Titre de l’invention: Procédé de test de bioéquivalence d’un dispositif de distribution

[0001] L’invention concerne un procédé d’évaluation de la bioéquivalence entre des dispositifs de distribution de produits médicaux.

[0002] On connaît déjà des méthodes statistiques pour évaluer la bioéquivalence entre deux types de dispositifs de distribution médicaux, à savoir généralement entre un type de dispositif de référence, correspondant à un dispositif déjà sur le marché, et un type de dispositif testé, correspondant à un futur dispositif pour distribuer un produit, tel qu’un futur médicament générique. L’évaluation de la bioéquivalence passe par la vérification qu’un ou plusieurs paramètres donnés, par exemple la surface d’un spray nasal ou la taille des gouttelettes, sont équivalents sur les deux types de dispositifs.

[0003] Parmi ces méthodes, on connaît en particulier la méthode « ABE » (pour Average Bioequivalence) : on évalue la moyenne n _r du paramètre donné sur une population de dispositifs testés et la moyenne ¾ du paramètre donné sur une population de dispositifs de référence, chaque population regroupant plusieurs lots de fabrication de dispositifs, et l’on évalue ensuite si la différence entre ces deux moyennes est suffisamment faible pour conclure à une bioéquivalence (i.e. on vérifie que | |J: _T - 1½| correspond à une limite d’équivalence prédéfinie).

[0004] Or, il peut arriver que les valeurs de paramètre obtenues pour les dispositifs de référence varient beaucoup d’un lot de fabrication à un autre. Autrement dit, lorsque l’on considère une population totale de dispositifs de référence, incluant plusieurs lots de fabrication, on peut constater une forte dispersion des valeurs, et de même lorsque les dispositifs testés sont répartis sur plusieurs lots de fabrication. Il résulte de cette forte dispersion des valeurs dans les populations que l’on a de fortes probabilités, sur quelques échantillons pris au hasard, d’avoir un écart important entre la moyenne des valeurs pour les dispositifs de référence et celle pour les dispositifs testés, en raison de la dispersion éventuelle entre les lots de fabrication. Ceci rend difficile de conclure à une bioéquivalence sur un nombre restreint d’échantillons, de sorte que l’on doit faire le test sur un grand nombre d’échantillons pour atteindre une puissance de test suffisante, ce qui est coûteux. [0005] En particulier, l’estimation des moyennes des deux populations (référence et test) prenant en compte la variabilité au sein des deux populations, il en résulte des situations où il est difficile voire impossible de conclure à une bioéquivalence sur un nombre restreint mais statistiquement satisfaisant d’échantillons, bien que la différence entre les moyennes des dispositifs de référence et de test soit faible en comparaison de la variabilité observée entre les dispositifs de référence.

[0006] L'invention a notamment pour but de fournir un procédé de test de bioéquivalence fiable, permettant de garantir qu’un dispositif de distribution testé est équivalent à un dispositif de référence, tout en limitant le nombre d’échantillons nécessaires au cours du procédé de test.

[0007] Ce but est notamment atteint grâce à un procédé de test de bioéquivalence d’un dispositif de distribution, permettant de vérifier si un paramètre d’un premier modèle de dispositif de distribution, dit dispositif testé, est équivalent à un même paramètre d’un second modèle de dispositif de distribution, dit dispositif de référence, le procédé comprenant les étapes suivantes :

a) pour le dispositif de référence :

- on prélève une pluralité d’échantillons du dispositif de référence, répartis en lots, appelés lots de référence (i), et on mesure le paramètre sur chacun des échantillons de la pluralité d’échantillons de référence,

- on détermine la moyenne (x„) du paramètre sur la pluralité d’échantillons de référence, et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne (p _ref ) du paramètre sur une population de référence, dite moyenne de référence (p _ref ),

- pour chaque lot de référence (i), on détermine la moyenne du paramètre sur les échantillons du lot de référence, dite moyenne par lot ( „ _/ ), et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de l’écart-type (OBBR) entre les moyennes par lot sur la population (p _BBiréf ) ,

b) pour le dispositif testé :

- on prélève une pluralité d’échantillons du dispositif testé et on mesure le paramètre sur chacun des échantillons de la pluralité d’échantillon testée,

- on détermine la moyenne (½ _s ) du paramètre sur la pluralité d’échantillon de test, et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne (p _te st) du paramètre sur la population du test, dite moyenne de test (p _te st)

- on calcule une grandeur mathématique prenant en compte la moyenne de la population de référence (p _r éf) , la moyenne de la population de test (p _te st) et l’écart-type entre les moyennes par lot sur la population (p _B Biréf) et on la compare à une valeur prédéfinie (Q)

- on utilise le résultat de la comparaison pour conclure sur la bioéquivalence du paramètre du dispositif testé et de celui du dispositif de référence.

