CONTENANT

L'invention se rapporte à de nouveaux composés C-glycosides à groupe amide, une composition cosmétique les comprenant, un procédé de préparation, l'utilisation desdits C-glycosides pour le traitement des matières kératiniques et notamment la peau ; et un procédé de traitement des matières kératiniques mettant en œuvre lesdits C- glycosides.

En particulier la présente invention concerne l'utilisation cosmétique de composés dérivés de C-glycosides amides en particulier leur utilisation pour dépigmenter et/ou blanchir les matières kératiniques et en particulier la peau, de nouveaux dérivés, les compositions notamment les compositions cosmétiques qui les contiennent.

A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains et le visage, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues notamment à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau.

L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les taches pigmentaires.

Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes :

Tyrosine→ Dopa→ Dopaquinone→ Dopachrome→ Mélanine

La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1 .14.18.1 ) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxy- phénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme ana- logue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation.

L'arbutine et l'acide kojique sont connus comme agents dépigmentants de la peau. On a cherché des substances qui présentent une action dépigmentante efficace. II subsiste néanmoins le besoin d'un nouvel agent blanchissant des matières kérati- niques et en particulier de la peau humaine stable dans une composition, facilement formulable en particulier dans des formulations aqueuses, ou bien alternativement qui possède une action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les effets secondaires pouvant être observés.

A cet égard la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que des dérivés C-glycosides amides présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration, sans faire preuve de cytotoxicité. Les femmes - et les hommes - ont par ailleurs tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules, un amincissement de l'épiderme et/ou un aspect de peau molle et flétrie. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus long- temps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral.

La peau est constituée de deux compartiments, l'un superficiel, l'épiderme, et l'autre plus profond, le derme, qui intéragissent. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes, et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures appelé « fonction barrière ». L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germina- tives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation et appelés cornéocytes. Les cor- néocytes sont des cellules anucléées principalement constituées d'une matière fi- breuse contenant des cytokératines, entourée d'une enveloppe cornée.

Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite subs- tance fondamentale. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. La cohésion entre l'épiderme et le derme est assurée par la jonction dermo-épidermique. II y a en permanence dans l'épiderme production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée. Cependant, au cours du vieillissement, on peut observer de façon physiologique une diminution du nombre de cellules en phase de prolifération, et par conséquent une diminution des couches épidermiques vivantes. En limitant et/ou retardant le pas- sage des cellules en phase de différenciation, on maintient le pool de cellules jeunes.

Il est donc important de préserver ce pool de cellules prolifératives, en évitant ou retardant leur différenciation, afin de contribuer à retarder l'apparition des signes du vieillissement.

Au cours du vieillissement chronologique et/ou actinique, le derme et l'épiderme subissent de nombreuses modifications et dégradations qui se traduisent, avec l'âge, par une flaccidité et une perte de souplesse cutanée. Parmi les éléments dégradés (notamment collagène et élastine), les protéoglycanes (appelés aussi PGs) et les glycosaminoglycanes (appelés aussi GAGs) sont également altérés. En effet, au cours du vieillissement, les fibroblastes et les kératinocytes produisent de moins en moins de PGs et de GAGs et leur synthèse est imparfaite. Il en résulte une désorganisation importante : le dépôt des GAGs sur le squelette pro- téique formant le PG est anormal, ce qui a pour conséquence une diminution de de la tonicité des tissus et donc et de perte de souplesse de la peau, ainsi que notamment une moins grande avidité pour l'eau de ces PGs et donc une diminution de l'hydratation des tissus.

Restaurer une production normale de PGs et de GAGs par les fibroblastes et les kératinocytes contribue, en partie, à compenser la perte en hydratation cutanée

Par ailleurs avec l'âge, il est notamment observé une diminution de l'expression de protéines jouant un rôle clé dans le maintien de la fonction barrière de la peau, telles que la filaggrine et la transglutaminase membranaire.

On comprend alors à la lecture de ce qui précède l'importance qu'il y a à combattre la dégradation des différentes protéines de structures des tissus, et des voies d'action possibles pour prévenir ou limiter les conséquences du vieillissement cutané, sont en particulier la stimulation de la synthèse des molécules de structures de la peau, comme le collagène, et notamment le collagène III, ainsi que la filaggrine, la laminine- 5, la FADS2 (Fatty Acid Desaturase 2) et/ou la transglutaminase membranaire.

La Demanderesse a également mis en évidence de façon surprenante que certains composés C-glycosides à groupe amide de formule (I) et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement les composés 1 à 21 décrits ci-après ont des propriétés anti-âge, et/ou d'hydratation.

Un premier objet de l'invention est un procédé de traitement cosmétique des matières kératiniques, notamment de la peau, mettant en œuvre au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après ou une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I). L'invention concerne l'utilisation cosmétique non thérapeutique d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après, notamment d'au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement d'au moins un composé 1 à 21_ définis ci-après, comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.

L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application sur la peau d'au moins un composé de formule (I), notamment d'au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement d'au moins un composé 1 à 21_ telle que définie ci-après ou d'une composition le(s) contenant.

L'invention a également pour objet l'utilisation dermatologique d'au moins un compo- sé de formule (I) tels que définie ci-après, notamment d'au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement d'au moins un composé 1 à 21_ pour leur pour dépigmenter la peau, l'éclaircir et/ou la blanchir. Les composés de formule (I) conformes à l'invention, tels que définis ci-après, notamment les composés de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement les composés 1 à 21^ permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement, voire de blanchir, les matières kératiniques, notamment la peau d'êtres humains. Ils sont notamment destinés à être appliqués sur la peau d'individus présen- tant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mé- lanogénèse.

Par matières kératiniques au sens de la présente invention, on entend les matières kératiniques d'êtres humains, et en particulier la peau, les poils, les cils, les cheveux, les lèvres et les ongles d'êtres humains.

Les composés de formule (I) conformes à l'invention peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles.

Plus particulièrement, les matières kératiniques désignent la peau d'êtres humains. L'invention a également pour objet les nouveaux composés de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) tels que définis ci-après. L'invention a, de même, pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après, en particulier au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 21_ décrits ci-après.

La présente invention a en outre également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé C-glycoside de formule (I) telle que définie ci-après et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement les composés 1 à 21_ décrits ci-après comme agent anti-âge, et/ou agent hydratant.

Les composés (I), et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et encore plus particulièrement les composés 1 à 21_ décrits ci-après, permettent de traiter les matières kératiniques et notamment la peau en particulier pour diminuer et/ou retarder les signes du vieillissement de la peau et/ou de ses annexes, et /ou pour maintenir et/ou stiumler l'hydratation de la peau et de ses annexes.

L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique des matières kératiniques en particulier de la peau, comprenant l'application sur lesdites matières, d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I), ou notamment au moins un composé (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) ou encore plus particulièrement au moins un composé de structure 1 à 21_ décrits ci-après.

Selon un autre mode particulier de l'invention, la composition est destinée à l'administration topique sur les matières kératiniques telles que la peau.

Les composés (I), en particulier les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et plus particulièrement les composés 1 à 21_ décrits ci-après, permettent notamment de prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané.

Parmi les signes cutanés du vieillissement, on cite notamment une perte de fermeté et/ou d'élasticité et/ou de tonicité et/ou de souplesse de la peau, la formation des rides et des ridules, les rides d'expression, en particulier au niveau du front et de l'espace intersourcillier, les rides et/ou ridules péri-buccales, et/ou le relâchement au niveau du contour des lèvres, en particulier au niveau de la lèvre blanche (zone située entre la lèvre supérieure et le nez), un aspect terne du teint, l'aspect papyracé de la peau.

Les composés (I), et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le) et plus particulièrement les composés 1 à 21 décrits ci-après, permettent de prévenir et/ou de traiter les signes de vieillissement cutané, en particulier la perte de fermeté et/ou d'élasticité et/ou de tonicité et/ou de souplesse de la peau.

Les composés (I), et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le) et plus particulièrement les composés 1 à 21 décrits ci-après, permettent également de prévenir et/ou traiter les rides et ridules, en particulier du visage et/ou du corps, tout particulièrement du visage et/ou du cou.

Les composés (I), et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le) et plus particulièrement les composés 1 à 21 décrits ci-après, permettent également de maintenir et/ou stimuler l'hydratation et/ou lutter contre le dessèchement des matières kératiniques telles que la peau.

Composés de formule (I)

L'invention a pour objet l'utilisation cosmétique non thérapeutique d'au moins un composé de formule (I) comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau, lesdits composés répondant à la formule (I) suivante :

ainsi que ses solvates tels que les hydrates, ses isomères optiques, géométriques, tautomères et ses sels de base ou d'acide, organiques ou minéraux,

la formule (I) dans laquelle : - S* désigne un radical sucre monosaccharide ou désigne un radical sucre polysac- charide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 uni- té(s) saccharidique(s) préférentiellement S* désigne un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), chaque unité sac- charidique (l'unité saccharidique dans le cas d'un monosaccharide ou chaque unité saccharidique dans le cas de polysaccharides) comprenant un ou plusieurs groupes hydroxy éventuellement substitué(s) par un radical R' choisi parmi :

i) (Ci-Ce)alkyle ; ou

ii) (C2-C6)alkényle ; ou

iii) un radical acétyle ; ou

iv) un groupe protecteur (PG) de fonction(s) hydroxy tel que (C2- C6)alkyl(thio)carbonyle ou benzyl ;

ledit radical monosaccharide ou polysaccharide pouvant en outre, comprendre un ou plusieurs groupes amino N RbR _c avec Rb et R _c , identiques ou différents, repré- sentant un atome d'hydrogène, ou un groupe acétyle, ou un groupe protecteur de la fonction amino tel que (C2-C6)alkyl(thio)carbonyle;

ledit radical mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l'atome de carbone Ci d'un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β ;

- R3 représente

i) un atome d'hydrogène ; ou

ii) un groupe (Ci-Cis)alkyle ; ou

iii) un groupe (C2-Cis)alkényle ; ou

iv) un groupe protecteur de fonction hydroxy (PG) tel que (C1- Ci8)alkyl(thio)carbonyle, tel qu'un groupe acétyle, (C2-

Ci8)alkényl(thio)carbonyle ou radical aryl(Ci-C4)alkyle éventuellement substitué notamment par au moins un groupe hydroxy et/ou (Ci-C ₄ )alkoxy saturé ou insaturé ;

- Ri représente

i) un atome d'hydrogène ; ou

ii) un groupe (Ci-Cis)alkyle ; ou

iii) un groupe (C2-Cis)alkényle ;

- R2 représente

i) un radical aryle ou héréroaryle, éventuellement substitué ; ou

ii) un radical de formule (B1 ) :

ou :

Rh et Rk indépendamment l'un de l'autre désignent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, étant entendu que Rh et Rk ne peuvent pas désigner simultanément un radical méthyle

- y = 1 à 10, bornes incluses

radical de formule (B2) :

dans lequel :

- i= 0 ou 1 ;

R ₄ représente

i) un atome d'hydrogène, ou

ii) un radical choisi parmi les radicaux (a1 ) à (a32) décrits ci-dessous :

( ^{a1 3} ) (a14) (a15) (a16) (a17) (a18)

27) (a28) (a29) ( _a 30) ( _a 31 ) (a32)

- iii) R4 peut aussi former avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri , un hétéro- cycle saturé de formule A1 , ou A2 ou A3 :

A1 A2 A3

R6 désigne

i) un radical hydroxy -OH ; ou ii) un alcoolate -O ^" , M ⁺ avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), manganèse (Mn ²⁺ ) , cuivre (Cu ²⁺ ), fer (Fe ²⁺ , Fe ³⁺ ), ou un cation alcalin tel que Na ⁺ , K ⁺ , ou un cation alcalino terreux tel queMg ²⁺ , Ca ²⁺ ), ou un cation ammonium ; ou

iii) un radical (Ci-C6)alkoxy saturé ou insaturé ; ou

iv) un radical -NRfR _g avec Rf et R _g , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C6)alkyle.

Dans le cadre de la présente invention, l'astérix « ^* » désigne le point d'accroché du radical avec le reste du composé.

De préférence les radicaux hydroxy du radical S* ne sont pas substitués ou sont tous substitués par le même groupe R' tel que défini précédemment, en particulier par un groupe acétyle.

De préférence le(s) éventuel(s) groupe(s) amino NRbR _c du radical S* désigne(nt) NHRb avec Rb désignant tous un atome d'hydrogène ou tous un groupe acétyle.

Plus préférentiellement, les radicaux hydroxy du radical S ^* ne sont pas substitués, le(s) éventuel(s) groupe(s) amino N RbR _c du radical S ^* désigne(nt) NH Rb avec Rb dési- gnant tous un atome d'hydrogène ou tous un groupe acétyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ci8)alkyle, un groupe (C2-Ci8)alkényle, ou un groupe acétyle.

De préférence, S* désigne un radical sucre monosaccharidique choisi parmi le glucose et le xylose. Plus particulièrement, S* désigne un sucre choisi parmi le D-glucose et le D-xylose, ledit radical S* étant relié au reste de la molécule (I) par une liaison avec l'atome de carbone C du sucre et cette liaison pouvant être anomérique a ou β. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle; Ri représente un radical hydrogène ou un alkyle en C1-C18, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de préférence en C1-C16 tel que méthyle.

