rhodium éventuellement associé à une phosphine

Le métal de transition Mt-a peut également être un complexe de rhodium associé à une phosphine.

Avantageusement, le complexe de palladium est associé à une phosphine telle que PMe ₃ , PPh ₃ , P(n-Bu) ₃ PCy ₃ .

De façon particulièrement préférée, le métal de transition introduit en quantité catalytique est un complexe de palladium associé à la triméthylphosphine. De préférence, le catalyseur est Pd(OAc) ₂ et la phosphine est PMe ₃ . Ils sont avantageusement mise en œuvre dans un rapport molaire Pd(OAc) ₂ / PMe ₃ 1/3.

Selon une variante, le catalyseur est préalablement formé par chauffage à une température allant de 40à 140 °C de Pd(OAc) ₂ en une quantité allant de 0.001 à 0.1 équiv. et PMe ₃ en une quantité allant de 0.00 là 0.3 équiv. dans le toluène pendant une durée allant de 2 à 60 min.

Selon une variante, la réaction est conduite dans un mélange de 2 solvants choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile, avantageusement dans un mélange de toluène et d'un solvant plus polaire tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, l'acétonitrile.

De façon particulièrement préférée, la réaction est conduite dans un mélange de toluène et d'eau ou un mélange de toluène et d'acétone.

En fin de réaction, le mélange réactionnel est dilué dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'acétate d'éthyle ou l'acétate d'isopropyle et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite, par exemple 3 fois avec le même solvant organique et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite.

En fin de réaction, le produit obtenu peut être isolé ou non avant de passer à l'étape b.

Dans une variante préférée de l'invention, l'étape a et l'étape b sont réalisées dans le même réacteur sans isoler l'intermédiaire issu de l'étape a. Selon cette variante, de façon encore plus préférée, l'étape a et l'étape b sont réalisées dans le même système de solvants.

Alternativement, si l'on souhaite isoler le produit de la réaction de l'étape a) (intermédiaire A), le résidu peut être purifié selon une méthode classique telle que la chromatographie colonne sur gel de silice.

Etape b)

A l'étape b) est effectuée une hydroacylation intramoléculaire conduisant à la cyclisation du produit issu de l'étape a). En fin d'étape b) une cyclopenténone est obtenue.

L'intermédiaire A, produit issu de l'étape a) est chauffé à une température comprise entre 40 °C et 140 °C dans un solvant organique en présence d'un catalyseur.

L'adduit issu de l'étape a est chauffé à 40-140 °C en présence d'un métal de transition, nommé Mt-b, identique ou différent de celui utilisé à l'étape a, et introduit en quantité catalytique, de préférence allant de 0,001 équiv. à 0.5 équiv., de préférence pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans au moins un solvant. Avantageusement le solvant est choisi parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile. De façon préférée, le métal de transition [Mt-b] introduit en quantité catalytique est un complexe de palladium associé à une phosphine, un complexe de rhodium associé à une phosphine, un complexe de ruthénium associé à une phosphine ou un complexe d'iridium associé à une phosphine.

De façon particulièrement préférée, le métal de transition introduit en quantité catalytique est un complexe de rhodium associé à une phosphine choisie parmi les phosphines bidentates, telles que l'éthylènebis(diphenylphosphine) (dppe), le 1,4- bis(diphenylphosphino)propane (dppp), le l,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb), le l,4-Bis(diphenylphosphino)ferrocène ( ρί) _* l ^a l,l '-binaphthalene-2,2'- diyl)bis(diphenylphosphine) (BINAP), le 2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-l, -binaphthyl (tol-BINAP). Les conditions de cette réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium sont en particulier décrites dans Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492).

Selon une réalisation particulière, le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.001 équiv. 0.5 équiv.) et l'intermédiaire A (1 équiv.) sont mis en solution dans un solvant tel que l'eau, le toluène, le dichlorométhane, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile, sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 min à 72h à une température comprise entre 18 et 150 °C. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié selon une méthode classique telle que la distillation et chromatographie colonne sur gel de silice. La cyclopenténone de formule B est ainsi obtenue.

Etape c)

A l'étape c) est effectuée une addition 1,4 du dérivé malonate M sur la cyclopenténone de formule B issue de l'étape b). Le dérivé malonate est traité par une base forte dans un solvant organique, puis il est mis en présence de la cyclopenténone.

Plus particulièrement, le dérivé malonate M est traitée par une base forte pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans au moins un solvant organique de préférence choisi parmi le Ν,Ν-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane, puis mis en présence de la cyclopenténone issue de l'étape b)).