[0008] Ainsi on propose une méthode d’évaluation de la bioéquivalence prenant en compte la variabilité inter-lots. En effet, les inventeurs ont eu l’idée de s’intéresser, non pas uniquement à l’écart entre la moyenne sur toute la population des dispositifs testés (ptest) et la moyenne sur toute la population des dispositifs de référence (p _r éf) , mais aussi à l’écart-type entre les moyennes par lot sur la population (p _B Biréf) , correspondant à la variabilité inter-lots. Autrement dit, on compare l’écart entre les moyennes des populations des dispositifs de référence (p _r éf) et de test (p _te st) avec un « écart moyen » entre les moyennes des lots du dispositif de référence, représenté par l’écart-type On comprend que G « écart-moyen » permet de traduire la dispersion des moyennes des valeurs des lots. Ainsi, en tenant compte de la dispersion des valeurs entre des moyennes d’un paramètre sur chacun des lots de référence, on peut considérer que si par exemple la différence (p _réf - p _test ) entre la moyenne de référence (prêt) et la moyenne de test (p _te st) est inférieure à, ou du même ordre de grandeur que, l’écart-type entre les moyennes des lots de la référence sur la population (pBBiréf) , alors la différence est acceptable (p _r éf - ptest) , puisqu’elle est du même ordre de grandeur que l’écart moyen entre les moyennes des lots du dispositifs de référence, de sorte que le dispositif testé et le dispositif de référence peuvent être considérés comme bio- équivalents.

[0009] Le procédé de test proposé ici peut avantageusement être utilisé lorsque les méthodes d’évaluation de la bioéquivalence traditionnellement admises comme la méthode ABE ou encore la méthode PBE (pour Population Bio Equivalence en anglais), ne sont pas en mesure, à tort, de prouver la bioéquivalence, non pas en raison de lacunes dans le dispositif testé, mais en raison d’une puissance de test trop faible à cause d’une trop grande dispersion dans le dispositif de référence provenant d’une variabilité importante entre les lots du dispositif de référence. La puissance de test, qui correspond à la probabilité de détecter une différence entre le dispositif de référence et le dispositif de test lorsqu'elle existe réellement, donc à la probabilité de rejeter à raison l’hypothèse nulle (i.e. rejeter l’hypothèse postulant qu’il n’y a pas bioéquivalence entre les dispositifs de test et de référence), peut donc être fortement améliorée grâce au procédé proposé.

[00010] Par exemple, lorsque la variabilité sur le dispositif de référence est importante et peut s’expliquer par une variabilité élevée entre les lots de la référence, la puissance de test de la méthode ABE chute tandis que la puissance de test de la méthode proposée reste acceptable. Plus précisément, pour un nombre d’échantillons donnés, le procédé proposé permet d’avoir une forte probabilité (par exemple supérieure à 80%, voire supérieure à 90% ou 95%) de détecter une différence lorsqu'elle existe réellement. Ou dit autrement, le procédé proposé permet d’avoir une puissance de test satisfaisante tout en requérant moins d’échantillons.

[0001 1 ] On notera que la méthode PBE (Population Bio Equivalence) est un procédé actuellement recommandé par la FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis pour l’évaluation de la bioéquivalence. Cette méthode est basée sur la comparaison des moyennes géométriques du dispositif de référence et du dispositif testé, et elle tient compte de la variabilité sur le dispositif de référence. Plus précisément, par cette méthode, on considère que deux dispositifs sont bioéquivalents si :

où _jB est la moyenne du paramètre du dispositif testé, m _H est la moyenne du paramètre du dispositif des référence, ^ est l’écart-type sur le paramètre testé, CT _R est l’écart-type sur le paramètre de référence, et &p _B£ la limite de la bioéquivalence, fixée par la réglementation, et sto ² est également une constante fixée à 0.01 par la réglementation.

[00012] Ainsi, la méthode PBE ne prend pas en compte la variabilité inter-lots de la référence. De ce fait, la méthode selon l’invention permet d’obtenir un meilleur résultat que celui obtenu par la méthode PBE.

[00013] En particulier, la méthode PBE conclut plus facilement à la bioéquivalence si la variabilité du dispositif de test est inférieure à la variabilité du dispositif de référence : ainsi, lorsque la variabilité du dispositif de référence est élevée, un dispositif de test pour lequel la variabilité est faible mais qui a une moyenne éloignée du dispositif de référence sera considéré comme bioéquivalent par la méthode PBE, alors que la méthode selon l’invention ne considérera pas ces dispositifs comme équivalents du fait de la grande différence entre les moyennes.

[00014] D’un autre côté, lorsque la variabilité du dispositif de test est supérieure à la variabilité du dispositif de référence, la méthode PBE conclura plus souvent à la non- bioéquivalence, même si les moyennes des échantillons du dispositif test et les moyennes des échantillons du dispositif de référence sont proches. Au contraire, même dans le cas où la variabilité du dispositif de test est supérieure à la variabilité du dispositif de référence, si les moyennes des dispositifs de test et de référence sont proches, la méthode selon l’invention permettra de conclure à la bioéquivalence, ce qui est plus logique.