Plus préférentiellement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle; Ri représente un radical hydrogène, et R2 un radical aryle éventuellement substitué par un radical phényl susbstitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi méthoxy, hydroxy, carboxy, acetyloxy et/ou benzyloxycarbonyle. Particulièrement, S* désigne un radical sucre monosaccharidique choisi parmi le glucose et le xylose, en particulier choisi parmi le D-glucose et le D-xylose; R3 représente un atome d'hydrogène; Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C18, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de préférence en C1-C16 tel que méthyle, et R2 désigne un radical de formule (B2) :

dans lequel

i=0 ou 1 ,

R6 représente un radical éthoxy, hydroxy ou NH2,

R4 représente un atome d'hydrogène, et lorsque i=0, R4 représente un radical hydroxyméthyl de formule (a5)

HO^^*

(a5) ou encore, R ₄ peut former avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri , un hétérocycle sat rmule A2 :

A2

Particulièrement, S* désigne un radical sucre monosaccharidique choisi parmi le glucose et le xylose, de préférence ayant des groupements hydroxy en C3, et C4 et le cas échéant C6 substitués par un groupe acétyle; R3 représente un atome d'hydrogène; Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C18, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de préférence en C1-C16, plus préférentielle- ment en C1-C6 tel que méthyle, et R2 représente un radical (B2) :

dans lequel i=0 ou 1 , R6 représente un radical méthoxy ou éthoxy, R4 représente un atome d'h et lorsque i=0, R4 représente un radical hydroxyméthyl de for¬ (a5) ou encore, R ₄ peut former avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri , un hétérocycle sat rmule A2 :

A2

Au sens de la présente invention, et à moins qu'une indication différente ne soit donnée :

les cycles saturés ou insaturés, éventuellement condensés, peuvent être aussi éventuellement substitués ;

les radicaux « alkyle » sont des radicaux hydrocarbonés, saturés, linéaires ou ramifiés, généralement en C1-C18, particulièrement en C1-C10, de préférence les radicaux alkyles en C1-C6 ; comme groupe alkyle en Ci-Ci ₄ , on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, n-hexyle, n-heptyle et octyle ;

les radicaux « alkenyle » ou « alcényle » sont des radicaux hydrocarbonés, linéaires ou ramifiés, insaturés en C2-C18 ; de préférence comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, conjuguées ou non, tels que éthylène, propylène, butylène, pentylène, méthyl-2-propylène, prenyle et décylène ;

- les radicaux « aryle » sont des radicaux carbonés mono ou polycycliques, condensés ou non, comprenant préférentiellement de 6 à 30 atomes de carbone et dont au moins un cycle est aromatique ; préférentiellement choisi parmi le radical aryle est un phényle, biphényle, naphtyle, indényle, anthracényle, et tétrahydro- naphtyle ; plus préférentiellement aryle désigne phényle ;les radicaux « alkoxy » ou « alcoxy » sont des radicaux alkyle-oxy avec alkyle tel que défini précédem- ment, la partie alkyle de l'alkoxy est généralement en C1-C18, de préférence C1- C10, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy, lorsqu'est mentionné insaturé cela sous-entend que le groupe aikoxy peut représenter un groupe alkényle-oxy avec alkenyle tel que défini précédemment ;

les radicaux « cycloalkyle » sont des radicaux cycloalkyles en C4-C8, de préférence les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle ; les radicaux cycloalkyles peuvent être des radicaux cycloalkyles substitués, en particulier par des groupes alkyles, alcoxy, acide carboxylique, hydroxy, aminé et cétone ;

les radicaux « hétérocycloalkyle » sont des radicaux hétérocycliques comprenant de 4 à 8 chaînons, saturés ou partiellement insaturé, non aromatique, qui comprennent de 1 à 3 hétéroatomes notamment choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote de préférence les radicaux morpholino, pipérazino et pipéridino ; les radicaux hétérocycloalkyles peuvent être des radicaux substitués, en particulier par des groupes alkyles, alcoxy, acide carboxylique, hydroxy, aminé et cétone ;

les radicaux « aryle » ou « hétéroaryle » peuvent être substitués par au moins un atome ou groupe porté par au moins un atome de carbone, choisi parmi :

i) (Ci-Cio)alkyle, de préférence en Ci-Cs, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, (Ci-C4)alcoxy éventuellement insaturé, (poly)-hydroxyalcoxy en C2-C4, acylamino, amino substitué par deux radicaux alkyle, identiques ou différents, en C1-C4, éventuellement porteurs d'au moins un groupe hydroxy ou, les deux radicaux pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle comprenant de

5 à 7 chaînons, de préférence de 5 ou 6 chaînons, saturé ou insaturé éventuellement substitué comprenant éventuellement un autre hétéroatome identique ou différent de l'azote ;

ii) halogène ;

iii) hydroxy ;

iv) alcoxy en C1-C4 ;

v) alcoxycarbonyle en C1-C10 ;

vi) (poly)hydroxyalcoxy en C2-C4 ;

vii) alkylcarbonyloxy en C2-C4, préférentiellement -O-acétyle ou acétyloxy ; viii) hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ;

ix) hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, et éventuellement substitué par un radical (C1-C4) alkyle, préférentiellement méthyle ;

x) amino substitué par un ou deux radicaux alkyle, identiques ou différents, en C1-C6 éventuellement porteurs d'au moins : a) un groupe hydroxy, b) amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle en C1-C3 éventuelle- ment substitués, lesdits radicaux alkyle pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle comprenant de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé éventuellement substitué comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome différent ou non de l'azote, c) un groupe ammonium quaternaire -N ⁺ R'R"R"', Q ^" pour lequel R', R", R'", identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-C ₄ ; et Gr représente le contre-ion anionique tel que l'halogénure, d) un radical hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, et éventuellement substitué par un radical (Ci-C ₄ ) alkyle, préfé- rentiellement méthyle ;

xi) acylamino (-N(R)-C(0)-R') dans lequel le radical R est un atome

d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C ₄ éventuellement porteur d'au moins un groupe hydroxy et le radical R' est un radical alkyle en C1-C2 ;

xii) carbamoyle ((R)2N-C(0)-) dans lequel les radicaux R, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C ₄ éventuellement porteur d'au moins un groupe hydroxy ;

xiii) alkylsulfonylamino (R'S(0)2-N(R)-) dans lequel le radical R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C ₄ éventuellement porteur d'au moins un groupe hydroxy et le radical R' représente un radical alkyle en Ci-C ₄ , un radical phényle ;

xiv) aminosulfonyle ((R)2N-S(0)2-) dans lequel les radicaux R, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C ₄ éventuellement porteur d'au moins un groupe hydroxy,

xv) carboxy sous forme acide ou salifiée (de préférence avec un métal alcalin ou un ammonium, substitué ou non) ;

xvi) cyano ;

xvii) benzyloxycarbonyle ;

xviii) polyhalogénoalkyle, préférentiellement le trifluorométhyle ;

xix) un groupe phénylcarbonyloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ; et

xx) un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ;

les radicaux « hétéroaryle » sont des radicaux comprenant dans au moins un cycle un ou plusieurs hétéroatomes particulièrement choisis parmi O, N et S, de préférence O ou N, éventuellement substitués par notamment un ou plusieurs groupes alkyles, alcoxy, carboxy, hydroxy, amine ou cétone, et dont au moins un cycle est aromatique. Ces cycles peuvent contenir un ou plusieurs groupes oxo sur les atomes de carbone de hétéroaryle ; parmi les radicaux hétérocycliques uti- lisables, on peut notamment citer les groupes furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imida- zolyle, pyrazolyle, pyridyle, thiényle, pyrimidinyle ; éventuellement, les groupes hé- térocycliques sont des groupes condensés tels que des groupes benzofurannyle, chromènyle, xanthényle, indolyle, isoindolyle, quinolyle, isoquinolyle, chromannyle, isochromannyle, indolinyle, isoindolinyle, coumarinyle, isocoumarinyle, ces groupes pouvant être substitués, en particulier par un ou plusieurs groupes OH ; le « groupement protecteur » ou « PG » de la fonction « hydroxy » ou « amino » est connu par l'homme du métier, on peut citer les deux ouvrages « Protective Groups in Organic Synthesis », T. W. Greene, John Willey & Sons éd., NY, 1981 , pp.193-217 ; « Protecting Groups », P. Kocienski, Thieme, 3 ^ème éd., 2005.

Particulièrement le groupement protecteur est choisi parmi :

^■ (Ci-C6)alkyl(thio)carbonyle tel que formyle, acétyle ou t-butylcarbonyle;

^■ (di)(tri)halogéno(Ci-C6)alkyl(thio)carbonyle tel que trifluoroacéthyle (TFA);

^■ (Ci-C6)alcoxy(thio)carbonyle tel que le méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle, t-butyloxycarbonyle (BOC), vinyloxycarbonyle, ally- loxycarbonyle ;

^■ (di)(tri)halogéno(Ci-C6)alcoxy(thio)carbonyle tel que le 2,2,2-trichloroéthyl- carbonyle ;

^■ (Ci-C6)alkylthio-thiocarbonyle ;

■ (di)(tri)halogéno(Ci-C6)alkylthio-thiocarbonyle;

^■ (di)(Ci-C6)(alkyl)aminocarbonyle ;

^■ (di)(Ci-C6)(alkyl)aminothiocarbonyle;

^■ arylcarbonyle éventuellement substitué comme phénylcarbonyle, 2,4,6- triméthylphénylcarbonyle ;

■ aryloxycarbonyle éventuellement substitué tel que le p-nitrophénoxy- carbonyle ;

^■ aryl(Ci-C6)alkcoxycarbonyle éventuellement substitué tel que le benzyloxy- carbonyle ou Cbz, p-méthoxy-benzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyl- oxycarbonyle, o-nitrobenzyloxycarbonyle, p- nitrobenzyl-oxycarbonyle, 2- bromobenzyloxycarbonyle (2-bromo-Z) et 2-chlorobenzyl-oxycarbonyle (2- chloro-Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle (nitro-Z),

^■ hétéroaryl(Ci-C6)alkcoxycarbonyle tel que le 9-fluorenylméthoxycarbonyle (FMOC) ou nicotinoyle ;

^■ (di)(Ci-C6)(alkyl)aminocarbonyle comme diméthylaminocarbonyle ;

■ (Ci-C6)(alkyl)arylaminocarbonyle ;

^■ carboxy ; ^■ aryle éventuellement substitué tel que le phényle, dibenzosubéryle, ou 1 ,3,5-cycloheptatriényle ;

^■ hétéroaryle éventuellement substitué ; dont notamment l'hétéroaryle catio- niques ou non, comprenant de 1 à 4 hétéroatomes suivants : i) monocycliques à 5, 6 ou 7 chaînons tels que furanyle ou furyle, pyrrolyle ou pyrryle, thiophényle ou thiényle, pyrazolyle, oxazolyle, oxazolium, isoxazolyle, isoxazolium, thiazolyle, thiazolium, isothiazolyle, isothiazolium, 1 ,2,4-triazolyle, 1 ,2,4-triazolium,

1 .2.3- triazolyle, 1 ,2,3-triazolium, 1 ,2,4-oxazolyle, 1 ,2,4-oxazolium, 1 ,2,4-thiadiazolyle,

1 .2.4- thiadiazolium, pyrylium, thiopyridyle, pyridinium, pyrimidinyle, pyrimidinium, py- razinyle, pyrazinium, pyridazinyle, pyridazinium, triazinyle, triazinium, tétrazinyle, té- trazinium, azépine, azépinium, oxazépinyle, oxazépinium, thiépinyle, thiépinium, imi- dazolyle, imidazolium ;

ii) bicycliques à 8 à 1 1 chaînons tels que indolyle, indolinium, benzoimidazolyle, ben- zoimidazolium, benzoxazolyle, benzoxazolium, dihydrobenzoxazolinyle, benzothia- zolyle, benzothiazolium, pyridoimidazolyle, pyridoimidazolium, thiénocyclohepta- diényle, ces groupes mono ou bicycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements tels que (Ci-C4)alkyle comme méthyle, ou polyhalogéno(Ci- C ₄ )alkyle comme trifluorométhyle ;

iii) ou tricyclique ABC suivant :

dans lequel les deux cycles A, Ç comportent éventuellement un hétéroatome, et le cycle B est un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons particulièrement à 6 chaînons et contient au moins un hétéroatome comme pypéridyle, pyranyle;

■ hétérocycloalkyle éventuellement substitué, éventuellement cationique, le groupe hétérocycloalkyle représente notamment un groupe monocyclique saturé ou partiellement saturé à 5, 6 ou 7 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, tel que di/tétrahydrofuranyle, di/tétrahydrothiophényle, di/tétrahydropyrrolyle, di/tétrahydropyranyle, di/tétra/hexahydrothiopyranyle, dihydropyridyle, pipé- razinyle, pipéridinyle, tétraméthylpipéridinyle, morpholinyle, di/tétra/hexahydroazépinyle, di/tétrahydropyrimidinyle ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes comme (Ci- C4)alkyle, oxo ou thioxo de préférence tétrahydropyranyle THP ; ou l'hétérocycle représente le groupement suivant :

