Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verifizierung des Ergebnisses eines Reinigungsprozesses von zuvor auf einem Testareal aufgetragenen simulierten chemischen und/oder mikrobiologischen Verunreinigungen. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf den Validierungsprozess für automatisierte Waschanlagenfunktionen der Typen "Cleaning in Place" (CIP) und "Washing in Place" (WIP).

Stand der Technik

Aus der US 3,841 ,973 ist ein mechanischer Wischapparat zur automatisierten mikrobiologischen Probenentnahme von einer Oberfläche bekannt. Ein motorisch angetriebener Arm trägt einen Tupfer, der in einem definierten Bewegungsmuster und mit definiertem Andruck über die zu prüfende Oberfläche fährt, wobei der dadurch kontaminierte Tupfer anschliessend analysiert wird. Eine ähnliche Vorrichtung zur automatisierten Reinigungsvalidierung für eine zu überprüfende Oberfläche wird in der WO 2014/089 320 A1 beschrieben. Nach dem Reinigungsprozess dennoch auf der Oberfläche verbliebene Schmutzreste werden von einem auf der Oberfläche bewegten Tupfer aufgenommen und mittels Analyse quantifiziert.

Die US 6,789,965 B2 hat eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Aufbringen biologischer oder chemischer Substanzen durch Kapillarröhrchen in hochauflösender und definierter Formation auf eine Testplatte zu Diagnosezwecken, zum Beispiel für DNA-Analysen, zum Gegenstand.

Der Flyer "Cleanability of Surfaces - CSM Riboflavin Test" des Fraunhofer- Instituts für Produktionstechnik und Automatisierung IPA [siehe: https://www.ipa.fraunhofer.de/content/dam/ipa/en/documents/E xpertises/Reinst- und-Mikroproduktion/Flyer_Cleanability_of_Surfaces.pdf (fraunhofer.de) Flyer_Cleanability_of_Surfaces.pdf (fraunhofer.de)] befasst sich ebenfalls mit der hiesigen Thematik. Beschrieben wird ein Testverfahren zur Überprüfung der Wirksamkeit vollständiger Reinigungs-ZWaschzyklen auf Oberflächen mit Verwendung einer Testflüssigkeit, welche das wasserlösliche und sehr lichtempfindliche B2- Vitamin Riboflavin enthält.

Für einen Test werden zunächst die zu reinigenden Oberflächen der betreffenden Apparaturen mit einer Wasser-Riboflavin-Lösung besprüht. Anschliessend besprüht man diese Oberflächen mit einer Spüllösung gemäss der Burst-Spül- Methode im zeitgesteuerten Modus, gefolgt von einer zeitgesteuerten Schwerkraftdrainage, vorzugsweise dreimalig. Nach Abschluss der Spülphase werden insbesondere sehr heikle Oberflächenareale mittels Schwarzlicht und Teleskopspiegel visuell überprüft, um festzustellen, ob die Riboflavin-Lösung vollständig entfernt wurde. Keine sichtbare Fluoreszenz bestätigt die vollständige, ordnungsgemässe Reinigung. Zeigen sich jedoch unter dem Schwarzlicht Rückstände, erkennt der Techniker unzureichend gereinigte Oberflächenareale und muss die Intensität und/oder die Zielrichtung der Sprüheinrichtung anpassen.

Aufgabe der Erfindung

Zwar erbringt der Riboflavin-Test eine gewisse qualitative Überprüfung der Gründlichkeit der durchgeführten Reinigung, jedoch keinen quantitativen Nachweis, ob zur Vermeidung von Hygiene- oder Kreuzkontaminationsrisiken die im Reinigungsprozess behandelten Oberflächen tatsächlich völlig frei von hochpotenten oder sensibilisierenden Substanzen sind, beziehungsweise nur mehr mit äusserst niedrigen, das heisst noch akzeptablen Rückständen belastet sind, was für eine qualifizierte Validierung unerlässlich ist.

Die Verantwortung für die Validierung vorschriftsgemässer Reinigung (Performance Qualification - PQ) von insbesondere in der Pharmaindustrie zu behandelnden Apparaturoberflächen und eingesetzten Funktionsteilen, mittels Waschvorrichtungen, liegt erst letztendlich bei den Anwendern, jedoch erwarten die Anwender der Waschvorrichtungen von den Herstellern auch die Bereitstellung von Validierungsverfahren zum Nachweis anspruchsvollsten Reinigungsgrades. Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, für das betreffende Anwendungsgebiet ein in seiner Anwendung effizientes und höchst zuverlässiges und sensibles Validierungsverfahren vorzuschlagen.