[00015] On entend de préférence par « lot de référence » un lot de fabrication, c’est- à-dire un groupe de dispositifs fabriqués dans une même période, et avec des conditions de fabrication similaires. Les dispositifs d’un lot de référence présentent en particulier une même référence de numéro de lot.

[00016] On entend par « moyenne » (m) du paramètre sur une population tout type de moyenne, en particulier sa moyenne arithmétique ou sa moyenne géométrique.

[00017] On entend par « écart-type » (s) la moyenne quadratique des écarts par rapport à la moyenne. Il correspond à la racine carrée de la variance (V=a ² ), et permet de caractériser la dispersion d’une population. On comprend que dans le procédé proposé, compte tenu du lien étroit entre l’écart-type et la variance, on inclut dans l’étape de déduction ou d’utilisation de l’écart-type (OBBR) entre les moyennes par lot, une étape alternative ou en combinaison de déduction ou d’utilisation de la variance (O ² BBR) entre les moyennes par lot.

[00018] On entend par « population » l’ensemble des dispositifs dont sont prélevés les échantillons. Les mesures du paramètre effectuées sur les échantillons prélevés parmi l’ensemble des dispositifs permettent une extrapolation (estimation de la moyenne et d’autres grandeurs statistiques) du paramètre sur l’ensemble des dispositifs à l’aide de calcul d’intervalles de confiance, par exemple à 95 ou 99%.

[00019] On comprend par ailleurs que « BBR » est à comprendre comme "Between Batch Reference", et signifie que le paramètre est lié au dispositif de référence ( Reference ) et s’applique entre les lots de référence ( Between Batch).

[00020] On comprend également que l’étape de mesure du paramètre peut être une étape de simple observation ou une étape de mesure au moyen d’un dispositif de mesure. [00021] Le procédé de test de bioéquivalence peut en outre comporter l’une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises seules ou en combinaison.

[00022] - L’étape de calcul de la grandeur mathématique comprend une étape de calcul de l’intervalle de confiance, de préférence à 95% ou 99% de la différence (; u _re r jL/ _fesf ) entre la moyenne de référence (m _Gb ί) et la moyenne de test (/* _est ).

[00023] - La grandeur mathématique calculée est égale à la formule, ou est obtenue à partir de la formule : [00024] - On conclut à une bioéquivalence du paramètre du dispositif testé et de celui du dispositif de référence si :

[00025] - La valeur prédéfinie (0) est supérieure ou égale à 1 , de préférence supérieure à 1 ,6 ; de préférence supérieure à 1 ,8 ; par exemple voisine de 1 ,96.

[00026] La valeur de ( Q) permet de fixer la « restrictivité » du test. À titre d’exemple, et en supposant que les valeurs du paramètre suivent une loi normale pour chacun des dispositifs (test et référence), si 0 =1 , le test est très restrictif. En effet, dans ce cas on est certain que les deux dispositifs sont bioéquivalents mais il y a un nombre non négligeable de faux négatifs, car l’intervalle ne représente/contient que 68.27% des moyennes, autrement dit, environ les deux tiers des dispositifs de référence ne satisfont pas cette condition. Au contraire, si 0 =2,58 le test est très peu restrictif, car l’intervalle représente 99.9% des moyennes, autrement dit, tous les dispositifs de référence satisfont cette condition, et il peut par conséquent y avoir de nombreux faux positifs

[00027] Ainsi, il s’avère qu’une valeur comprise entre 1 ,6 et 1 ,96 permet de conclure de manière appropriée sur la bioéquivalence.

[00028] - La comparaison de la grandeur mathématique avec la valeur prédéfinie comprend une étape de calcul de de la borne supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95% de la grandeur mathématique, la borne supérieure devant être inférieure à la valeur prédéfinie (Q) pour conclure à la bioéquivalence du paramètre du dispositif testé et de celui du dispositif de référence.

[00029] - On prélève une population d’échantillons du dispositif de référence, répartie en un nombre de lots compris entre 3 et 10, de préférence compris entre 3 et 6.

[00030] - On prélève un nombre d’échantillons par lot compris entre 3 et 30, de préférence compris entre 6 et 10 échantillons par lot. On peut faire varier bien sûr le nombre d’échantillons et de lots. De façon générale, on cherche à prélever moins de 30 échantillons sur le dispositif de référence et moins de 30 sur le dispositif testé. Par exemple, on peut prélever 6 échantillons par lot sur 5 lots, soit 30 échantillons au total.

[00031 ] Le nombre de lots et d’échantillons prélevés peut être différent selon le paramètre, certains paramètres nécessitant un nombre plus ou moins élevé d’échantillons et de lots pour atteindre la même puissance de test. Dans tous les cas, la méthode selon l’invention nécessite moins d’échantillons que les méthodes de l’art antérieur.