An- dans lequel R' ^c , R' ^d , R' ^e , R' , R' ⁹ et R' ^h , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C4)alkyle, ou alors deux groupement R' ⁹ avec R' ^h , et/ou R' ^e avec Re forment un groupement oxo ou thioxo, ou alors R' ⁹ avec R' ^e forment ensemble un cycloalkyle ; et v représente un entier compris inclusivement entre 1 et 3 ; préférentiellement R' ^c à R' ^h représentent un atome d'hydrogène ; et An ^" représente un contre-ion ;

^■ isothiouronium -C(NR' ^c R' ^d )=N ⁺ R' ^e R' ^f ; An ^" avec R' ^c , R' ^d , R' ^e et R' ^f , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci- C ₄ )alkyle ; préférentiellement R' ^c à R' représentent un atome d'hydrogène ; et An ^" représente un contre-ion ;

^■ isothiourée -C(NR' ^c R' ^d )=NR' ^e ; avec R' ^c , R' ^d et R' ^e tels que définis précédemment ;

^■ (di)aryl(Ci-C ₄ )alkyle ou triaryl(Ci-C ₄ )alkyle éventuellement substitué tel que le 9-anthracényl-méthyle, phénylméthyle (benzyle),diphénylméthyle ou tri- phénylméthyle éventuellement substitué par un plusieurs groupements notamment choisis parmi halogène, (Ci-C ₄ )alkyle, (Ci-C ₄ )alcoxy comme le mé- thoxy, hydroxy, (Ci-C ₄ )alkylcarbonyle, (di)(Ci-C ₄ )(alkyl)amino comme le di- méthylamino, nitro ;

^■ (di)hétéroaryl(Ci-C ₄ )akyle ou trihétéroaryl(Ci-C ₄ )akyle éventuellement subs- titué, le groupe hétéroaryle est notamment, cationique ou non, monocyclique, comprenant 5 ou 6 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, tels que les groupes pyrrolyle, furanyle, thio- phényle, pyridyle, pyridyle N-oxyde tels que le 4-pyridyle ou 2-pyridyl-N- oxyde, pyrylium, pyridinium, triazinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement tel que alkyle particulièrement méthyle, avantageusement le (di)hétéroaryl(Ci-C ₄ )akyle est (di)hétéroarylméthyle ou (di)hétéroaryléthyle ; CR ¹ R ² R ³ avec R ¹ , R ² et R ³ identiques ou différents, représentant un atome d'halogène tel que (tri)(di)halogéno(Ci-C4)alkyle tel que 2,2,2- trichloroéthyle ou un groupe choisi parmi :

- (Ci-C4)alkyle tel que méthyle;

- (Ci-C4)alkoxy ;

- aryle éventuellement substitué tel que phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements comme (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alkcoxy, hy- droxy ;

- hétéroaryle éventuellement substitué tel que thiophényle, furanyle, pyrro- lyle, pyranyle, pyridyle, éventuellement substitué par un groupement (Ci- C4)alkyle ;

- P(Z ¹ )R' ¹ R' ² R' ³ avec R' ¹ , et R' ² identiques ou différents représentent un groupement hydroxy, (Ci-C4)alkcoxy ou alkyle, R' ³ représente un groupement hydroxy ou (Ci-C4)alkcoxy, et Z ¹ représente un atome d'oxygène ou de soufre ;

(C2-C6)alkylène en particulier allyle H2C=CH-CH2-;

arylsulfonyle éventuellement substitué tel que p-toluènesulfonyle (Tos) ; cycloalkyle stériquement encombré tel que le groupe adamantyle ;

cycloalkyloxy(thio)carbonyle stériquement encombré tel que 1 -adamantyl- oxycarbonyle (Adoc) ou 1 -(adamantyl)-1 -méthyléthoxy-carbonyle (Adpoc); (Ci-C4)alcoxy(Ci-C4)alkyle éventuellement substitué tels que le méthoxymé- thyle (MOM), éthoxyéthyle (EOM) et l'isobutoxyméthyle ;

(tri)(di)halogéno(Ci-C4)alkyle tel que 2,2,2-trichloroéthyle ;

ReRfRgSi- avec R _e , Rf, et R _g , identiques ou différents, représentant un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle éventuellement substitué, (di)aryl(Ci-C4)alkyle éventuellement substitué, triaryl(Ci-C4)alkyle éventuellement substitué, tel que benzyle, en particulier choisi parmi triméthylsilyl ou TMS, triéthylsilyl, isopropyldiméthylsilyl, terbutyldiméthylsilyl ou TBDMS, (triphénylmé- thyl)diméthylsilyl, t-butyldiphénylsilyl, méthyldiisopropylsilyl, méthyl(di-t- butyl)silyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triisopropylsilyl, triphénylsilyl;

ou alors deux groupes hydroxy contigus peuvent être protégés par un groupe alkylène *-C(R')(R ^m )-(C(R ^k )(R ^j )) _q -* tel que dessiné ci-dessous :

avec R ^j , R ^k , R ¹ , et R ^m , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, (poly)halogéno(Ci-C4)alkyle, aryle éventuellement substitué tel que phényle, aryl(Ci-C4)alkyle tel que benzyle, (poly)halogéno(Ci-C4)alkoxy, (Ci-C4)alkoxy, halogène, (di)(Ci- C4)(alkyl)amino, hydroxy, ou alors deux groupe R ^j et R ^k et/ou R', et R ^m forment ensemble avec l'atome de carbone qui les portent un groupe oxo ou un (hétéro)clycloalkyle tel que cyclohexyle ou cyclopropyle ; q vaut 0, 1 , 2 ou 3, de préférence ^* -C(R')(R ^m )-(C(R ^k )(R ^j )) _q - ^* représente un méthylène, éthylène, propylène, diméthylméthylène, ^* -C(CH3)2-* ou diphénylméthylène *-C(Ph)2-*, cyclopentylidène, cyclohexylidène, cycloheptylidène, benzy- lidène, p-méthoxybenzylidène, 2,4-diméthoxybenzylidène, méthoxyméthy- lène et éthoxyméthylène ;

Au sens de la présente invention on entend par composé de formule (I), ou composé de formules (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le), ou composé 1 à 21 les composés tels que définis dans la présente description, ainsi que leurs solvates tels que les hy- drates, leurs isomères optiques, géométriques, leurs tautomères, leurs sels de base ou d'acide organiques ou minéraux.

Les solvates acceptables des composés utilisés dans la présente invention comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau (hydrates) ou d'alcools linéaires ou ramifiés comme l'éthanol ou l'isopropanol.

Les sels des composés (I) qui comprennent au moins une fonction acide peuvent être choisis parmi les sels métalliques, par exemple aluminium (Al ³⁺ ), zinc (Zn ²⁺ ), manga- nèse (Mn ²⁺ ) ou cuivre (Cu ²⁺ ), les sels alcalins, par exemple lithium (Li ⁺ ), sodium (Na ⁺ ) ou potassium (K ⁺ ), ou alcalino-terreux, par exemple calcium (Ca ²⁺ ) ou magnésium (Mg ²⁺ ). Il peut également s'agir de dérivés ammonium de formule Nh ou de sels or- ganiques tels que des ammoniums de formule Υ3ΝΙ- , NY3 désignant une aminé organique, les radicaux Y étant identiques ou différents, deux ou trois radicaux Y pouvant former deux à deux un cycle avec l'atome d'azote qui les porte ou NY3 pouvant désigner une aminé aromatique. Les aminés organiques sont par exemple des alky- lamines, comme par exemple la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, la triéthylamine ou l'éthylamine, ou des hydroxyalkylamines, comme par exemple la 2- hydroxyéthylamine, la bis-(2-hydroxyéthyl)amine ou la tri-(2-hydroxyéthyl)amine, ou des cycloalkylamines, comme par exemple la bicyclohexylamine ou la glucamine, la pipéridine, ou des pyridines et analogues, par exemple la collidine, la quinine ou la quinoline, ou des acides aminés à caractère basique, comme par exemple la lysine ou l'arginine ;

Les sels des composés de formule (I) qui comprennent au moins une fonction aminé peuvent également être des sels d'acide organique tel que l'acide citrique, acide lactique, acide tartrique, acide aspartique, acide glutamique, acide acétique, acide for- mique, acide trifluoroacétique, acide chlorhydrique, acide glycolique, ou l'acide manque.

Dans le cas où les composés selon l'invention sont sous forme de sel, les cations se trouvent bien entendu en une quantité assurant l'électroneutralité des composés de formule (I).

Les sels des composés de formule (I) selon l'invention qui comprennent au moins une fonction acide peuvent être avantageusement choisis parmi les sels métalliques Cu ²⁺ , Mn ²⁺ et Zn ²⁺ , les sels alcalins Li ⁺ , Na ⁺ et K ⁺ et les sels alcalino-terreux Ca ²⁺ et Mg ²⁺ . Selon une autre variante, les sels des composés de formule (I) selon l'invention qui comprennent au moins une fonction acide peuvent être avantageusement choisis parmi les ammoniums, de préférence parmi les sels d'acides aminés à caractère basique comme par exemple la lysine ou l'arginine ou parmi les sels de diéthanolamine ou de triéthanolamine.

De préférence, les composés (I) qui comprennent au moins une fonction acide sont sous forme de sels de sodium Na ⁺ .

De préférence, les composés (I) qui comprennent au moins une fonction acide sont sous forme de sels de potassium K ⁺ .

De préférence, les composés (I) qui comprennent au moins une fonction acide sont sous forme de sels de calcium Ca ²⁺ . Selon un mode de réalisation particulier de l'invention les composés de formule (I) sont tels que, pris ensemble ou séparément, R3 représente un atome d'hydrogène, et Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ci8)alkyle, de préférence mé- thyle, et R2 représente un radical aryle ou héréroaryle, éventuellement substitué, de préférence par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, (Ci-C6)alkyle, hy- droxy, alcoxy en C1-C4, alcoxycarbonyle en C1-C6, ou carboxy.

Selon ce mode de réalisation S* désigne en outre préférentiellement un radical sucre monosaccharidique choisi parmi le glucose et le xylose, en particulier choisi parmi le D-glucose et le D-xylose;

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention les composés de formule (I) sont tels que, pris ensemble ou séparément, R3 représente un atome d'hydrogène, et/ou Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ci8)alkyle, de préférence méthyl (B1 ) suivant:

(Bl)

où :

Rh et Rk indépendamment l'un de l'autre désignent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, étant entendu que Rh et Rk ne peuvent pas désigner simultanément un radical méthyle

- y = 1 à 10, bornes incluses.

Selon ce mode de réalisation, S* désigne en outre préférentiellement un radical sucre monosaccharidique choisi parmi le glucose et le xylose, en particulier choisi parmi le D-glucose et le D-xylose;

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention les composés de formule (I) sont tels que, pris ensemble ou séparément, R3 représente un atome d'hydrogène, et Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ci8)alkyle, de préférence méthyle, et R2 représente le radical (B2) suivant :

i= 0 ou 1 ;

R ₄ représente un atome d'hydrogène, ou est choisi parmi les radicaux (a1 ) à (a32) décrits ci-après :.

(a13) (a14) (a 15) (a16) (a17) (a18)

(a23) (a24) (a25) _(a26 )

(a27) (a28) (a29) ( _a 30) (a31 ) (a32) R ₄ peut aussi former avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri, un hétéro- cycle saturé de formule A1 , A2 ou A3 :

A1 A2 A3

R6 désigne

i) un radical hydroxy -OH ;

ii) un alcoolate -O ^" , M ⁺ avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), manganèse (Mn ²⁺ ) , cuivre (Cu ²⁺ ), fer (Fe ²⁺ , Fe ³⁺ ), ou un cation alcalin tel que Na ⁺ , K ⁺ , ou un cation alcalino terreux tel que Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , ou un cation ammonium ;

iii) un radical (Ci-Ce)alkoxy saturé ou insaturé ;

iv) un radical -NRfR _g avec Rf et R _g , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C6)alkyle.

Selon ce mode de réalisation, S ^* désigne en outre préférentiellement un radical sucre monosaccharidique choisi parmi le glucose et le xylose, en particulier choisi parmi le D-glucose et le D-xylose;

Il est entendu que pour les composés de formule (I) telle que définie précédemment lorsque S* représente un radical monosaccharide alors il peut se trouver sous forme pyranose (l'hétérocycle sucre qui le constitue est à 6 chaînons) ou fura- nose (l'hétérocycle sucre qui le constitue est à 5 chaînons) ; et lorsque S* représente un radical polysacchande il comprend l'enchaînement de 2 à 5 unités saccharidiques identiques ou différentes entres elles qui peuvent être sous forme furanose, ou pyra- nose.