De préférence, la base forte est le diéthanolate de magnésium, le tert-butanolate de potassium, le méthylate de sodium, le diisopropylamidure de lithium.

De façon préférée, le solvant est le méthanol, le Ν,Ν-diméthylformamide, le tert-butanol ou le THF.

Selon une mise en œuvre préférée de l'invention, 1 équivalent de malonate CH ₂ (CO ₂ CH ₂ Pli)(CO ₂ R0) est dissous dans un solvant organique qui est de préférence le Ν,Ν-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide, le THF ou l'éther diéthylique.

Puis le malonate M, en quantité allant de 1 à 10 équivalent, est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par une quantité allant de 1 à 5 équivalents d'un base forte, qui est de préférence choisie parmi le diéthanolate de magnésium, le tert- butanolate de potassium, le méthylate de sodium ou le diisopropylamidure de lithium.

Le milieu réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 à 120 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte-à-goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 minutes à 24 h puis refroidi à une température comprise entre-30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C est extrait, de 1 à 4 fois, à l'aide d'un solvant organique tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'acétate d'éthyle ou l'acétate d'isopropyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par une méthode classique telle qu'une chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C.

Etape d

A l'étape d) une réduction et une décarboxylation de l'intermédiaire C sont effectuées de façon concomitante. L'intermédiaire C est mis au contact d'un donneur d'hydrures en présence d'un catalyseur d'hydrogénation dans au moins un solvant organique. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température comprise entre 50 et 200 °C, de préférence entre 100 et 200 °C.

L'adduit C issu de l'étape c) est mis au contact d'un donneur d'hydrures en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, nommé Mt-d, introduit en quantité catalytique allant deO.001 équiv. à 0,5 équiv., pendant une durée allant de 5 min à 24 heures dans au moins un solvant choisi de préférence parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et Pacétonitrile. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température comprise entre 50 et 200 °C pendant une durée allant de 5 min à 24 heures dans un autoclave.

De façon préférée, le donneur d'hydrure est le dihydrogène ou le cyclohexène, le solvant est choisi parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane .

De façon préférée, le catalyseur d'hydrogénation est à base d'au moins un métal choisi parmi le palladium, le ruthénium, l'iridium, le rhodium. De façon particulièrement préférée, le catalyseur d'hydrogénation est le palladium sur charbon.

Selon une mise en œuvre préférée de l'invention, l'intermédiaire C, préalablement dissous dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique ou le dichlorométhane, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, pendant une durée allant de 5 min à 24 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à une température comprise entre 50 etl80 °C. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé (I).

Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés décrits ci-après de manière générale ainsi que l'obtention des familles préférées de composés nouveaux selon la présente invention et des composés individuels nouveaux décrits ci-après, ainsi que de leurs isomères optiques, diastéréoisomères et sels correspondants.

Le procédé selon la présente invention permet, avantageusement, l'obtention des composés de formule (I) pour lesquels RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, R2 étant tel que défini ci-dessus. Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés de formule (I) pour lesquels RI représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical éthyle et R2 est un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 ou 2 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, NR31R41, COOR31, halogène avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, isomères et solvates.

Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés suivants présentés dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1

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ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants.

Le procédé de préparation selon la présente invention permet également l'obtention des composés décrits dans toutes les variantes présentées dans la suite de la description.

La présente invention vise encore l'utilisation cosmétique pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage, d'au moins un composé de formule (I)

dans laquelle RI et R2 sont tels que décrits ci-dessus ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et sels correspondants,

à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels

lorsque R2 est un radical pentyle, RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Plus précisément, la présente invention vise l'utilisation cosmétique pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage, d'au moins un composé de formule (I)

dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,

R2 désigne un radical choisi parmi :

-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO ₂ , les halogènes, -NH ₂ , -CF ₃ et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ;

-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents;

un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle,

-un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,

l'exclusion -des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

De manière particulière les composés utilisés dans le contexte de l'invention correspondent à la formule (I) pour laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, et

R2 désigne un radical choisi parmi :

-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 7 ou 9 à 11 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

-un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 1, 2, 3, 4 ou 6 atomes de carbone ces radicaux pouvant être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone,

ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants.

La présente invention vise également les composés de formule (I) :

dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,

R2 désigne un radical choisi parmi :

-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

l'exclusion

-des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle

-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO ₂ , les halogènes, -NH ₂ , -CF ₃ et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ;

-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents ; à l'exclusion des composés

et -un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, -un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,

'exclusion du composé

Un premier groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et

R2 désigne un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 3 à 12, de carbone substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, - NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou

R2 désigne un radical choisi parmi un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone pouvant être substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

R2 désigne un radical hydrocarboné saturé ramifié ayant 3 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone. En particulier, sont cités les composés préférés suivants :

Un deuxième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle,

et R2 est un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique phényle ou pyridyle et

R22 représente un substituant du noyau aromatique Ar choisi parmi l'hydrogène, - OR', -N02, -F, -Br, -NH2, -CF3, -R', avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle.