[00032] - Le dispositif est un dispositif de distribution sous forme de spray, par exemple un dispositif de distribution intra-nasale, et le paramètre est choisi parmi au moins :

^* une quantité (ou volume) de produit distribué,

^* une masse de produit distribué,

^* une aire du spray distribué,

^* un paramètre représentatif de la forme du spray distribué (paramètres d’une ellipse par exemple),

^* un paramètre représentatif du cône formé par le spray (hauteur, largeur et angle du cône par exemple),

^* une distribution de la taille de gouttelettes du spray.

[00033] - Le dispositif est un dispositif de distribution par inhalation, et le paramètre est choisi parmi au moins :

^* une quantité de produit distribué,

^* une distribution de la taille de gouttelettes ou des particules,

^* une masse de particules fines dans le cas d’une distribution d’un produit solide,

^* un paramètre représentatif de la forme du spray distribué (par exemple paramètres d’une ellipse ou angle du spray).

[00034] - Le dispositif est un dispositif d’injection, notamment comprenant une seringue d’injection pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, et le paramètre est choisi parmi au moins :

une force d’injection,

une dose délivrée,

- une taille des gouttes délivrées.

[00035] - Le dispositif est un dispositif de distribution de liquide sous forme de goutte, par exemple un dispositif ophtalmique, et le paramètre est choisi parmi au moins :

une taille des gouttes,

- un poids des gouttes,

une distribution des gouttes.

Brève description des figures

[00036] Nous allons maintenant présenter un mode de réalisation de l’invention donné à titre d’exemple non limitatif et à l’appui de la figure unique annexée :

[00037] La [Fig. 1 ] est un graphe représentant un exemple de valeurs d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé, et illustre en particulier la variabilité des moyennes inter-lots du dispositif de référence, ainsi que la différence entre les moyennes des deux types de dispositifs.

[00038] La [Fig. 2] est un graphe représentant un exemple de valeurs d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé, et des diagrammes en boite représentant la répartition de ces valeurs pour le dispositif de référence et le dispositif testé, dans un premier cas extrême, dans lequel la méthode ABE conclut à tort à la non-bioéquivalence

[00039] La [Fig. 3] est un graphe représentant un exemple de valeurs d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé, et des diagrammes en boite représentant la répartition de ces valeurs pour le dispositif de référence et le dispositif testé, dans un deuxième cas extrême, dans lequel la méthode PBE conclut à tort à la bioéquivalence. [00040] La [Fig. 4] est un graphe représentant un exemple de valeurs d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé, et des diagrammes en boite représentant la répartition de ces valeurs pour le dispositif de référence et le dispositif testé, dans un troisième cas extrême, dans lequel , la méthode PBE conclut à tort à la non-bioéquivalence,

Description détaillée

[00041 ] L’objectif du nouveau procédé d’évaluation de la bioéquivalence développé par les inventeurs est de pouvoir démontrer la bioéquivalence entre un premier modèle de dispositif de distribution, dit dispositif testé, et un second modèle de dispositif de distribution, dit dispositif de référence, de manière fiable et à moindre coût, en effectuant les tests sur un nombre restreint mais statistiquement satisfaisant d’échantillons, tout en limitant les « faux négatifs » (erreur de type II) et en conservant une proportion de « faux positifs » équivalente ou inférieure aux méthodes classiques (erreur de type I).

[00042] En particulier, l’un des objectifs du procédé est de pouvoir affirmer avec un niveau de confiance d’au moins 95% que l'écart réel entre les moyennes du paramètre testé sur le dispositif de référence et sur le dispositif testé est inférieur à (ou du même ordre de grandeur que) l'écart moyen réel entre les lots du dispositif de référence (autrement dit la variabilité réelle) entre les moyennes des lots du dispositif de référence. Ou encore, l’un des objectifs du nouveau procédé est de pouvoir affirmer que l'écart réel entre les moyennes du paramètre sur les deux dispositifs a 95% de chances d'être inférieur à l'écart moyen réel (la variabilité réelle) entre les moyennes des lots du dispositif de référence.

[00043] Pour ce faire, et contrairement aux procédés connus tels que la méthode ABE (average bio-equivalence) et la méthode PBE (population bio-equivalence), le nouveau procédé d’évaluation de la bioéquivalence envisagé par les inventeurs tient compte de la variabilité inter-lots du dispositif de référence.

[00044] Pour rappel, les deux méthodes actuellement les plus utilisées pour l’évaluation de la bioéquivalence sont la méthode ABE (Average Bioequivalence) et la méthode PBE (Population Bioequivalence). Chacune de ces méthodes présente des inconvénients, ce qui a conduit les inventeurs à développer une méthode alternative.