Il est entendu que pour les composés de formule (I) telle que définie précédemment lorsque S* représente un radical polysaccharide, de préférence le polysaccharide est un disaccharide qui résulte de l'enchaînement de 2 unités pyranose ou l'enchaînement d'une unité saccharidique sous forme furanose et d'une unité sous forme pyranose ou l'enchaînement d'une unité saccharidique sous forme pyranose et d'une unité sous forme furanose ;

que ce soit pour le radical monosaccharide ou polysaccharidique chaque unité saccharidique pouvant se trouver sous forme L lévogyre ou D dextrogyre, et sous forme anomérique a ou β. Selon un mode de réalisation préféré, le radical sucre S* représente un radical mono- saccharide dont l'hétérocycle qui le constitue contient 4 ou 5 atomes de carbone, de formule S*' suivante :

R _a représentant un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C ₄ )alkyle tel que méthyle ou un groupe (po- ly)hydroxy(Ci-C ₄ )alkyle tel que hy- droxyméthyle ou dihydroxy-1 ,2- éthyle, la ou les fonctions hydroxy du groupe poly)hydroxy(Ci- C ₄ )alkyle étant substituée(s) par A tel que défini ci-après ;

étant entendu que le radical R _a est en position Cs si le motif sucre est sous fome pyranose ou en C ₄ s'il est sous forme furanose ;

Rb représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₄ )alkyle de préférence hydrogène ;

R _c représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe protecteur de la fonction aminé tel que Rd-C(X')- , identiques dans le cas de plusieurs fonctions hydroxyles, avec X' représentant un atome d'oxygène ou de soufre, en particulier un atome d'oxygène et Rd représentant un groupe (Ci-C ₄ )alkyle, de préférence R _c représentant un groupe acétyle CH3-C(0)-,

R _e représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH2-O-A ;

A représentant un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, ou un groupe protecteur de fonction hydroxy comme Rd-C(X')- tel que défini précédemment et en particulier acétyle CH3-C(0)-, ou alors lorsque n est supérieur ou égal à 2 et que deux groupes A-0 sont contigus alors deux groupes A peuvent former ensemble une chaîne (Ci-C6)alkylène, linéaire ou ramifié ;

de préférence tous les groupes protecteurs de A sont identiques ;

n vaut 1 , 2 ou 3 et m vaut 0 ou 1 .

De préférence, m vaut 0.

Selon un autre mode de réalisation préféré le radical sucre S* représente un radical polysaccharidique constitué de 2 à 5 unités saccharidiques, en particulier de 2 à 3, et de préférence de 2 unités saccharidiques, reliées entre elles via un atome d'oxygène (oxy) en 1 ->4 (Ci d'une unité saccharidique -> C ₄ de l'autre unité saccharidique) ou 1 -> 3 (Ci d'une unité saccharidique -> C3 de l'autre unité saccharidique) ou 1 -> 6 (Ci d'une unité saccharidique -> C6 de l'autre unité saccharidique) dont chaque unité saccharidique est constitué d'un hétérocycle comprenant 4 ou 5 atomes de carbones, de formule S*" suivante :

Formule S*" dans laquelle p et q, représentent des entiers compris inclusivement entre 0 et 4 avec p+q compris inclusivement entre 1 et 4, particulièrement entre 1 et 2, préférentiellement p + q =1 ; R _a , identiques ou différents, sont tels que définis précé- demment, Rb, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, R _c , identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, R _e , identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, A identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, m, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, n, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; étant entendu que les deux motifs sucres entre les crochets q et p peuvent s'intervertir i.e. représenter l'enchaînement suivant :

Selon une variante préférée de l'invention, les composés de formule (I) sont tels que :

- S* représente un radical sucre monosaccharide choisi parmi : le glucose, le galac- tose, le mannose, le xylose, le lyxose, le fucose, l'arabinose, le rhamnose, le quino- vose, le fructose, le sorbose, le talose, la N-acétylglucosamine, la N- acétylgalactosamine, la glucosamine, la galactosamine ; ou un disaccharide choisi parmi : le lactose, le maltulose, le palatinose, le lactulose, l'amygdalose, le turanose, le cellobiose, l'isomaltose, le rutinose, le maltose; plus préférentiellement S* repré- sente un radical sucre monosaccharide choisi parmi le glucose, et le xylose. ledit radical S* comprenant un ou plusieurs radicaux -OR _s et éventuellement un ou deux radicaux -NHR' _S , plus préférentiellement ledit radical S* comprenant un ou plusieurs radicaux -OR _s ,

ledit radical mono ou disaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l'atome de carbone C du sucre ou d'un des sucres et cette liaison pouvant être anomérique a ou β;

- R3 représente :

i) un atome d'hydrogène ;

ii) un groupe (Ci-Ci8)alkyle, de préférence (Ci-Ce)alkyle tel que méthyle ;

iii) un radical (C2-Ci8)alkényle, de préférence (C2-C6)alkényle tel que prenyle ; iv) un radical aryl(Ci-C4)alkyle éventuellement substitué notamment par au moins un groupe hydroxy et/ou (Ci-C4)alkoxy saturé ou insaturé, en particulier un radical aryl(Ci-C4)alkyle tel que benzyle ;ou

v) ou un radical (Ci-Ci8)alkylcarbonyle, de préférence (Ci-C6)alkylcarbonyle, en particulier acétyle (CH ₃ -CO-) ;

- Ri représente un groupe choisi parmi :

i) un atome d'hydrogène ;ou ii) un groupe (Ci-Ci8)alkyle saturé ou insaturé, de préférence saturé et plus préférentiellement saturé en C1-C6 tel que méthyle ;

- R2 représente un groupe choisi parmi :

i) un radical aryle ou héréroaryle, éventuellement substitué, de préférence par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, (Ci-C6)alkyle, hydroxy, alcoxy en C1-C4, alcoxycarbonyle en C1-C6, ou carboxy ;ou

radical de formule (B1 ) suivant

ou :

Rh et Rk indépendamment l'un de l'autre désignent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, étant entendu que Rh et Rk ne peuvent pas désigner simultanément un radical méthyle,

- y = 1 à 10, de préférence 1 à 3, bornes incluses;

iii) un radical de formule (B2) suivante :

où :

- i= 0 ou 1 ;

R ₄ représente un atome d'hydrogène, ou est choisi parmi les radicaux (a1 ) à (a32) décrits ci-dessous :

( ^{a1 3} ) (a14) (a15) (a16) (a17) (a18)

(a23) (a24) (825) (826)

2 ⁷ ) (a28) (829) (a30) ( _a 31 ) ou R ₄ peut aussi former avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri _, un hétéro- cycle saturé de formule A1 , A2 ou A3 :

A1 A2 A3

R6 désigne

i) un radical hydroxy -OH ; ou ii) un alcoolate -O ^" , M ⁺ avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), manganèse (Mn ²⁺ ) , cuivre (Cu ²⁺ ), fer (Fe ²⁺ , Fe ³⁺ ), ou un cation alcalin tel que Na ⁺ , K ⁺ , ou un cation alcalino terreux tel que Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , ou un cation ammonium ; ou

iii) un radical (Ci-C6)alkoxy saturé ou insaturé ; ou

iv) un radical -NRfR _g avec Rf et R _g , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-Ce)alkyle ;

- R _s représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical acétyle lesdits radicaux R _s étant de préférence tous identiques et désignant de préfé- rence un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ;

- R's représente un radical choisi parmi un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ;

Plus préférentiellement les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés de formules (Γ), (I"), (I""), (l'a), (l"a) et (l""a) suivantes :

ainsi que leurs solvates tels que les hydrates, leurs isomères optiques, géométriques, tautomères et leurs sels de bases ou d'acide, organiques ou minéraux,

Formules (Γ), (I"), (I""), (l'a), (l"a) et (l""a) dans lesquelles : - Ri' a la même définition que celle de Ri pour les composés de formule (I) ; de préférence R'i représente

un atome d'hydrogène ; un radical (Ci-Ci8)alkyle préférentiellement alkyle en C1-C4 et plus préférentiellement méthyle ; de préférence R- représente un atome d'hydrogène

- R2' a la même définition que celle de R2 pour les composés de formule (I) ; de préférence R'2 représente:

i) un radical aryle éventuellement substitué, de préférence par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi (Ci-C6)alkyle, hydroxy, alcoxy en C1- C ₄ , alcoxycarbonyle en C1-C6, ou carboxy ; de préférence R2' représente un radical aryle substitué par un ou plusieurs méthoxy et/ou hydroxy et/ou carboxy ;

'2)suivant

où :

- j = 0 ou 1 ;

R' ₄ représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les radicaux (a1 ) à (a32) décrits ci-dessous :

( ^a13 ) (a14) (a15) (a16) (a17) (a18)

27) (a28) (a29) ( _a 30) ( _a 31 )

R' ₄ peut aussi former avec R'i et l'atome d'azote qui porte R'i , un hétéro- cycle saturé de formule A1 , A2 ou A3 :

A1 A2

R6 désigne

i) un radical hydroxy -OH ii) un alcoolate -O ^" , M ⁺ avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), manganèse (Mn ²⁺ ) , cuivre (Cu ²⁺ ), fer (Fe ²⁺ , Fe ³⁺ ), ou un cation alcalin tel que Na ⁺ , K ⁺ , ou un cation alcalino terreux tel que Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , ou un cation ammonium ; ou

iii) un radical (Ci-C6)alkoxy saturé ou insaturé ; ou

iv) un radical -NRfR _g avec Rf et R _g , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C6)alkyle. de préférence R'6 représente OH ; 0 ^" ,M ⁺ ; (Ci-Ce)alkoxy saturé, de préférence méthoxy ou éthoxy, ou Nhb.

- R3' a la même définition que celle de R3 pour les composés de formule (I) ; de préférence R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et de préférence un atome d'hydrogène ;

- R" représente

i) (Ci-Ce)alkyle ; ou

ii) (C2-C6)alkényle ; ou

iii) un radical acétyle ; ou

iv) un groupe protecteur (PG) de fonction(s) hydroxy tel que (C2- C6)alkyl(thio)carbonyle ou benzyl ; ou

v) un atome d'hydrogène ;

de préférence R" représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et de préférence un atome d'hydrogène ;

- R'" représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C4)alkyle, ou un groupe - CH2-OR" avec R" tel que défini précédemment en particulier hydrogène ou un radical acétyle, et de préférence un atome d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier les composés de l'invention sont de formule (Γ). Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention les composés de l'invention sont de formule (I"). Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention les composés de l'invention sont de formule (I"").

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention les composés de l'invention sont de formule (l'a). Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention les composés de l'invention sont de formule (l"a). Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention les composés de l'invention sont de formule (l""a). Selon un mode de réalisation particulier S* et S*' représentent un radical monosac- charide choisi parmi le glucose, le galactose, le mannose, le xylose, le lyxose, le fu- cose, l'arabinose, le rhamnose, le ribose, le deoxy-ribose, le quinovose, le fructose, le sorbose, le talose, le threose, l'erythrose, la N-acétylglucosamine, la N- acétylgalactosamine, la glucosamine, la galactosamine, et en particulier S* et S*' représentent un radical monosaccharide choisi parmi le glucose, et le xylose.

En particulier, S* et S*' représentent un radical monosaccharide choisi parmi le D- glucose, le D-galactose, le D-mannose, le D-xylose, le L-xylose, le D-lyxose, le L- lyxose, le L-fucose, L-arabinose, le D-arabinose, le L-rhamnose, le L-ribose, le D- ribose, le 2-deoxy-D-ribose, le 2-deoxy-L-ribose, le D-quinovose, le D-fructose, le L- sorbose, le D-talose, le D-threose, le D-erythrose, le L-threose, le L-erythrose, la N- acétyl-D-glucosamine, la N-acétyl- D-galactosamine, la D-glucosamine, la D- galactosamine. De préférence, S désigne un monosaccharide choisi parmi le D- glucose, le D-galactose, le D-mannose, le D-xylose, le D-lyxose, le L-fucose, L- arabinose, le L-rhamnose, le D-ribose, le 2-deoxy-D-ribose, le D-quinovose, le D- fructose, le L-sorbose, le D-talose, le D-threose, le D-erythrose, la N-acétyl-D- glucosamine, la N-acétyl- D-galactosamine, la D-glucosamine, la D-galactosamine, et ebn particulier, S* et S*' représentent un radical monosaccharide choisi parmi le D- glucose et le D-xylose.

Avantageusement, S* et S*' représentent un radical monosaccharide choisi parmi le glucose, le xylose, le rhamnose, le mannose et le galactose ou un disaccharide choisi parmi le lactose, le maltose et le cellobiose. En particulier, S* désigne un monosac- charide choisi parmi le D-glucose, le D-xylose, le L-rhamnose, le D-mannose, le D- galactose ou un disaccharide choisi parmi D-lactose, D-maltose et D-cellobiose.

De préférence, S* et S*' représentent un sucre choisi parmi le glucose, le xylose et le lactose. Plus particulièrement, S* et S*' désignent un sucre choisi parmi le D-glucose, le L-xylose et le D-lactose. Préférentiellement, S* et S*' désignent le glucose ou le xylose. En particulier, S* et S*' désignent le D-glucose ou le D-xylose.

Selon un autre mode de réalisation particulier S* et S*" représentent un polysaccha- ride et en particulier un disaccharide choisi parmi le lactose, le maltulose, le palati- nose, le lactulose, l'amygdalose, le turanose, le cellobiose, l'isomaltose, le rutinose, le maltose. Selon un mode de réalisation particulier le radical S* et S*" représentent un polysac- charide et en particulier un disaccharide choisi parmi le D-lactose, le maltulose, le palatinose, le lactulose, le amygdalose, le D-turanose, le D-cellobiose, l'isomaltose, le rutinose, le D-maltose.