En particulier, sont cités les composés préférés suivants :

Un troisième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle,

et R2 est un radical -R23Ph avec R23 représente un radical hydrocarboné linéaire saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 groupement -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 atome d'oxygène. En particulier, sont cités les composés préférés suivants :

Un quatrième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle, - et R2 est un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical hydrocarboné divalent, linéaire, saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone et R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, R' représente un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone.

En particulier, sont cités les composés préférés suivants :

Un quatrième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle,

et R2 est un radical -CO-0-R25 et -R25 représente, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone. En particulier, sont cités les composés préférés suivants :

La présente invention vise aussi une composition, en particulier cosmétique, comprenant au moins un composé selon l'invention.

La quantité de composé de formule (I) utilisable dans les composition selon l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et donc lutter contre le vieillissement cutané intrinsèque et/ou extrinsèque.

A titre d'exemple, la quantité de composé de formule (I) utilisable selon l'invention peut aller par exemple de 0,001 à 20 % et de préférence de 0, 1 à 10 %, et notamment de 0,5 à 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition comprenant les composés selon l'invention, seuls ou en mélange, peut comprendre par ailleurs un milieu physio logiquement acceptable, c'est-à- dire un milieu compatible avec toutes les matières kératiniques telles que la peau, le cuir chevelu, les ongles, les muqueuses, les yeux et les cheveux ou toute autre zone cutanée du corps. Cette composition peut être une composition cosmétique et peut donc comprendre un milieu cosmétiquement acceptable.

Le milieu physio logiquement acceptable peut comprendre de l'eau, des solvants organiques tels qu'un alcool en Ci-Cs, notamment l'éthanol, l'isopropanol, le tert- butanol, le n-butanol; un polyol tel que la glycérine ; un glycol comme le butylène glycol, l'isoprène glycol, le propylène glycol, le pentylèneglycol, les polyéthylène glycols tels que le PEG-8 ; les éthers de polyol. La composition peut également comprendre une phase grasse, qui peut comprendre des huiles, des gommes, des cires usuellement utilisées dans le domaine d'application considéré. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales, les huiles végétales, les huiles animales, les huiles de synthèse, les huiles ou cires siliconées et les huiles fluorées, les alcools gras en C12-C30 et les acides gras en C12-C30, les esters gras en C12-C50.

Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 0,1 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les co- émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.

La composition peut contenir également des adjuvants cosmétiques habituels dans le domaine considéré, tels que les tensioactifs, les émulsionnants, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes, les actifs cosmétiques. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse et/ou dans la phase aqueuse.

Parmi les actifs hydrophiles, on peut citer les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.

Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.

Selon l'invention la composition peut associer au moins un composé de formule (I) à d'autres agents actifs, tels que : - les agents améliorant la repousse et/ou sur le ralentissement de la chute des cheveux, les agents favorisant la repousse des cheveux;

- les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée ;

- les antibactériens ;

- les antiparasitaires ;

- les antifongiques ;

- les agents antiviraux ;

- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non-stéroïdiens;

- les agents anesthésiques ;

- les agents antiprurigineux ;

- les agents kératolytiques;

- les agents anti-radicaux libres;

- les anti-séborrhéiques;

- les antipelliculaires;

- les antiacnéiques;

- les extraits d'origine végétale, marine ou bactérienne.

La composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques envisageables.

Notamment, la composition peut avoir la forme de solution aqueuse, alcoolique, hydroalcoolique ou huileuse; de dispersion du type lotion ou sérum; d'émulsion eau-dans-huile, huile-dans-eau ou multiple; de suspension; de microcapsules ou microparticules; de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique; de lotion aqueuse, huileuse ou sous forme de sérum; de capsules, de granulés, de sirops, de comprimés; de mousse, de préparation solide; de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.

La composition peut se présenter sous la forme d'une composition de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps par exemple crèmes de jour, crème de nuit, crème démaquillante, composition anti-solaire, lait corporels de protection ou de soin, laits après-solaire, lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme des lotion de nettoyage, composition de bronzage artificiel; une composition de maquillage du corps ou du visage telle qu'un fond de teint; une composition pour le bain; une composition désodorisante comprenant par exemple un agent bactéricide; une composition après- rasage; une composition épilatoire; une composition contre les piqûres d'insectes;.