[00045] La méthode ABE a été développée par Schuirmann, en 1987. Il s’agit d’une méthode dite « TOST » (Two One Sided T-Test). Elle est relativement simple et facile à mettre en œuvre. La détermination de la bioéquivalence par la méthode ABE est basée sur l’évaluation de la différence entre les moyennes d’un paramètre sur chacun des deux dispositifs (référence et test), cette différence doit être inférieure à une limite prédéfinie. Plus précisément, on vérifie que \m _t - mh\ £ ¾ _LRS , où m _Ί est la moyenne du paramètre du dispositif testé, m _H est la moyenne du paramètre du dispositif de référence, et est la limite de bioéquivalence prédéfinie.

[00046] La différence est généralement exprimée en différence relative. On calcule l'intervalle de confiance (IC) à 90% pour la différence entre les deux moyennes. Si l’intervalle de confiance (IC) est inclus dans les limites d'équivalence définies, on considère que les deux dispositifs sont bioéquivalents.

[00047] Les principales limitations de la méthode ABE sont d’une part que plus la variabilité intra-dispositif est élevée, plus l’intervalle de confiance est grand, et d’autre part plus l'hétéroscédasticité est élevée, plus l’intervalle de confiance est grand (en raison de la correction de Welch sur les degrés de liberté du coefficient de Student). En statistique, une collection de variables aléatoires est dite « hétéroscédastique » s'il existe des sous-populations ayant des variabilités différentes des autres. Ici, la « variabilité » pourrait être quantifiée par l’écart-type ou la variance ou toute autre mesure de la dispersion statistique.

[00048] Ainsi, cette méthode ne permet pas de conclure sur la bioéquivalence lorsque la variabilité du paramètre sur le dispositif de référence est élevée. De plus, la méthode ABE ne prend pas en en compte la variabilité inter-lots du dispositif de référence.

[00049] La méthode PBE est basée quant-à-elle sur la comparaison des moyennes géométriques du dispositif de référence et du dispositif testé, en fonction de l'hétéroscédasticité et de la variabilité sur le produit de référence.

[00050] Plus précisément, par la méthode PBE, on considère que deux dispositifs sont bioéquivalents si :

où m _Ί est la moyenne du paramètre du dispositif testé, j½ est la moyenne du paramètre du dispositif des référence, ^ est l’écart-type sur le paramètre testé,

CT _R est l’écart-type sur le paramètre de référence, et q _RBE est fixé par la réglementation, et sto ² est également une constante fixée à 0.01 par la réglementation.

[00051 ] . Plus la variabilité de la référence est grande, plus la différence entre les deux moyennes peut être importante. A contrario, plus la variabilité de la référence est faible, plus la différence entre les deux moyennes doit être faible. Ainsi, d’après l’équation ci-dessus, on constate que la méthode PBE ne prend pas en compte la variabilité inter-lots de la référence. De plus, cette méthode ne permet que la comparaison des moyennes géométriques, et en outre elle nécessite le développement d’une méthodologie statistique complexe.

[00052] Ayant constaté les inconvénients inhérents à chacune de ces méthodes, et en particulier le fait que dans certains cas on conclut à tort à une absence de bioéquivalence en raison de la dispersion entre les lots d’un dispositif de référence, les inventeurs ont créé une méthode alternative aux méthodes existantes.

[00053] La figure 1 est un graphe représentant un exemple de valeurs d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence 10, placé à gauche sur la figure, les échantillons étant regroupés en lots, représentés sur la figure par des ellipses en pointillés 15a, 15b, chaque échantillon étant en outre représenté par un point de forme particulière 16a, 16b en fonction du lot auquel il appartient, et une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé 20 placé à droite sur la figure. Sur la figure 1 les échantillons 26a, 26b du dispositif testé sont regroupés en lots (25a, 25b), mais ce regroupement est optionnel.

[00054] Pour chaque lot du dispositif de référence 10, la moyenne des valeurs du paramètre 13a, 13b est représentée par un trait horizontal en pointillés. La moyenne x„f ou x ^ _st sur l’ensemble des mesures est représentée par le trait plein horizontal 11.

L’écart maximal entre les moyennes 13a, 13b de chaque lot 15a, 15b du dispositif de référence est représenté par la flèche 12. La moyenne du paramètre sur le dispositif testé 20 est représentée par le trait plein horizontal 21 . La différence entre les moyennes des deux types de dispositifs est représentée par la flèche 30.

[00055] Dans un mode de réalisation, le procédé de test de bioéquivalence comprend au moins les étapes décrites ci-dessous.

[00056] Dans un premier temps, on effectue des mesures et/ou des évaluations d’au moins un paramètre représentatif de la bioéquivalence, pour le dispositif de référence 10 et pour le dispositif testé 20. Les mesures et évaluations se déroulent comme suit.

[00057] a) pour le dispositif de référence :

[00058] On prélève une pluralité d’échantillons 16a, 16b du dispositif de référence 10. Les échantillons 16a, 16b sont répartis par lots 15a, 15b, appelés lots de référence (i). Le dispositif de référence 10 étant un dispositif déjà sur le marché auquel on souhaite comparer le dispositif testé 20, ces lots de référence 15a, 15b sont généralement des lots de fabrication, c’est-à-dire des groupes de dispositifs fabriqués dans des conditions de fabrication similaires, sur une période définie, et présentant en particulier une même référence (« numéro de lot »).