Übersicht über die Erfindung

Das erfindungsgemässe Verfahren ist zur Verifizierung des Ergebnisses eines Reinigungsprozesses von zuvor auf einem Testareal aufgetragenen simulierten chemischen und/oder mikrobiologischen Verunreinigungen konzipiert und umfasst folgende Schritte:

- zunächst Bereitstellung eines Beschichtungsgeräts mit gefüllter Kartusche, welche eine Testflüssigkeit zur Simulation chemischer und/oder mikrobiologischer Verunreinigungen beinhaltet, wobei die Testflüssigkeit eine definierte Art und Konzentration an chemisch und/oder mikrobiologisch verunreinigender Substanzen enthält;

- anschliessend Auswahl eines definierten Testareals und Auftrag einer definierten Menge an Testflüssigkeit auf das Testareal;

- ferner Durchführung eines standardisierten Reinigungsprozesses des mit der Testflüssigkeit versehenen Testareals; und

- schliesslich die Verifizierung und Protokollierung des Ergebnisses des durchgeführten Reinigungsprozesses.

Nachfolgend werden spezielle Ausführungsformen der Erfindung definiert:

Nach dem Auftrag der definierten Menge an Testflüssigkeit auf das Testareal und vor der Durchführung des standardisierten Reinigungsprozesses des mit der Testflüssigkeit versehenen Testareals wird die Intensität und gegebenenfalls auch die Art der auf dem Testareal vorhandenen Verunreinigung ermittelt und protokolliert.

Das Testareal wird auf der Oberfläche einer Anlage bestimmt, zum Beispiel einem Containment zu Produktions- oder Forschungszwecken pharmazeutischer oder biotechnischer Erzeugnisse oder in der Medizintechnik. Das Testareal lässt sich auch auf der Oberfläche eines in der Anlage einsetzbaren Funktionsteils bestim- men. Alternativ dient als Testareal ein separates Materialstück in Gestalt eines Indikatorplättchens, welches in seiner stofflichen Charakteristik zu dem im Anlagenbau beziehungsweise zu dem für das Funktionsteil verwendeten Material identisch ist, jedenfalls als Referenzmaterial akzeptabel ist und zum Beispiel auch als Folie beschaffen sein kann.

Das für die zur Simulation chemischer und/oder mikrobiologischer Verunreinigungen und mit der Testflüssigkeit gefüllten Kartusche bereitzustellende Beschichtungsgerät ist vom Typ eines Tintenstrahldruckers. In vervollkommneter Ausbildung ist das Beschichtungsgerät auf verschiedene Beschichtungsmengen sowie Beschichtungsmuster und/oder auf verschieden dimensionierte Testareale einstellbar und hat vorzugsweise die Gestalt eines Handgeräts.

Die der Testflüssigkeit zuzusetzende verunreinigende Substanz sind Partikel und/oder ein Solvat. Die Testflüssigkeit besteht hauptsächlich aus einem neutralen Solvens und diesem zugesetzten chemischen und/oder mikrobiologischen Substanzen, wie Viren, Pilze, Sporen, Bakterien, Proteinen oder Zellfragmenten, in definierter Konzentration zur Simulation von Verunreinigungen auf dem Testareal.

Alternativ besteht die Testflüssigkeit wiederum hauptsächlich aus einem neutralen Solvens und im Solvens enthaltenen chemischen Substanzen und/oder einem Zwei- oder Mehrkomponenten-Gemisch mikrobiologischer Substanzen aus der Gruppe, Viren, Pilze, Sporen, Bakterien, Proteine und Zellfragmente, in definierter Konzentration zur Simulation von Verunreinigungen auf dem Testareal.

Die Verifizierung des Ergebnisses des durchgeführten Reinigungsprozesses bei Verwendung eines Testareals erster Ausprägung umfasst folgende Schritte:

- Überwischen der zuvor kontaminierten und anschliessend gereinigten Oberfläche des Testareals mit einem neutralen Putzelement;

- Herauslösen der beim Überwischen vom Putzelement von der Oberfläche des Testareals aufgenommenen Spuren mit einem Lösungsmittel; und

- Untersuchen des spuren-belasteten Lösungsmittels in einem Analysator; wobei - das Analyseergebnis anzeigt, ob der Reinigungsprozess erfolgreich war oder ob Rückstände der verunreinigenden Testflüssigkeit über das Zulässigkeitsmass auf dem Testareal verblieben sind, so dass der Reinigungsprozess wiederholt bzw. von Anbeginn intensiviert werden muss, um einen akzeptablen Reinheitsgrad zu erzielen.