Selon un autre mode de réalisation particulier, R2 et R2' représentent respectivement un radical (B2), respectivement (B'2) tels que :

)

i= 0 ou 1 ; j = 0 ou 1 ;

R ₄ et R' ₄ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou sont choisis indépendamment parmi les radicaux (a1 ) à (a32) décrits ci- dessous :

( ^{a 3} ) (a14) (a15) (a16) (a17) (a18)

(a23) (a24) (825) (826)

(a27) (a28) (a29) (a30) (a31 ) (a32)

R ₄ (respectivement R' ₄ ) peut aussi former avec Ri (respectivement R'i) et avec l'atome d'azote qui porte Ri (respectivement R'i) un hétérocycle satu- ré de formule A1 , ou A2 ou A3 :

A1 A2 A3 R6 et R'6 désignent indépendamment

i) un radical hydroxy -OH ; ou

ii) un alcoolate -O ^" , M ⁺ avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), manganèse (Mn ²⁺ ) , cuivre (Cu ²⁺ ), fer (Fe ²⁺ , Fe ³⁺ ), ou un cation alcalin tel que Na ⁺ , K ⁺ , ou un cation alcalino terreux tel que Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , ou un cation ammonium ; ou

iii) un radical (Ci-Ce)alkoxy saturé ou insaturé ; ou

iv) un radical -NRfR _g avec Rf et R _g , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C6)alkyle.

De préférence

R ₄ et R' ₄ représentent un atome d'hydrogène lorsque i =1 ou j =1 , et lorsque i =1 ou j = 0, R ₄ et R' ₄ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hy- droxyméthyl (a5) :choisi parmi :

HO *

R ₄ peut former avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri, un hétérocycle saturé de for

A2

Composés nouveaux

L'invention a également pour objet les composés de formule (I) telle que définie précédemment, à l'exception du composé (D) suivant :

RN = [1087698-42-7]

En particulier, l'invention a pour objet les composés nouveaux de formules (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), et (lb ² ), et/ou (le), tels que définis ci-après.

Ainsi, l'invention concerne les composés nouveaux de formule (la ¹ ), ainsi que leurs solvates et/ou isomères et/ou sels:

OH R,

0

(la ¹ )

Formule (la ¹ ) dans laquelle S ^* , Ri et R2 sont tels que définis précédemment. Parmi les composés de structure (la ¹ ), R2 désigne en particulier un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué (tel que défini plus haut).

De préférence, S* désigne un radical sucre choisi parmi le glucose ou le xylose. Plus particulièrement, S* désigne un radical sucre choisi parmi le D-glucose ou le D-xylose.

De préférence, les groupements hydroxy de S*ne sont pas substitués et les éventuels groupements amino -NRbRc sont tels que Rb et Rc désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical acétyle.

De préférence, Ri désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et plus préférentiellement méthyle. Préférentiellement, Ri désigne un atome

d'hydrogène. De préférence, R2 désigne un radical aryle, éventuellement substitué. Plus préféren- tiellement, R2 désigne un radical phényle, de préférence substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : (Ci-C6)alkyle, hydroxy, alcoxy en C1- C ₄ , alcoxycarbonyle en C1-C6, ou carboxy.

Dans le cas d'un groupe carboxy, celui-ci peut également se trouver sous la forme d'un sel (carboxylate) COO ^" M ⁺ , avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), manganèse (Mn ²⁺ ) , cuivre (Cu ²⁺ ), fer (Fe ²⁺ ,Fe ³⁺ ),, un cation alcalin tel queNa ⁺ , K ⁺ ) ou alcalino terreux tel que Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , ou un cation ammonium.

En particulier R2 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs méthoxy et/ou hydroxy et/ou carboxy.

Parmi les composés nouveaux de formule (la ¹ ), le composé 1 (et/ou ses solvates et/ou ses sels) est particulièrement préféré :

L'invention porte également sur les nouveaux composés de formules (la ² ), ainsi que leurs solvates et/ou isomères et/ou sels:

(la ² )

Formule (la ² ) dans laquelle S ^* , Ri , R2 et R3 sont tels que définis précédemment, sous réserve que les groupements hydroxy de S* soient substitués par le même radical que le radical R3. (R' = Rs et Rs ne représente pas un atome d'hydrogène).

Parmi les composés de structure (la ² ), on peut citer en particulier les composés pour lesquels R2 désigne un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué (tel qu'indiqué précédemment dans les définitions des radicaux). Parmi les composés de structure (la ² ), on peut citer en particulier les composés pour lesquels S* désigne un sucre choisi parmi le glucose ou le xylose. Plus particulièrement, S* désigne un sucre choisi parmi le D-glucose ou le D-xylose.

Les composés de structure (la ² ) sont notamment tels que R3 représente un groupe acétyle, les groupements hydroxy de S* et les éventuels groupements amino sont substitués par un groupe acétyle (-CO-CH3) (R3 = R' = R _c = acétyle, et Rb = H). Les composés de formule (la ² ), sont en particulier tels que Ri désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 tel que méthyle. Préférentiellement, Ri désigne un atome d'hydrogène.

De préférence, R2 désigne un radical aryle. Plus préférentiellement, R2 désigne un radical phényle, de préférence substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : (Ci-C6)alkyle, alcoxy en C1-C4, alkylcarbonyloxy en C2-C4, préférentiellement -O-acétyle ou acétyloxy (CH3-CO-O-), benzyloxycarbonyle, ou car- boxy. Dans le cas d'un groupe carboxy, celui-ci peut également se trouver sous la forme d'un sel (carboxylate) COO ^" M ⁺ , avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), le manganèse (Mn ²⁺ ), le cuivre (Cu ²⁺ ), le fer (Fe ²⁺ , Fe ³⁺ ), un cation alcalin tel que Na ⁺ , K ⁺ , un cation ou alcalino terreux tel queMg ²⁺ , Ca ²⁺ , ou un cation ammonium. En particulier R2 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy et/ou acétyloxy et/ou benzyloxycarbonyle et/ou carboxy et plus particulièrement acétyloxy et/ou benzyloxycarbonyle et/ou carboxy.

Parmi les composés de formule (la ² ), les composés nouveaux 2 et 3 (et/ou leurs sol- vates et/ou leurs sels) sont plus particulièrement préférés :

L'invention concerne également les nouveaux composés de formule (IBB) :

(IBB)

dans laquelle S ^* , Ri et R3 ont la même définition que dans la formule (I). - Rb2 représente

i) un radical phényle substitué ou un radical héréroaryle éventuellement substi tué ; ou

ii) un radical de formule (B1 ) :

dans laquelle :

Rh et Rk indépendamment l'un de l'autre désignent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, étant entendu que Rh et Rk ne peuvent pas désigner simultanément un radical méthyle

- y = 1 à 10, bornes incluses iii) un radical de formule (B2) :

(B2) dans lequel :

- i= 0 ou 1 ;

R ₄ représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux (a1 ) à (a32) décrits ci-dessous :

( ^a13 ) (a14) (a15) (a16) (a17) (a18)

27) (a28) (a29) ( _a 30) ( _a 31 ) (a32) R ₄ peut former avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri , un hétérocycle saturé de formule A1 , A2 ou A3 :

A1 A2 A3 - R6 désigne

i) un radical hydroxy -OH ;

ii) un alcoolate -O ^" , M ⁺ avec M ⁺ représentant un cation tel que zinc (Zn ²⁺ ), manganèse (Mn ²⁺ ) , cuivre (Cu ²⁺ ), fer (Fe ²⁺ , Fe ³⁺ ), ou un cation alcalin tel que Na ⁺ , K ⁺ , ou un cation alcalino terreux tel que Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , ou un cation ammonium ;

iii) un radical (Ci-Ce)alkoxy saturé ou insaturé ;

iv) un radical -NRfR _g avec Rf et R _g , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C6)alkyle.

Parmi les composés de formule (IBB), on peut citer en particulier les composés pour lesquels S* désigne un radical sucre choisi parmi le glucose ou le xylose et plus particulièrement les composés pour lesquels S* désigne un radical sucre choisi parmi le D- glucose ou le D-xylose.

Selon une forme particulière de l'invention, les nouveaux composés de formule (IBB) sont des composés de formule (Ib ¹ ), ainsi que leurs solvates et/ou isomères et/ou sels:

(Ib ¹ )

Formule (Ib ¹ ) dans laquelle S ^* , Ri, R ₄ , R6, et i sont tels que définis précédemment.

En particulier, les composés de formule (Ib ¹ ) sont tels que S* désigne un radical sucre choisi parmi le glucose ou le xylose et plus particulièrement ceux pour les- quelsS* désigne un radical sucre choisi parmi le D-glucose ou le D-xylose. De préférence, les groupements hydroxy de S* ne sont pas substitués et les éventuels groupements amino NRbRc sont tels que Rb et Rc désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical acétyle .

De préférence, Ri désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et plus particulièrement méthyle. Préférentiellement, Ri désigne un atome d'hydrogène.

De préférence R6 désigne un groupe hydroxyle ou forme avec le groupement carbo- nyle en position alpha un radical carboxylate COO ^" M ⁺ avec M ⁺ tel que défini précé- demmentou encore R6 désigne un radical alcoxy (C1 -C4) tel que méthoxy ou éthoxy, ou R6 désigne un radical NH2. De préférence i = 0.

De préférence R ₄ représente un atome d'hydrogène lorsque i=1 , et lorsque i=0, R ₄ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyméthyl (a5)

HO ^'

(a5)

ou encore, R ₄ forme avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri, un hétérocycle saturéde

:

A2

Parmi les composés de structure (IBB) et de structure (Ib ¹ ), on peut citer en particul les composés 4 à 12 (et/ou leurs solvates et/ou leurs sels):

S* compose structure

Parmi les composés nouveaux de structure (IBB), on peut citer les composés de formule (lb ² ), ainsi que leurs solvates et/ou isomères et/ou sels:

(lb ² )

Formule (lb ² ) dans laquelle S ^* , Ri, R3, R ₄ , 6, et i sont tels que définis précédemment, sous réserve que les groupements hydroxy de S* soient tous substitués par le même groupe qu'en R3 (R' = R3 et Rs ne représente pas un atome d'hydrogène), à

l'exception du groupe hydroxy en C2 de S ^* qui reste sous forme libre (-OH).

En particulier, les composés de formule (lb ² ) sont tels que S* désigne un radical sucre choisi parmi le glucose ou le xylose et plus particulièrement tels que S* désigne un radical sucre choisi parmi le D-glucose ou le D-xylose.

De préférence, R3 représente un groupe acétyle, les groupements hydroxy de S* et les éventuels groupements amino sont substitués par un groupe acétyle (-CO-CH3) (R3 = R' = R _c = acétyle, et Rb = H), sauf le groupe hydroxy en C2 qui reste sous forme libre (-OH).

De préférence, Ri désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C ₄ et plus préférentiellement méthyle. Préférentiellement, Ri désigne un atome

d'hydrogène ou un radical méthyle. De préférence R6 désigne un groupe alcoxy en (C1 -C4) et plus particulièrement un radical méthoxy ou éthoxy préférentiellement éthoxy, ou R6 désigne un radical amino - NH ₂ .

De préférence i = 0.

De préférence R ₄ représente un atome d'hydrogène lorsque i=1 , et lorsque i=0, R ₄

un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyméthyl (a5) :

(a5) ; ou encore, R ₄ forme avec Ri et l'atome d'azote qui porte Ri un hétérocycle saturé de formule A2 : A ²

Parmi les nouveaux composés de formule (IBB) et de formule (lb ² ), on peut citer en particulier les composés 14 à 21_ (et/ou leurs solvates et/ou leurs sels):

Parmi les composés nouveaux de formule (IBB), on peut également citer les composés de formule (le), ainsi qu s et/ou sels:

Formule (le) dans laquelle S*, Ri , Rh, Rk et y sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I).

De préférence, les groupements hydroxy de S* ne sont pas substitués et les éventuels groupements amino -NRbRc sont tels que Rb et Rc désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical acétyle.

De préférence y est compris entre 1 et 5, plus préférentiellement entre 1 et 3, bornes incluses.

Les composés nouveaux préférés sont les composés 1 à 21_ décrits précédemment.