[00059] Par exemple, les échantillons prélevés appartiennent à trois lots différents, et on prélève trois échantillons par lots. Cependant, dans certains cas, il peut s’avérer préférable de prélever davantage d’échantillons, ou de lots, en particulier si la variabilité entre les lots est importante. On prélève alors des échantillons dans davantage de lots, par exemple sur la figure 1 dans cinq lots différents, et on prélève plus d’échantillons dans chaque lot, par exemple six échantillons par lot. Dans tous les cas, on préfère généralement que le nombre total d’échantillons du dispositif de référence 10 soit inférieur à 30, de manière à limiter le coût et le temps nécessaire pour les tests.

[00060] Sur chacun des échantillons de la pluralité d’échantillons de référence 16a, 16b, on évalue ou on mesure au moins un paramètre, et de préférence plusieurs paramètres, représentatif de la bioéquivalence. Ces paramètres dépendent de la nature du dispositif sur lequel on évalue ou mesure le paramètre.

[00061 ] On calcule ensuite la moyenne (x _re/ ) de la valeur du au moins un paramètre sur la pluralité d’échantillons de référence 10.

[00062] Puis on déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne de la valeur du paramètre sur une population de référence, dite moyenne de référence (Pref), à partir de la moyenne (x„f) de la valeur du paramètre sur la pluralité d’échantillons 16a, 16b de référence déterminée à l’étape précédente.

[00063] D’autre part, pour chacun des lots de référence (i), on calcule la moyenne (xs _i ref) de la valeur du paramètre sur les échantillons du lot de référence, dite moyenne par lot (¾ _¾ »/), et on calcule une estimation par intervalle de confiance de l’écart-type entre les moyennes par lot sur la population (p _B Biréf) . [00064] b) pour le dispositif testé :

- on prélève une pluralité d’échantillons 26a, 26b du dispositif testé 20 et on évalue ou on mesure les mêmes paramètres que ceux évalués ou mesurés sur les échantillons de référence 16a, 16b sur chacun des échantillons 26a, 26b de la pluralité d’échantillons de test,

- on détermine la moyenne (x _asir ) du paramètre sur la pluralité d’échantillons 26a, 26b de test,

- on déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne du paramètre sur la population du dispositif testé 20, dite moyenne de test (p _test ), à partir de la moyenne du paramètre sur la pluralité d’échantillons de test,

[00065] À partir des valeurs calculées pour le dispositif de référence 10 et pour le dispositif testé 20, on effectue une comparaison entre les dispositifs. Plus précisément, on calcule une grandeur mathématique prenant en compte la moyenne de la population de référence (p _r éf), la moyenne de la population de test (p _tes t) et l’écart-type (OBBR) entre les moyennes par lot sur la population (p _BBiréf ) sur la population et on la compare à une valeur prédéfinie (0) et on utilise le résultat de la comparaison pour conclure sur la bioéquivalence du paramètre du dispositif testé 20 et de celui du dispositif de référence 10.

[00066] Il est entendu qu’étant donné que l'on travaille ici sur un échantillon statistique de la population, on ne dispose pas des moyennes réelles de la population de chaque dispositif (p _ref , ptest), mais uniquement des moyennes sur la pluralité d’échantillons de référence et d’échantillons de test Par conséquent, pour passer de l'échantillon à la population, il est nécessaire de construire un intervalle de confiance. En particulier, pour que le procédé soit « acceptable » (i.e. permette l’évaluation de la bioéquivalence de façon satisfaisante), il faut que la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95% (unilatéral à droite) de ¾ (qui est l’intervalle de confiance) soit strictement négative. Cette borne supérieure de l'intervalle de confiance correspond au coefficient que l'on notera %

[00067] Classiquement, dans le cadre des tests statistiques de bioéquivalence, l'hypothèse nulle stipule que les produits ne sont pas bioéquivalents (H ₀ ), tandis que l'hypothèse alternative indique que les produits sont bioéquivalents (Hi). Dans un mode de réalisation du procédé proposé, on définit l'hypothèse nulle H ₀ et l'hypothèse alternative Hi de la façon suivante : HO

: > §2 (dispositifs non bîoéquivalents

"fm

(i¾€st-#*rs/J

H1 < Q ² (dispositifs Mo équivalents)

[00068] La valeur de Q est choisie de manière à pouvoir conclure de façon fiable sur la bioéquivalence. En effet, si Q est trop petit, le test sera trop restrictif, et au contraire si Q est trop grand, le test sera trop permissif. Q doit être supérieur à 1 . Avantageusement, Q est supérieure à 1 ,6, et préférentiellement supérieur à 1 ,8. La valeur préférée de Q est 1 ,96.