Die Verifizierung des Ergebnisses des durchgeführten Reinigungsprozesses bei Verwendung eines Testareals zweiter Ausprägung umfasst folgende Schritte:

- Behandlung der zuvor kontaminierten und anschliessend gereinigten Oberfläche des Testareals zweiter Ausprägung in einem Gefäss mit einem Lösungsmittel; und

- Untersuchen des spuren-belasteten Lösungsmittels in einem Analysator; wobei

- das Analyseergebnis anzeigt, ob der Reinigungsprozess erfolgreich war oder ob Rückstände der verunreinigenden Testflüssigkeit über das Zulässigkeitsmass auf dem Testareal verblieben sind, so dass der Reinigungsprozess wiederholt beziehungsweise von Anbeginn intensiviert werden muss, um einen akzeptablen Reinheitsgrad zu erzielen.

Vor dem Auftrag der Testflüssigkeit auf das als Testareal gewählte Indikatorplättchen mittels des Beschichtungsgeräts dient eine Positioniervorrichtung zur exakten Ausrichtung des Indikatorplättchens unter dem Druckerkopf des Beschichtungsgeräts.

Ausführunqsbeispiel

Das zur Verifizierung des Ergebnisses eines insbesondere von einer Waschvorrichtung ausgeführten Reinigungsprozesses von zuvor auf einem Testareal aufgetragenen simulierten chemischen und/oder mikrobiologischen Verunreinigungen geschaffene Verfahren umfasst die Abfolge nachstehender Schritte:

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Bereitstellung eines Beschichtungsgeräts mit gefüllter Kartusche, welche eine Testflüssigkeit zur Simulation chemischer und/oder mikrobiologischer Verunreinigungen beinhaltet, wobei die Testflüssigkeit eine definierte Art und Konzentration an chemisch und/oder mikrobiologisch verunreinigenden Substanzen enthält. Die der Testflüssigkeit zuzusetzende verunreinigende Substanz sind Partikel und/oder ein Solvat. Die Testflüssigkeit besteht hauptsächlich aus einem neutralen Solvens und diesem zugesetzten chemischen und/oder mikrobiologischen Substanzen, wie Viren, Pilze, Sporen, Bakterien, Proteinen oder Zellfragmenten, in definierter Konzentration zur Simulation von Verunreinigungen auf dem Testareal. Alternativ besteht die Testflüssigkeit wiederum hauptsächlich aus einem neutralen Solvens und im Solvens enthaltenen chemischen Substanzen und/oder einem Zwei- oder Mehrkomponenten-Gemisch mikrobiologischer Substanzen aus der Gruppe, Viren, Pilze, Sporen, Bakterien, Proteine und Zellfragmente, in definierter Konzentration zur Simulation von Verunreinigungen auf dem Testareal.

Das für die zur Simulation chemischer und/oder mikrobiologischer Verunreinigungen und mit der Testflüssigkeit gefüllten Kartusche bereitzustellende Beschichtungsgerät ist vom Typ eines Tintenstrahldruckers. In vervollkommneter Ausbildung ist das Beschichtungsgerät auf verschiedene Beschichtungsmengen sowie Beschichtungsmuster und/oder auf verschieden dimensionierte Testareale einstellbar und hat vorzugsweise die Gestalt eines Handgeräts.

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Auswahl eines definierten Testareals und Auftrag einer definierten Menge an Testflüssigkeit auf das Testareal. Das Testareal wird auf der Oberfläche einer Anlage bestimmt, zum Beispiel einem Containment zu Produktions- oder Forschungszwecken pharmazeutischer oder biotechnischer Erzeugnisse oder in der Medizintechnik. Das Testareal kann auch auf der Oberfläche eines in der Anlage einsetzbaren Funktionsteils bestimmt sein. Alternativ dient als Testareal ein separates Materialstück, welches in seiner stofflichen Charakteristik zu dem im Anlagenbau beziehungsweise zu dem für das Funktionsteil verwendeten Material identisch ist, das jedenfalls als Referenzmaterial akzeptabel ist. Das Testareal kann somit in zwei verschiedenen Ausprägungen bestimmt werden. Die erste Ausprägung ist ein reeller Oberflächenabschnitt der Anlage oder eines darin einsetzbaren Funktionsteils. Hingegen ist die zweite Ausprägung ein Indikatorplättchen, entweder bestehend aus einem zum reellen Oberflächenabschnitt identischen einzelnen Materialstück oder einem adäquaten Referenzmaterial. Nach dem Auftrag der definierten Menge an Testflüssigkeit auf das Testareal gemäss erster oder zweiter Ausprägung und vor der Durchführung des standardisierten Reinigungsprozesses des mit der Testflüssigkeit versehenen Testareals wird die Intensität und gegebenenfalls auch die Art der auf dem Testareal vorhandenen Verunreinigung ermittelt und protokolliert. Der Auftrag der Testflüssigkeit auf das Testareal erfolgt vorzugsweise durch Besprühen, insbesondere Bedruckung.