Procédé de préparation des composés de formule (I), notamment (la ¹ ), (la ² ), (Ib ¹ ), et (Ib ² ), (le), de l'invention

Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation, ou procédé de synthèse chimique des composés de formule (I) tels que définis précédemment selon le schéma (1 ) suivant :

Procédé de préparation qui comprend les étapes suivantes :

- l'étape 1 consistant à faire réagir un monosaccharide ou un polysaccharide de formule (II) avec un dérivé d'acide barbiturique (III), en particulier en présence de base minérale telle que ΜΌΗ ^" , M ⁺ représentant un cation tel que Na+ ou K+, ou de préférence en présence d'une base faible telle que (bi)carbonate, en particulier avec du (bi)carbonate de métal alcalin, ou en présence de base organique telle la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine,

Formule (II) dans laquelle A, R _a , Rb, R _c , R _e , n, et m tels que définis précédemment, p' et q' représentant un entier compris inclusivement entre 0 et 4, avec p'+q' qui est compris inclusivement entre 0 et 4, en particulier entre 0 et 2, de préférence p'+q' = 0 ou 1 , étant entendu que les deux motifs entre crochets peuvent s'intervertir ; le composé de formule (II) étant représenté dans le schéma par : l'étape 1 étant réalisée en particulier dans un solvant protique polaire tel que l'eau, en chauffant éventuellement à une température comprise entre 30°C et 100°C, en particulier à 80 °C, de préférence pendant une durée comprise entre 1 heure et 24 heures, en particulier entre 3 heures et 10 heures, telle que 5 heures ; pour conduire au composé à motif sucre (IV) ;

l'étape 2 qui consiste ensuite à faire réagir le composé (IV) avec un agent oxydant chimique tel que du peroxyde d'hydrogène ou un agent générateur de peroxyde d'hydrogène tel que l'oxone, en particulier dans un solvant polaire de point d'ébullition compris entre 40°C et 100 °C à pression atmosphérique, tel que l'acétone ou l'acétonitrile, ou solvant protique polaire tel que l'eau éventuellement en milieu basique et/ou en présence de chélatant tel que l'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA) sous forme de sel ou non, en chauffant éventuellement à une température comprise entre 30 °C et 70 °C, pour conduire à un composé C-glycoside amide (IA),

^■ 1 ) si R3 représente un atome d'hydrogène et qu'il est souhaité qu'il représente un groupe (Ci-Ci8)alkyle, (C2-Cis)alkényle ou (C2-Ci8)alkynyle, ou que le groupe OH soit protégé, alors il est réalisé une étape d'alkylation ou une étape de protection de la fonction hydroxy, si à contrario R3 représente PG alors il peut être déprotégé s'il est souhaité d'obtenir une fonction hydroxy libre ;

^■ 2) si A représente un atome d'hydrogène et qu'il est souhaité d'avoir un PG alors une étape de protection est ajoutée,

^■ 3) si Rb et R _c de NRbR _c représentent des atomes d'hydrogène et qu'il est souhaité de protéger le ou les groupe(s) amino, il est réalisé une étape de protection,

l'étape 3 consiste ensuite à faire réagir le composé amide (IA) avec une base OH ^" M ⁺ telle que définie précédemment pour conduire à un composé C-glycoside carboxylate (IB) ; ledit composé (IB) peut suivre ensuite 3 voies de synthèse :

^■ la voie 1 qui consiste à faire réagir un anhydride (V) de formule R ^p -C(0)-0- C(0)-R ^q avec R ^p , et R ^q , identiques ou différents, représentant un groupe (Ci-C4)alkyle tel que méthyle, (de telle sorte que l'anhydride est de l'anhydride acétique), avec le composé (IB) pour conduire par réaction in- tramoléculaire entre l'atome d'oxygène du groupe A-0 en C ² du premier motif sucre directement relié au reste de la molécule sur le C=0 après élimination d'eau pour conduire au composé (VI), ce composé pouvant ensuite réagir selon l'étape b) avec une aminé R1 R2NH pour conduire au C- glycoside amide (IC) ;

la voie 2 qui consiste à faire réagir le composé (IB) avec un halogénure d'arylalkyle (VII): Ar(Ci-C6)alkyle-Hal avec Ar représentant un aryle et Hal dé- signe un halogénure choisi parmi Cl, Br, F, I de préférence (VII) représente un halogénure de benzyle tel que le bromure de benzyle, pour conduire au C- glycoside ester (IE); ce composé pouvant ensuite réagir selon l'étape a) par déalkylarylation (débenzylation) telle que par réduction catalytique comme l'hydrogénation au palladium sur graphite pour conduire au C-glycoside acide

(IF) ; ce composé pouvant ensuite

■ réagir selon l'étape c) avec une aminé R1R2NH pour conduire au C- glycoside amide (IC) ;

- la voie 3 qui consiste à neutraliser (IB) avec un acide organique ou minéral : pour conduire au C-glycoside acide (IF);

il est entendu que selon les souhaits de substituants sur les radicaux R', A et NRbRc les options 1 ) à 3) mentionnées à l'étape 2 s'appliquent également aux voies 1 et 2 et aux étapes a), b) et c) ; de préférence le même GP est utilisé pour l'ensemble de la molécule ; les composés (IC) étant contenus dans la formule (I) selon l'invention.

Il est également entendu que lors de la préparation du réactif (II) les étapes 2), et 3) mentionnées ci-dessus peuvent lui être appliqué.

Ainsi, par exemple, lorsque le saccharide (II) est un D-glucose, le schéma de syn- thèse des amides (IC) correspondants (IC)gluc est le suivant :

Dans ce schéma, l'intermédiaire (IB)gluc ou la forme acide correspondante obtenu après acidification, désigne en particulier le composé (IB)glucose suivant :

(IB) glucose (ou forme acide)

le composé (Vl)gluc désigne en particulier le composé (Vl)glucose suivant :

(Vl)qlucose

et le composé (IC) désigne en partulier le composé (IC)glucose suivant :

(IC)glucose

Selon le même principe, lorsque le saccharide (II) est un D-xylose, le schéma de syn-

Dans ce schéma, l'intermédiaire (IB)xyl ou la forme acide correspondante obtenue après acidification, désigne en particulier le composé (IB)xylose suivant :

(IB)xylose (ou acide) le composé (Vl)xyl désigne en particulier le composé (Vl)xylose suivant

(Vl)xylose

et le composé (IC) désigne en particulier le composé (IC)xylose suivant :

(IC)xylose

De même, lorsque le saccharide (II) est un L-rhamnose, le schéma de synthèse des amides (IC) correspondants, de formule (IC)rhamn est le suivant :

Dans ce schéma, l'intermédiaire (IB)rhamn ou la forme acide correspondante obtenue après acidification, désigne en particulier le composé (IB)rhamnose suivant :

(IB)rhamnose (ou acide) le composé (Vl)rhamn désigne en particulier le composé (Vl)rhamnose suivant

et le composé (IC) désigne en particulier le composé (IC)rhamnose suivant :

OH

(IC)rhamnose

Lorsque le saccharide (II) est un D-galactose, le schéma de synthèse des amides (IC) correspondants de formule (ICd)galac, est le suivant :

Dans ce schéma, l'intermédiaire (IB)galac ou la forme acide correspondante obtenue après acidification, désigne en particulier le composé (IB)galactose suivant :

(IB)galactose (ou acide)

le composé (Vl)galac désigne en particulier le composé (Vl)galactose suivant

(VI) galactose

et le composé (IC) désigne en particulier le composé (IC)galactose suivant :

(IC)galactose

Lorsque le saccharide (II) est un D-mannose, le schéma de synthèse des amides (IC) correspondants, de formule (IC)mann, est le suivant :

Dans ce schéma, l'intermédiaire (IB)mann ou la forme acide correspondante obtenu après acidification, désigne en particulier le composé (IB)mannose suivant :

(IB)mannose (ou acide)

le composé (Vl)mann désigne en particulier le composé (Vl)mannose suivant :

(Vl)mannose

et le composé (IC) désigne en particulier le composé (IC)mannose suivant :

(IC)mannose

De même, lorsque le saccharide (II) est un D-lactose, le schéma de synthèse des amides correspondants, de formule (IC)lact, est le suivant :

(IB)lact (ou acide") (Vl)lact (IC)lact

Dans ce schéma, l'intermédiaire (IB)lact ou la forme acide correspondante obtenu après acidification, désigne en particulier le composé (IB)lactose suivant : le composé (Vl)lact désigne en particulier le composé (Vl)lactose suivant :

(Vl)lactose et le composé (IC) désigne en particulier le composé (IC)lactose suivant :

(IC)lactose

Selon un autre objet de l'invention, l'invention a également pour objet les composés lactoniques ainsi que leurs solvates et/ou isomères et/ou sels choisis parmi les composés suivants :

(VI) galac (VI) galactose

Selon un mode de ralisation préféré un objet de l'invention, l'invention a également pour objet les composés lactoniques ainsi que leurs solvates et/ou isomères et/ou sels choisis parmi les composés (Vl)xyl, (Vl)rhamn, (Vl)galac, (Vl)mann et (Vl)lact et en particulier les composés (Vl)xylose, (Vl)rhamnose, (Vl)galactose, (Vl)mannose et (Vl)lactose, et tout particulièrement les composés (Vl)rhamnose, (Vl)galactose, (Vl)mannose et/ou (Vl)lactose, tels que définis précédemment.

Cas particulier des composés de formules (la ¹ ) et (la ² ) :

Les composés de formules (la ¹ ) et (la ² ) peuvent être obtenus via la voie de synthèse ci-dessous (schéma 2), à partir du composé (IF) dont le procédé de préparation est décrit ci-dessus :

Le composé (IF), dont les groupes hydroxy sont de préférence substitués ou protégés (groupes A et R3), subit une réaction de N-acylation avec une aminé aromatique H N R1 R2, pour obtenir une famille de composés (VIII) incluant les composés de for- mule (la ² ). Une étape de déprotection des fonctions hydroxy du motif sucre (groupements A) et des éventuelles autres fonctions présentes dans les groupes Ri et/ou R2, conduit au groupe de composés (XI) qui incluent les composés de formule (la ¹ ). Cas particulier des composés de formules (lb ¹ ) et (lb ² ) :

Les composés formules (lb ¹ ) et (lb ² ) peuvent être obtenus via la voie de synthèse ci- dessous (schéma 3), à partir du composé (VI) dont le procédé de préparation est décrit ci-dessus:

Une ouverture de la lactone (VI) est opérée par attaque du composé (X). Deux variantes sont possibles :

- l'utilisation d'un seul équivalent de l'aminé (X) conduit préférentiellement au groupe de composés (XI), qui inclut les composés de formule (lb ² ) ; la réaction se fait généralement dans un solvant polaire aprotique tel que le dichlorométhane (DCM), le THF, ou le DMF, à une température comprise entre 20 °C et 150 °C, éventuellement en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine (DIEA) ou la triéthylamine (TE A) ;

- l'utilisation d'un excès d'amine (X), éventuellement elle-même en tant que solvant, peut conduire directement au composé (XII), qui inclut les composés de formule (lb ¹ ), à condition que le groupe R3 soit clivable par action d'une aminé, c'est le cas notamment du groupe acétyle.

Selon la nature des groupements A, R3, R"i , R" ₄ , R"s et R"6, différentes réactions de déprotection et/ou d'hydrolyse et/ou d'aminolyse, notamment de fonction(s) ester(s), peuvent permettre de convertir les composés (XI) en composés (XII), pour conduire finalement aux composés de formule (lb ¹ ). Tous les réactifs sont obtenus par des méthodes classiques connues par l'homme du métier. Ce dernier prendra soin de protéger ou déprotéger en fonction des étapes de synthèse. Par exemple : Les composés peuvent être obtenus à partir :

d'un sucre (II) du schéma 1 à groupe(s) OH libre(s) ou substitué(s) par un groupe alkyle C1-C6 ou par un groupe alkylcarbonyle C1-C6, ou à OH protégé par un PG accessible selon les méthodes décrites par Peter G. M. Wuts et Theodora W. Greene, dans Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, 2006 ; des procédés d'alkylation, d'acylation ou de protection des hy- droxyles de sucres sont connus et notamment décrits dans Durantie, Estelle et al, Chemistry - A European Journal, 18(26), 8208-8215 (2012).

Le sucre (II) du schéma 1 peut également contenir un ou plusieurs groupe(s) amino substitué(s) par un même groupe alkylcarbonyle C1-C6, ou par un PG tel que ceux décrits par Peter G. M. Wuts et Theodora W. Greene, dans Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, 2006. Les procédés d'alkylation, d'acylation ou de protection des hydroxyles de sucres sont connus par l'homme du métier et notamment décrits dans : Durantie, Estelle et al, Chemistry - A European Journal, 18(26), 8208-8215 (2012). Les méthodes de N-acylation sont également bien connues par l'homme du métier et consistent à faire réagir l'aminé avec, soit un dérivé réactif d'acide carboxylique tel qu'un anhydride ou un halogénure d'acide (chlorure d'acide), soit un acide carboxylique activé in situ via un agent de couplage tel que HOBt, EDCI, CDI, DCC, HATU, PyBOP, en présence éventuelle d'une base orga- nique telle que DIEA ou TEA, ou d'une base minérale telle que NaOH, et éventuellement de DMAP en quantité équimolaire ou catalytique, dans un solvant polaire apro- tique tel que DCM, THF, DMF, ou acétonitrile, ou éventuellement protique comme l'eau.

Le dérivé de l'acide barbiturique (III) éventuellement N-disubstitué par les radicaux Ri correspondant aux groupes (Ci-Ci8)alkyle, aryle ou aryl(Ci-C4)alkyle, le radical aryle étant éventuellement substitué en particulier par OMe, OEt, et/ou hydroxyle protégé par un PG tel défini précédemment ; (III) pouvant être préparé par exemple selon la méthode décrite par Guoyao Xia et al., J. Med. Chem. 201 1 , 54, 2409-2421 .