[00069] Dans un mode de réalisation, Q est choisi par l’expérimentateur selon des critères permettant de conclure correctement sur la bioéquivalence, en se basant sur les données ci-dessous.

[00070] D'après le théorème central limite, les moyennes des lots du dispositif de référence suivent une loi Normale N m _Kbί! s- ^z / ^h = Par conséquent :

• 68,27% des moyennes des lots du dispositif de référence doivent être comprises dans l'intervalle [|½ _b/ - ¾«; j½ _e/ + % _M J.

• 95% des moyennes des lots du dispositif de référence doivent être comprises dans

• 99% des moyennes des lots du dispositif de référence doivent être comprises dans

[00071 ] Si l’on fixe 0 = 1, cela signifie que l’on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l’écart réel entre les moyennes des deux dispositifs (référence et test) a 95% de chances d’être strictement inférieur à l’écart moyen réel entre les moyennes des lots du dispositif de référence. Cette condition est très restrictive. En effet on peut estimer que plus de un tiers des lots du dispositif de référence 10 ne seraient pas bioéquivalents entre eux si l’on se fixe un 0 = 1. On aura donc un grand nombre de faux négatifs.

[00072] Si l’on fixe 0 = 1.96, cela signifie que l’on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement inférieur à 1.96 fois l'écart moyen réel entre les moyennes des lots du dispositif de référence 10. Par conséquent, pour Q = 1.96 on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque la moyenne réelle sur le dispositif testé a 95% de chances d'être strictement comprise dans l'intervalle

r _ef - 1.96 * Borne Inf de TIC à 96% de er _BBK ; fi _rg f + 1.96 * Borne Inf de 3'IC à 95% s _3BK ].

[00073] Dit autrement, pour Q = 1.96 on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque la moyenne réelle sur le dispositif testé a 95% de chances d'être strictement comprise dans l'intervalle où sont comprises 95% des moyennes des lots du dispositif de référence.

[00074] Si l'on fixe Q = 2.56, cela signifie que l'on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement inférieur à 2.56 fois "l'écart moyen" réel entre les moyennes des lots du dispositif de référence.

[00075] Par conséquent, pour Q = 2.56 on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement compris dans l'intervalle

L» ,- _g f— 2.56 * B orne Inf de 3'IC à 95 % de <7 _BBR ; m _yej + 2.56

* Borne Inf de TIC à 95% CF _BE JJ

[00076] Dit autrement, pour Q = 2.56 on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement compris dans l'intervalle où sont comprises 99% des moyennes des lots du dispositif de référence. On aura dans ce cas un nombre non négligeable de faux négatifs.

[00077] Dans un autre mode de réalisation, Q est ajusté en tenant compte de la variabilité inter-lots, et en particulier en fonction de la valeur de BBR.

[00078] Pour la construction d’un intervalle de confiance des hypothèses de test H0 et H1 , nous proposons d’utiliser la méthode des moments après linéarisation de la formulation. [00080] L’estimation ponctuelle ¾ linéarisée de la méthode est égale à :

[00082] La borne supérieure ¾ de l’intervalle de confiance est égale à :

[00083] ¾ = ¾ H- Vsomme des erreurs d'estimation au carré

[00084] Après l’application de la méthode des moments, on en déduit la borne supérieure à (1 -a) de l’intervalle de confiance unilatéral :

[00085]

[00086] Le terme df définit les degrés de liberté avec correction de Welch avec df = n _Ref + n _Te st - 2 si s _Test = s _Ref et n _Test = n _Ref , nTest et n _Ref étant respectivement le nombre d’échantillons total du dispositif de test et du dispositif de référence.

[00087] t _L — _n ^ est le quantile d’ordre (l- H) de la loi de Student à df degré de liberté.

[00088] Dans un autre mode de réalisation du procédé proposé, on définit l’hypothèse nulle H0 et l’hypothèse alternative H1 de la façon suivante :

[00089] Dans ce mode de réalisation, le calcul de la bioéquivalence (H1 ) se fait de la façon suivante :

[00090] Où O¾BR est l’écart-type entre les moyennes par lot sur la population de référence [00091 ] «BR est le nombre de lots pour le produit de référence,

[00092] «BT est le nombre de lots pour le produit à tester.

[00093] La statistique, calculée sur la base des échantillons observés se fait par la formule:

[00094] est la moyenne sur le produit de référence, x _¾si est la moyenne sur le produit à tester, s _BBR est l’écart type entre les lots de produit de référence, et ¾ _E est une statistique de test calculée à partir des paramètres mesurés sur les échantillons et utilisée dans le test d'hypothèse. « BBE » est l’abréviation de « between batch équivalence ».