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Durchführung eines standardisierten Reinigungsprozesses des mit der Testflüssigkeit versehenen Testareals gemäss erster oder zweiter Ausprägung. Ein solcher Reinigungsprozess erfolgt durch Besprühen mittels einer Spüllösung, vorzugsweise in zeit- und in der Intensität gesteuertem Modus und erforderlichenfalls in mehreren Zyklen. Die Abfuhr der Spüllösung geschieht, bei entsprechender Eignung, durch Schwerkraftdrainage oder durch Absaugen.

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Nach den vorausgegangenen Schritten erfolgt die Verifizierung und Protokollierung des Ergebnisses des durchgeführten Reinigungsprozesses. Der gesamte Verfahrensablauf lässt sich nun wie folgt zusammenfassen, wobei sich eine Differenzierung danach ergibt, ob das Testareal in seiner ersten oder zweiten Ausprägung gewählt wird. Also wird gemäss Schritt 2 ein reeller Oberflächenabschnitt der Anlage oder eines darin einsetzbaren Funktionsteils als Testareal erster Ausprägung oder ein Indikatorplättchen als Testareal zweiter Ausprägung bestimmt.

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Mit dem Beschichtungsgerät gemäss Schritt 1 wird auf das Testareal eine definierte Menge an Testflüssigkeit aufgetragen. Als nächstes erfolgt gemäss Schritt 3 die Durchführung eines standardisierten Reinigungsprozesses des mit der Testflüssigkeit versehenen Testareals.

Schliesslich steht Schritt 4 mit der Überprüfung an, ob das Resultat des durchgeführten Reinigungsprozesses als vorschriftsgemäss akzeptabel ist. Hierzu wird die zuerst kontaminierte und anschliessend im Schritt 3 gereinigte Oberfläche des Testareals mit einem neutralen Putzelement übergewischt. Anschliessend werden die beim Überwischen vom Putzelement von der Oberfläche des Testareals aufgenommenen Spuren mit einem Lösungsmittel herausgelöst und in einem Analysator untersucht. Das Analyseergebnis zeigt an, ob der Reinigungsprozess erfolgreich war oder ob Rückstände der verunreinigenden Testflüssigkeit über das Zulässigkeitsmass auf dem Testareal verblieben sind, so dass der Reinigungsprozess wiederholt beziehungsweise von Anbeginn intensiviert werden muss, um einen akzeptablen Reinheitsgrad zu erzielen.

Ve rfa h re n sa bi I auf rn i t : Testa re a I zweiter Ausprägung (In

Nach sich bewährender Praxis wird als Testareal ein Indikatorplättchen verwendet - "Coupon" in der Fachbezeichnung -, welches der vorstehenden Charakterisierung entspricht. Vor dem Aufträgen der Testflüssigkeit auf das Indikatorplättchen mit dem Beschichtungsgerät gemäss Schritt 1 setzt man das Indikatorplättchen zu dessen exakter Ausrichtung unter dem Druckerkopf des Beschichtungsgeräts in eine Positioniervorrichtung ein. Wiederum wird nun eine definierte Menge an Testflüssigkeit aufgetragen und anschliessend, gemäss Schritt 3, erfolgt die Durchführung eines standardisierten Reinigungsprozesses des mit der Testflüssigkeit versehenen Indikatorplättchens. Vorzugsweise verbleibt dabei das Indikatorplättchen in der Positioniervorrichtung.

Abschliessend ist im Schritt 4 zu überprüfen, ob der durchgeführte Reinigungsprozess ein einwandfreies Resultat erbrachte. Hierzu wird das zuerst gezielt kontaminierte und anschliessend im Schritt 3 gereinigte Indikatorplättchen in einem Gefäss mit Lösungsmittel behandelt. Die dadurch herausgelösten Rückstände werden in einem Analysator untersucht. Aus dem Analyseergebnis resultiert die Erkenntnis, ob der Reinigungsprozess ausreichend wirksam war oder ob von der kontaminierenden Testflüssigkeit auf dem Indikatorplättchen in nicht akzeptablem Mass Rückstände verblieben sind und somit zum Erreichen des verlangten Reinheitsgrads die Reinigung wiederholt bzw. von Anbeginn verstärkt werden muss.