La composition selon l'invention trouve une application toute particulière comme composition cosmétique destinée au soin de la peau du corps, du visage et/ou du cuir chevelu, notamment pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage.

Les exemples qui suivant illustrent l'invention sans en limiter la portée.

EXEMPLES

I. Préparation des composés

Exemple 1 : préparation du composé 5

Etape a : Une solution 1M de PMe ₃ dans le toluène (0,30 équiv., 0,15 mmol, 1 mL) est additionnée à du Pd(OAc) ₂ (0,1 équiv., 0,05 mmol, 11,2 mg). Le mélange est chauffé à 110 °C sous argon pendant 10 min, de manière à ce que Pd(OAc) ₂ soit complètement dissous. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par ajout de 0,5 mL d'eau puis un mélange de 1-décyne (1 équiv., 0.5 mmol) et d'acroléine (5 équiv., 2.5 mmol) est additionné. Le mélange est chauffé à 60 °C pendant 17h (disparition complète du 1-décyne en CCM). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans de l'éther diéthylique et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/acétate d'éthyle : 95/5) pour isoler l'intermédiaire A-5 avec un rendement de 62 %.

Etape b :

L'intermédiaire A-5 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.

Le complexe de rhodium [Rh(dppe)] ₂ (BF ₄ ) ₂ (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A-5

(1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-5.

Etape c :

5 équivalents du dérivé malonate CH ₂ (C0 ₂ CFÎ ₂ Ph)(C0 ₂ CFÎ ₂ Ph) sont dissous dans le THF.

Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.

Le milieu réactionnel est agité pendant 30min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-5 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte-à- goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C-5 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-5.

Etape d :

L'intermédiaire C-5, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 5.

Exemple 2 : préparation du composé 9

Etape a :

L'intermédiaire A-9 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le 5-méthylhex-l-yne, avec un temps de réaction de 17h. Rendement 51 %.

Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.

Etape b :

L'intermédiaire A-9 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.

Le complexe de rhodium [Rh(dppe)] ₂ (BF ₄ ) ₂ (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A-9

(1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-9.

Etape c :

5 équivalents du dérivé malonate CH ₂ (C0 ₂ CH ₂ Ph)(C0 ₂ CH ₂ Ph) sont dissous dans le THF.

Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.

Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-9 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte-à- goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C-9 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-9.

Etape d :

L'intermédiaire C-9, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 9.

Exemple 3 : préparation du composé 12

Etape a :

L'intermédiaire A- 12 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le phénylacétylène, avec un temps de réaction de 3h. Rendement 70 %.

Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.

Etape b :

L'intermédiaire A-12 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.

Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF ₄ ) ₂ (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 12 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato graphie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-12 (rendement 31 %).

Etape c :

5 équivalents du dérivé malonate CF^CC^CFLPhXCC^CFLPh) sont dissous dans le THF. Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.

Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-12 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte- à-goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C-12 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-12.

Etape d :

L'intermédiaire C-12, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 12.

Exemple 4 : préparation du composé 13

Etape a :

L'intermédiaire A- 13 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le (4-méthoxyphényl)acétylène, avec un temps de réaction de 3h. Rendement 73 %.

Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.

Etape b :

L'intermédiaire A-13 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.

Le complexe de rhodium [Rh(dppe)] ₂ (BF ₄ ) ₂ (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 13 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-13

Etape c :

5 équivalents du dérivé malonate CH ₂ (C0 ₂ CFÎ ₂ Ph)(C0 ₂ CFÎ ₂ Ph) sont dissous dans le THF.

Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et

30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.

Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-13 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte- à-goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C-13 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-13. Etape d :

L'intermédiaire C-13, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 13.

Exemple 5 : préparation du composé 21

Etape a :

L'intermédiaire A-21 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le ((4-trif uorométhyl)phényl)acétylène, avec un temps de réaction de 17h. Rendement 38 %.

Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.

Etape b :

L'intermédiaire A-21 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction. Le complexe de rhodium [Rh(dppe)] ₂ (BF ₄ ) ₂ (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 21 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-21

Etape c :

5 équivalents du dérivé malonate CH ₂ (C0 ₂ CH ₂ Ph)(C0 ₂ CH ₂ Ph) sont dissous dans le THF.

Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et

30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.

Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-21 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte- à-goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C-21 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-21.

Etape d :

L'intermédiaire C-21, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 21. Exemple 6 : préparation du composé 38

Etape a :

L'intermédiaire A-38 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le l-hydroxy-l-phényl-prop-2-yne, avec un temps de réaction de 3h. Rendement 43 %.

Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.

Etape b :

L'intermédiaire A-38 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.

Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF ₄ ) ₂ (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 38 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato graphie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-38.

Etape c :

5 équivalents du dérivé malonate CFLi^CC CFLPhXCC CFLPh) est dissous dans le THF. Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.

Le milieu réactionnel est agité pendant 30min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-38 préalablement dissous dans le solvant de réaction sont ajoutés goutte-à-goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C-38 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-38.

Etape d :

L'intermédiaire C-38, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 38.

Exemple 7 : préparation du composé 1

B-1

Etape a :

L'intermédiaire B-l (CAS : 24105-07-5) est obtenu de façon connue de l'homme de l'art par condensation entre la cyclopentanone et le butyraldéhyde en milieu basique. Rendement 60 %.

Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.

Etape c :

5 équivalents du dérivé malonate CH ₂ (C0 ₂ Me)(C0 ₂ Me) sont dissous dans le méthanol.

Puis le dérivé malonate est traité, à 23 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le méthanolate de sodium.

Le milieu réactionnel est agité pendant 6 heures puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-l préalablement dissoute dans le solvant de réaction est ajoutée goutte- à-goutte.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4h. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et l'adduit C-l est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na ₂ S0 ₄ et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-l (rendement 95%).

Etape d :

L'intermédiaire C-l, préalablement dissous dans le méthanol, est agité à 23 °C en présence de borohydrure de sodium, ou sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. Une fois cette partie de la réaction terminée et le brut réactionnel traité, le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures dans le DMSO. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 1 (40% de rendement).

Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue. IL Renouvellement épidermique et effet barrière

L'influence du composé 5, en particulier obtenu selon le procédé de préparation décrit à l'exemple 1 ci-dessus, sur le renouvellement épidermique et l'effet barrière de la peau a été évaluée in vitro en mesurant l'expression des transcrits TGMl et TGM3 dans des kératinocytes.

La transglutaminase est une aminoacyltransférase. Elle est sous forme de polymères de protéines généralement insolubles dans l'eau. Ces polymères biologiques sont indispensables à l'organisme pour créer des barrières et structures stables. Ainsi la transglutaminase est impliquée entre autres dans la synthèse de peau et de cheveux. En particulier la Transglutaminase 3 (TGM3) est une Transglutaminase épidermique (cf Griffïn et al. Biochem. J. 2002, vol.368, 377-396). Protocole

Les kératinocytes épidermiques humains ont été incubés pendant 24 heures en présence ou non (Témoin) du composé à l'essai. A la fin de l'incubation, les ARNs totaux ont été extraits puis quantifiés. L'expression des transcrits TGMl et TGM3 a ensuite été mesurée par une méthode de RT-qPCR en 2 étapes à l'aide d'un système LightCycler® 480 et selon la technique d'incorporation du SYBR®Green (Qiagen). L'expression de ces transcrits a été normalisée par rapport à l'expression de 2 gènes de ménage, RPL13A et GAPDH. L'expérience a été reproduite 3 fois (N=3).

Tableau 2 : caractéristiques des amorces utilisées pour l'étape de PCR quantitative :

Gène Réf

Gène Abréviation Nom Qiagen

ID QIAGEN

Hs TGMl l SG

Transglutaminase 1 TGMl 7051 QT00082320

QuantiTect Primer Assay

Hs_TGM3_l_SG

Transglutaminase 3 TGM3 7053 QT00001295

QuantiTect Primer Assay

Glyceraldehyde 3-

HS GAPDH 2 SG QT01192646 phosphate GAPDH 2597

QuantiTect Primer Assay

dehydrogenase

60S ribosomal protein Hs_RPL13A_2_SG

RPL13A 23521 QT02321333 L13A QuantiTect Primer Assay Résultats

Les résultats sont exprimés en facteur de modulation (fc, fold change) par rapport au témoin.

Stimulation modérée : 1,5 < fc < 2

Stimulation nette : 2 < fc < 3

Stimulation forte : fc > 3

Inhibition modérée : 0,5 < fc < 0,7

Inhibition nette : fc < 0,5

Le composé 5 (à 100 μιη) a stimulé de façon modérée l'expression des transcrits TGMl et TGM3.

Ces résultats montrent que le composé 5 selon l'invention présente un effet significatif sur l'augmentation de l'expression des transglutaminases TGMl et TGM3.

Cette augmentation dans l'expression des transglutaminases traduit un renforcement de la couche cornée de l'épiderme ainsi qu'une amélioration de la fonction barrière permettant de retarder le flétrissement et l'amincissement de la peau.

Ces résultats montrent un effet anti-âge du composé 5 sur la peau notamment par le renforcement de la fonction barrière.