[00095] Dans le présent mode de réalisation, on considère qu’il y a bioéquivalence lorsque

et

%E > Tnc 0.95;

[00096] Où Tnc est une distribution non centrale de student à (n _BR - 1) degrés de liberté. Cette formule est basée sur l’étude de Hedges (Hedges, L. V. (1981 ). « Distribution theory for Glass's estimator of effect size and related estimators ». Journal of Educational Statistics, 6, 107-128).

[00097] Dans un autre mode de réalisation, Q est ajusté en tenant compte des contraintes biologiques d’une équivalence entre les deux dispositifs sur le paramètre étudié.

[00098] La figure 2 est un graphe représentant un exemple de valeurs 116a, 116b d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et de valeurs 126a, 126b pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé, et un premier diagramme en boite 110 représentant la répartition de ces valeurs 116a, 116b pour le dispositif de référence et un deuxième diagramme en boite 120 représentant la répartition de ces valeurs 126a, 126b pour le dispositif testé, dans un premier cas extrême. [00099] Dans ce premier cas extrême, la variabilité intra-produit du dispositif de référence est très importante. En parallèle, la variabilité intra-produit du dispositif de test est très faible, mais la moyenne du paramètre sur la population de test est éloignée de la moyenne du paramètre sur la population de référence.

[000100] Ainsi, les dispositifs ne sont pas considérés comme bioéquivalents selon la méthode ABE alors qu’on constate visuellement que les échantillons de tests devraient être conforme puisque largement inscrits dans l’intervalle des échantillons de référence. La méthode selon l’invention, quant à elle, considère qu’il y a bien bioéquivalence.

[000101] La figure 3 est un graphe représentant un exemple de valeurs 216a, 216b d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et de valeurs 226a, 226b pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé, et un premier diagramme en boite 210 représentant la répartition de ces valeurs 216a, 216b pour le dispositif de référence et un deuxième diagramme en boite 220 représentant la répartition de ces valeurs 226a, 226b pour le dispositif testé, dans un deuxième cas extrême.

[000102] Dans ce deuxième cas extrême, la méthode PBE conclue facilement à la bioequivalence car la variabilité du dispositif de test est inférieure à la variabilité du dispositif de référence : comme la variabilité du dispositif de test est élevée, le dispositif de test pour lequel la variabilité est très faible mais qui a une moyenne éloignée du dispositif de référence est considéré comme bioéquivalent par la méthode PBE, mais la méthode selon l’invention ne considérera pas ces dispositifs comme équivalent du fait de la grande différence de moyenne, ce qui est plus intuitif.

[000103] La figure 4 est un graphe représentant un exemple de valeurs 316a, 316b d’un paramètre mesuré pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et de valeurs 326a, 326b pour une pluralité d’échantillons d’un dispositif testé, et un premier diagramme en boite 310 représentant la répartition de ces valeurs 316a, 316b pour le dispositif de référence et un deuxième diagramme en boite 320 représentant la répartition de ces valeurs 326a, 326b pour le dispositif testé, dans un troisième cas extrême.

[000104] Dans ce troisième cas extrême, lorsque la variabilité du dispositif de test est supérieure à la variabilité du dispositif de référence, la méthode PBE concluera souvent à la non-bioéquivalence, même si les moyennes des échantillons et les moyennes des variabilités interlots sont proches. Ainsi, si les moyennes des variabilités inter-lots sont proches, la méthode selon l’invention permettra de conclure à la bioéquivalence, ce qui est plus intuitif. [000105] Dans un mode de réalisation, le dispositif testé est un spray nasal, et les paramètres sont choisis, de manière non limitative, parmi :

- une quantité (ou volume) de produit distribué,

- une masse de produit distribué,

- une aire du spray distribué,

- un paramètre représentatif de la forme du spray distribué (paramètres d’une ellipse par exemple),

- un paramètre représentatif du cône formé par le spray (hauteur, largeur et angle du cône par exemple),

- une distribution de la taille de gouttelettes du spray

[000106] Dans un autre mode de réalisation, le dispositif testé est un dispositif d’inhalation, et le produit distribué est sous forme solide ou liquide, et les paramètres sont choisis, de manière non limitative, parmi

- une quantité de produit distribué,

- une distribution de la taille de gouttelettes ou des particules,

- une masse de particules fines dans le cas d’une distribution d’un produit solide,

- un paramètre représentatif de la forme du spray distribué (par exemple paramètres d’une ellipse ou angle du spray).

[000107] -Dans encore un autre mode de réalisation, le dispositif testé est un dispositif d’injection, notamment comprenant une seringue d’injection pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, et le paramètre est choisi parmi au moins :

une force d’injection,

une dose délivrée,

- une taille des gouttes délivrées.

[000108] Selon encore un autre mode de réalisation possible, le dispositif est un dispositif de distribution de liquide sous forme de goutte, par exemple un dispositif ophtalmique, et le paramètre est choisi parmi au moins :

une taille des gouttes,

- un poids des gouttes, une distribution des gouttes.

[000109] L'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation présentés et d'autres modes de réalisation apparaîtront clairement à l'homme du métier.