Le groupe hydroxy de (IA) en alpha du groupe C=0 peut être alkylé ou alcylé pour conduire au composé (ΙΑ') dont R' est différent de H, et correspond aux groupes (Ci- Cis)alkyle, (C2-Ci8)alkényle, (Ci-Ci8)alkynyle, aryl(Ci-C4)alkyle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un groupe (Ci-C4)alkoxy tel que OMe, OEt, et/ou hydroxy éventuellement protégé par un PG (de préférence identique à celui éventuellement présent sur le radical aryle du groupe Ri), ou (Ci-Ci8)alkylcarbonyle, ou (Ci- Ci8)alkénylcarbonyle. R' et/ou F¾ peut également correspondre à un groupement protecteur d'hydroxy qui peut être nécessaire dans le cadre d'étapes ultérieures. L'étape d'alkylation du groupe hydroxy se fait en général par traitement par une base, souvent relativement forte, de type NaH, tBuOK, tBuONa, en présence d'un agent alkylant comme un halogénure d'alkyle, dans un solvant polaire aprotique tel que DMF, NMP, THF, acétonitrile, acétone. L'étape d'acylation du groupe hydroxy se fait en général par traitement avec, soit un dérivé réactif d'acide carboxylique tel qu'un anhydride ou un halogénure d'acide (chlorure d'acide), soit un acide carboxylique activé in situ via un agent de couplage tel que HOBt, EDCI, CDI, DCC, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, l'acétate de sodium, la soude, et éventuellement de DMAP en quantité équimolaire ou cataly- tique, dans un solvant polaire aprotique tel que acétonitrile, pyridine, dichlorométhane, THF, acétone, ou éventuellement protique comme l'eau. Alternativement, l'hydroxy peut être traité par un acide carboxylique en milieu acide (APTS, HCI anhydre, H2SO4), avec un dispositif d'élimination de l'eau formée, tel que la présence d'un desséchant, comme du gel de silice, Na2S0 ₄ , MgS0 ₄ , P2O5 ou un appareil de Dean Stark en utilisant un solvant volatil formant un azéotrope avec l'eau, comme le toluène ou le cyclohexane. Si les hydroxy du motif sucre (II) et l'hydroxy en alpha de C=0 sont substitués par le même groupement alors on part directement du réactif (II) à motif sucre non protégé, afin de réaliser ensuite l'étape d'acylation ou d'alkylation de l'ensemble des hy- droxyles en une seule fois sur le composé (IA). II est entendu que lorsqu'il est nécessaire de protéger les fonction hydroxy et/ou ami- no qui pourraient réagir et parasiter la réaction suivante, celles-ci sont protégées suivant les méthodes connues par l'homme du métier mentionnées précédemment, puis la réaction en question est réalisée, puis les groupe hydroxy et/ou aminé sont déprotégées par les méthodes connues par l'homme du métier, mentionnées précédem- ment, pour rendre à nouveau les hydroxy et/ou aminés libres.

Par exemple les réactions suivantes peuvent être réalisées en protégeant, puis réalisa

(la")

Schémas dans lesquels B désigne un radical amino NRbR _c tel que défini précédemment ; R'i, respectivement R'2, désigne un groupe Ri, respectivement R2, substitué par un groupe protecteur, Ri et R2 ayant les mêmes définitions données précédemment. déprotection(s)

(la') ou (la") ou (la'")

Comme composés de formule (I), on peut utiliser les composés 1 à 21_ décrits précédemment.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique.

L'invention a également pour objet une composition contenant au moins un composé de formule (I), et de préférence au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) définis ci-avant, et plus particulièrement au moins un composé 1 à 21_ tels que définis précédemment.

La composition selon l'invention est avantageusement une composition cosmétique. La composition selon l'invention est avantageusement une composition destinée à une application topique. La composition selon l'invention comprend avantageusement, dans un milieu physio- logiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que décrite précédemment, et de préférence au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) définis ci-avant, et plus particulièrement au moins un composé 1 à 21 tels que définis précédmment. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.

Le composé de formule (I), et notamment le composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le), ou encore 1 à 21_ définis ci-avant, (chaque composé de formule (I) et notamment chaque composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) et plus particulièrement un composé 1_ à 21_ si la composition en comprend plusieurs) peut être présent dans la composition selon l'invention, en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment entre 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention est avantageusement une composition cosmétique : elle peut comprendre des adjuvants usuellement employés dans le domaine cosmétique. La composition peut être une composition aqueuse c'est-à-dire contenant de l'eau ou un mélange d'eau et de solvants miscibles à l'eau tels que les alcools en C2- C6.

On peut notamment citer; les solvants organiques, notamment les alcools en C2-C6 ; les huiles, notamment les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées ; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants ; les actifs cosmétiques, , les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.

Selon une forme avantageuse de l'invention, la composition cosmétique renferme au moins un composé de formule (I), et notamment au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le), tel que défini précédemment et au moins un additif choisi parmi les parfums, les huiles, les cires, les tensio-actifs, les épaississants, les colorants, les bactéricides, les conservateurs.

Dans un modé préféré, la composition cosmétique selon l'invention renferme au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 21_ définis précédemment, ainsi que leurs solvates tels que les hydrates, et leurs sels de base ou d'acide, organiques ou minéraux.

Ces éventuels adjuvants cosmétiques peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80 % en poids, notamment 0,1 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.

Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants autres que ceux objet de la présente invention ; les agents anti- glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les céramides ; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.

La composition selon l'invention peut en particulier se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/H/E ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nano- capsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.

L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application sur la peau, d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I), et de préférence au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le) définis ci-avant, et plus particulièrement au moins un composé 1 à 21_ tels que définis précédmment. Dans un autre mode de réalisation particulier, le procédé de traitement vise à prévenir les signes du vieillissement cutané. De préférence, le procédé de traitement vise à traiter les signes du vieillissement cutané. Dans un mode de réalisation particulier l'invention porte encore sur un procédé de traitement cosmétique de la peau destiné à prévenir et/ou traiter le vieillissement comprenant une étape consistant à appliquer sur une peau présentant des signes de vieillissement cutané une composition comprenant au moins un composé de formule (I) et notamment au moins un composé (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) défini ci- avant, et plus particulièrement au moins un composé 1 à 21_, telle que définie précédemment.

En particulier, le procédé selon l'invention vise à améliorer l'éclat et/ou l'uniformité du teint ; améliorer la radiance et/ou la transparence de la peau ; améliorer la douceur, la souplesse et/ou l'élasticité de la peau et/ou la tonicité de la peau et/ou la fermeté de la peau ; et/ou prévenir et/ou diminuer les rides et/ou ridules.

En particulier, le procédé de traitement cosmétique vise à maintenir et/ou stimuler l'hydratation et/ou lutter contre le dessèchement des matières kératiniques, en parti- culier la peau.

L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique des matières kératiniques, telles que la peau, destiné à prévenir et/ou à traiter les signes de sécheresse de cesdites matières, en particulier cutanée, comprenant une étape consistant à appliquer sur lesdites matières telles que la peau et de préférence sur une peau présentant des signes de sécheresse, une composition comprenant au moins un composé de formule (I) et notamment au moins un composé (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) défini ci-avant, et plus particulièrement au moins un composé 1 à 21_, telle que définie précédemment.

Dans un mode de réalisation particulier les composés de formule (I), et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) définis ci-avant, sont notamment utiles comme agents pour lutter contre les signes du vieillissement, en particulier du vieillissement chronobiologique, de la peau.

La présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), et notamment les composés (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (Ib ¹ ), (Ib ² ) et/ou (le) définis ci-avant, un de ses sels ou un de leurs solvates, pour la préparation d'une composition destinée à lutter contre les signes du vieillissement, notamment du vieillissement chronobiologique, de la peau. Elle concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-avant dans une composition cosmétique comprenant un milieu physiologiquement acceptable, en tant qu'agent destiné à lutter contre les signes du vieillissement de la peau, et/ou en tant qu'agent hydratant. Dans un mode de réalisation particulier la présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'invention pour lutter contre les signes du vieillissement, notamment du vieillissement chronobiologique, de la peau, pour améliorer l'hydration de la peau, Les composés ou compositions selon l'invention sont notamment destinés à la correction de tous les désordres de ré-épithélialisation de la peau.

Dans un mode de réalisation particulier les composés ou compositions selon l'invention sont particulièrement adaptés pour lutter contre les signes du vieillissement chronobiologique de l'épiderme. Au cours du vieillissement chronobiologique, l'épaisseur de l'épiderme se réduit, les divisions cellulaires diminuant en nombre. En facilitant la multiplication cellulaire, en particulier des cellules de l'épiderme, on facilite sa régénération et la peau a un aspect plus jeune.

Les composés ou compositions selon l'invention sont notamment destinés à prévenir ou diminuer les rides et les ridules, et/ou l'amincissement de la peau et/ou l'aspect de peau molle et/ou flétrie. La présente invention concerne ainsi également l'utilisation d'au moins un composé selon l'invention dans une composition cosmétique pour prévenir ou diminuer les rides et les ridules, et/ou l'amincissement de la peau et/ou l'aspect de peau molle et/ou flétrie.

La composition comprend en outre un milieu physiologiquement acceptable, qui est préférentiellement un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, c'est-à-dire sans odeur, couleur ou aspect désagréable pour l'utilisateur. En particulier la composition est adaptée à une application topique sur la peau et les annexes.

Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau et les annexes d'êtres humains.

La composition selon l'invention peut comprendre tous les adjuvants usuellement employés dans le domaine d'application envisagé.

On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1 - C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale;, les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les co-émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques différents des composés de l'invention, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.

Ces éventuels adjuvants peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80% en poids, notamment 0,1 à 40% en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut constituer une composition de maquillage, ou préférentiellement de soin de la peau ou d'hydratation de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage, un composition capillaire.

La composition selon l'invention est dans un mode de réalisation particulier une composition anti-âge, notamment de soin, destinée à traiter et/ou lutter cosmétiquement contre les signes extérieurs du vieillissement cutané; la composition est plus particulièrement une composition de soin des peaux matures. La composition selon l'invention peut être une composition hydratante, notamment de soin, destinée à traiter et/ou lutter cosmétiquement contre les signes extérieurs de sécheresse cutanée; la composition est plus particulièrement une composition hydratante des peaux sèches. L'invention a également pour objet un procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application de la composition cosmétique décrite précédemment comprenant au moins un composé de formule (I et de préférence au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le) définis ci-avant, et plus particulièrement au moins un composé 1 à 21_ tels que définis précédmment, telle que définie précédemment.

Plus préférablement, il s'agit du procédé pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau.

L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d'au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment, et de préférence au moins un composé de formule (la ¹ ), (la ² ), (IBB), (lb ¹ ), (lb ² ) et/ou (le) définis ci-avant, et plus particulièrement au moins un composé 1 à 21_ tels que définis précédemment, comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau. Les différents exemples ci-après décrivent différentes voies de synthèse permettant d'obtenir les composés de formule (I). Dans ces schémas « t. a. » signifie température ambiante.

L'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLES Exemple 1 :

Synthèse des composés 1, 2 et 3

Dans un ballon monocol de 250 mL, on introduit le D-glucose (5 g), solubilisé dans l'eau (56 mL). L'acide 1 ,3-dimethylbarbiturique (4.33 g) est ajouté sous agitation, puis NaHCC>3 est ajouté jusqu'à pH 7. Après neutralisation, le ballon est équipé d'un réfrigérant et le mélange est chauffé à 80 °C pendant 5 h. La réaction est suivie par CCM dans 1 :1 Dichlorométhane (DCM)/MeOH. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'eau puis précipité dans l'acétone, filtré et le solide 11 obtenu est séché sous vide. Il est isolé sous forme de poudre orange, (9.3 g, rdt 98%). Les spectres RMN ¹ H et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

5 g du produit 11 sont dissous dans 10 mL d'eau à température ambiante, puis 30% H2O2 (3 mL) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours. Puis sont ajoutés 0.21 equiv. d'une solution aqueuse à 20% de me- tabisulfite de sodium, et l'agitation est poursuivie pendant 1 h à température am- biante. L'absence de peroxyde est vérifiée, puis le mélange réactionnel est versé dans 300 ml d'éthanol. Le précipité formé est filtré, et le filtrat concentré à un volume minimum. Un nouveau précipité se forme, qui est collecté et séché sous vide à 30 °C (Première fraction de produit, 1 .6 g). Le filtrat est à nouveau repris dans l'éthanol, le précipité formé est filtré, et le filtrat concentré à sec pour donner une autre fraction de produit (0.8 g). On récupère donc 2 lots de produit 12 sous forme d'un solide blanc (2.4 g, rendement 65%). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue. A une solution de NaOH (4 g, 100 mmol) dans 50 ml d'eau on a ajouté le composé 12 (2.56 g, 10 mmol). Après agitation à 100 °C pendant 5 h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis ajusté à pH -4 par addition d'une résine échan- geuse d'ions. La résine est ensuite éliminée par filtration. Le filtrat est concentré pour obtenir 2.3 g du sel d'acide 13 sous forme d'un solide gris( rdt quantitatif). Les spectres RMN ¹ H et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Un mélange du sel 13 (3.3 g, 12.6 mmol), bromure de benzyle (2.6 g, 15.2 mmol), 12.6 ml de n-Bu ₄ NF en solution 1 M dans le THF, et 20 ml de DMF, est agité à température ambiante pendant 16 h. Le mélange est ensuite concentré à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (dichloromethane / methanol = 10 1 ) pour donner 2.4 g de l'ester de benzyle 14 sous forme d'un solide blanc (rdt 58%). Les spectres RMN ¹ H et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

A une solution du composé 14 (6.3 g, 19.2 mmol) dans le dichlorométhane (30 mL) sont ajoutés anhydride acétique (19.6 g, 192 mmol) et pyridine (7.6 g, 96 mmol). Le mélange réactionnel est agité 16 h à température ambiante, puis l'anhydride acétique est évaporé et 50 mL d'eau sont ajoutés. Le mélange est extrait au dichlorométhane 3 fois. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solutaion aqueuse saturée de NaHC03, séchées sur Na2S0 ₄ , filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 :2) pour donner le composé 15 (solide visqueux blanc, 2 g, rendement = 21 % sur les 5 étapes au départ du D-glucose).

A une solution du composé 15 (2 g, 3.7 mmol) dans un mélange méthanol / acétate d'éthyle 1 : 1 (20 mL) est ajouté Pd/C 10% (0.2 g). Le mélange est hydrogéné sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 h à température ambiante. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec pour donner le composé 16 (solide blanc, 1 .5 g, rdt = 90%).

A une solution du composé 16 (2 g, 4.5 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL) sont ajoutés le chlorure d'oxalyl (0.68 g, 5.4 mmol) et une goutte de DMF. Le mélange réactionnel est agité 2 h à température ambiante, puis évaporé à sec. Le résidu obtenu 17 est utilisé directement dans l'étape suivante.

A une solution du composé 18 ([1444836-72-9], 1 .27 g, 4.5 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL) on a ajouté la triéthylamine (0.9 g, 8.9 mmol), . puis une solution du brut 17 (2.08 g, 4.5 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL) a été ajoutée goutte-à- goutte. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été agité 16 h à température ambiante, puis évaporé à sec. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / éther de pétrole 1 :2) pour donner le composé 3 (solide blanc, 2 g, Rdt = 65% sur 2 étapes).

A une solution du composé 3 (2 g, 2.8 mmol) dans un mélange méthanol / acétate d'éthyle 2: 1 (15 mL) est ajouté Pd/C 10% (0.2 g). Le mélange est hydrogéné sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 h à température ambiante. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec pour donner le composé 2 (solide blanc, 1 .66 g, rdt = 95%).

A une solution du composé 2 (1 .66 g, 2.7 mmol) dans le méthanol (10 mL) est ajouté K2CO3 (0.733 g, 5.3 mmol). Le mélange réactionnel est agité 24 h à température ambiante puis de la résine Amberlite I R-120 est ajoutée. La suspension est agitée 1 h à température ambiante. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec. Un précipité se forme après ajout de 10 mL d'acétate d'éthyle. Le solide est filtré, lavé par de l'acétate d'éthyle et séché sous vide pour donner le composé 1 (solide blanc, 0.69 g, Rdt =70%). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue. Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.

Synthèse des composés 4 à 21

Synthèse des composés 14 et 4

Un mélange du sel d'acide 13 (2.5 g, 10 mmol), AcONa (2 g, 10 mmol), et 20 ml d'Ac20 est agité à 1 10 °C pendant 16 h puis le mélange est concentré à sec. Le ré- sidu est repris dans 200 ml de NaHCC>3 aq. sat. et extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, concentrées sous vide, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 2/1 ) pour donner 1 .9 g de l'intermédiaire lactone L1_ sous forme d'un solide blanc, rdt 50%. Les spectres RMN ¹ H et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Une solution de lactone L1_ (1.50 g, 3.86 mmol), L-glycine ethyl ester hydrochloride (0.54 g, 3.86 mmol) et DI EA (1 .50 g, 1 1 .59 mmol) dans le THF (50 mL) est agitée 14 h à 80 °C. Après évaporation du solvant, 5 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés pour solubiliser le résidu. La phase organique est lavée 2 fois avec 0.1 M aq. HCI. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSC>4, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / n-heptane 2:1 ) pour donner 14 (solide beige, 1 .15 g, rdt = 61 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Le produit 14 (569 mg, 1 .16 mmol) est dissous dans une solution d'ammoniaque 7 M dans le méthanol (15 mL). Le mélange réactionnel est agité 17 h à température ambiante. Après évaporation du solvant, 5 mL de méthanol sont ajoutés pour solubiliser le résidu. Un précipité se forme après ajout de 50 mL d'acétate d'éthyle. Le solide est filtré, lavé par de l'acétate d'éthyle et du n-heptane, et séché sous vide pour donner le composé 4 (solide blanc, 333 mg, rdt = 98 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spec- trométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse des composés 15 et 5

Le composé 15 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 14, à partir de lactone L1_ (1.80 g, 4.64 mmol), L-serine ethyl ester hydrochloride (0.79 g, 4.64 mmol) et DIEA (1 .80 g, 13.91 mmol). Le composé 15 se présente sous la forme d'un solide beige (1 .47 g, rdt = 61 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Le composé 5 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 4, à partir de 15 (1.47 g, 2.82 mmol). Il se présente sous la forme d'un solide beige (857 mg, 94 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse des composés 16 et 6

Le composé 16 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 14, à partir de lactone L1_ (1 .0 g, 2.58 mmol), L-proline ethyl ester (0.37 g, 2.58 mmol) et DIEA (3.33 g, 25.75 mmol). Il se présente sous la forme d'un solide jaune (640 mg, Rdt =49 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Le composé 6 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 4, à partir de 16 (640 mg, 1 .20 mmol). Le composé 6 se présente sous la forme d'un solide beige (291 mg, Rdt = 72 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse des composés 17 et 7

Le composé 17 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 14, à partir de lactone L1_ (1 .50 g, 3.86 mmol), β-alanine ethyl ester hydrochloride (0.68 g, 3.86 mmol) and DIEA (1 .50 g, 1 1 .59 mmol). Il se présente sous la forme d'un solide jaune (794 mg, Rdt = 35 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Le compose 7 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 4, à partir de 17 (794 mg, 1 .57 mmol). Il se présente sous la forme d'un solide beige (243 mg, Rdt = 50 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse du composé 18

Le composé 18 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 14, à partir de lactone L1_ (1 .0 g, 2.58 mmol), L-sarcosine ethyl ester (0.39 g, 2.58 mmol) et DIEA (3.33 g, 25.75 mmol). Solide jaune (650 mg, 50 %). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse du composé 9

A une solution du composé 14 (50 mg, 0.10 mmol) dans l'éthanol (5 mL) sont ajoutées 10 gouttes de HCI conc. Après agitation 17 h à température ambiante., le mélange est évaporé à sec pour donner le composé 9 (solide incolore, 45 mg, Rdt quantitatif.). Les spectres RMN ¹ H et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse des composés 19 et 10

Dans un réacteur double-enveloppe de 5 L équipé d'un réfrigérant, d'une entrée d'azote et d'un bulleur, le D-xylose (225 g, 1 .50 mol) est dissout dans 3 L sous at- mosphère inerte. L'acide 1 ,3-diméthylbarbiturique (1 .2 équiv., 281 g, 1 .80 mol) est ajouté sous agitation, par portion suivi de l'addition de. bicarbonate de sodium (2.1 équiv., 264 g, 3.15 mol) jusqu'à pH=7. La solution est ensuite chauffée à 90 °C pendant 5 h puis concentrée partiellement, sous vide. On rajoute alors de l'acétone à la solution aqueuse concentrée pour précipiter le composé qui est ensuite filtré, lavé par un mélange acétone /eau environ 4/1 , puis séché sous vide. On isole ainsi 593.5 g de composé 19 brut, (61 % de pureté RMN ,) sous forme de poudre beige.

Dans un réacteur double enveloppe de 5 L, le composé 19 (286 g brut, pur à 61 % soit 0.56 mol), sous atmosphère inerte, est mis en solution dans 1 .5 L d'eau et sous agitation à température ambiante. Le peroxyde d'hydrogène à 30 % dans l'eau (n _t h = 2 équiv., 188 mL, 1 .84 mol) est ajouté goutte à goutte via une ampoule de coulée. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 °C pendant 5 h, puis concentré à sec (après avoir vérifier l'absence de peroxydes résiduels) pour donner une poudre jaune pâle qui est ensuite engagée dans l'étape suivante sans purification (110, 249 g brut, 43 % pureté RMN ,).

Dans un réacteur double enveloppe de 5 L, le composé 110 (159.5 g brut, pur à 43 % soit 0.32 mol), sous atmosphère inerte, est mis en solution dans 2.5 L d'eau et sous agitation mécanique à 20 °C. L'hydroxyde de sodium 1 M (225 mL, 2.26 mol) est ajouté via une ampoule de coulée. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 90 °C pendant 5 h. Le milieu réactionnel (2.7 L) contenant le carboxylate de 111 (285 g, 26 % de pureté RMN ,) est ensuite purifié.

Le milieu réactionnel précédent (26 % de pureté RMN, correspondant à 49,0 g de produit sous forme acide 111 ) est acidifié. Le composé 111 est ensuite fixé sur une résine basique et les impuretés sont , éliminées par lavages aqueux. Le composé 111 est ensuite libéré de la résine basique par de l'acide chlorhydrique 0.5 M. Après lyophilisation, on a obtenu une poudre beige (21 ,45 g, composé 111 à 84 % de pureté RMN, 38% rdt).. Un mélange de l'acide 111 (8.5 g, 38 mmol), AcONa (3.2 g, 38 mmol), et 73 ml d'Ac20 est agité à 55 °C pendant 20 h, puis le mélange est traité par de l'éther dii- sopropylique pour récupérer un solide blanc après filtration. Ce solide est traité par précipitation fractionnée dans l'acétate d'éthyle pour obtenir différentes fractions d'un seul diastéréoisomère de la lactone L2, noté dial . Les filtrats sont concentrés et puri- fiés par chromatographie sur silice (n-heptane / acétate d'éthyle 8:2) pour donner 2 autres fractions de lactone L2 sous forme de mélanges enrichis en dial ou en dia2 (2 ^e diastéréoisomère). Au total 6.1 1 g de lactone sont obtenus (poudre blanche, 56% rdt). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Le composé 19 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 14, à partir de lactone L2 (1 .5 g, 4.7 mmol), L-glycine ethyl ester hydrochloride (662 mg, 4.7 mmol) et DI EA (2.5 mL, 14 mmol) : Huile jaune, 1 .07 g, Rdt = 56%. Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue. Le compose 10 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 4, à partir de 19 (800 mg, 1 .9 mmol). L'acétate d'éthyle est remplacé par l'acétone pour la précipitation. Il est isolé sous forme de poudre blanche, 435 mg, Rdt = 86%.

Synthèse des composés 20-dia1 et 11-dia1

Le composé 20-dia1 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 19, à partir de lactone L2-dia1 (1 .34 g, 4.2 mmol), L-serine ethyl ester hydrochloride (719 mg, 4.24 mmol) et DI EA (3.7 mL, 21 mmol). Huile jaune (1 g, 45%). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue. Le composé λ λ -dial est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 10, à partir de 20-dia1 (550 mg, 1 .23 mmol). Huile jaune (160 mg, 44%). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse des composés 20-dia2 et 11-dia2

Le composé 20-dia2 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 19, à partir de lactone L2-dia2 (1 .5 g, 4.7 mmol), L-serine ethyl ester hydrochloride (804 mg, 4.7 mmol) et DIEA (4.1 mL, 24 mmol). Poudre blanche collante (860 mg, Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Le composé 11-dia2 est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 10, à partir de 20-dia2 (810 mg, 1 .8 mmol). Huile jaune (380 mg, 72% 2 étapes). Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Synthèse du composé 21_ Le composé 21_ est obtenu selon le mode opératoire décrit pour le composé 19, à partir de lactone L2 (1 .07 g, 3.4 mmol), L-sarcosine ethyl ester (520 mg, 3.4 mmol) et DIEA (7.1 mL, 41 mmol). Cire dure orange. Les spectres RMN ¹ H / ¹³ C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.

Exemple 2 : Mise en évidence de l'activité dépigmentante La mesure de l'activité dépigmentante (réduction de la production de mélanine) de composés de formule (I) a été effectuée par dosage des mélanocytes humains normaux in vitro comme suit.

Tout d'abord, des mélanoyctes humains normaux sont cultivés et distribués dans des puits. Après 24 heures, le milieu de culture a été remplacé par un milieu contenant des composés de formule (I) à évaluer. Les cellules ont été incubées 72 heures avant la mesure de la densité optique finale qui mesure la quantité de mélanine produite par les mélanocytes. Les composés sont testés à 100 μΜ après calibration. .

Différentes campagnes de test ont été menées et les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant.

Les composés de formule (I) ont montré un effet dépigmentant.

Exemple 3 : Composition cosmétique On prépare une composition dépigmentante pour la peau comprenant (en gramme) :

Composé n° 10 2 g

PEG400 68 g

Ethanol 30 g La composition appliquée sur la peau permet d'estomper les taches brunes.

Une composition similaire est préparée avec le composé 1 1 (isomères trans ou cis ou mélange des deux). Exemple 5 : gel

On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) :

Composé n° 10 0,25 %

Carbomer (Carbopol 981 de chez Lubrizol) 1 %

conservateur qs

eau qsp 100 %

La composition appliquée sur la peau permet d'estomper les taches brunes. Une composition similaire est préparée avec le composé 11 (isomères trans ou cis ou mélange des deux). Exemple 6 prépare un gel anti-âge pour la peau comprenant (% en poids)

composé 10 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) 1 % parfum, conservateur qs isopropanol 40% eau qsp 100%

Une composition similaire est préparée avec le composé 11 (isomères trans ou cis ou mélange des deux).