PROCEDES DE SYNTHESE ASYMETRIQUE DE LA 6-FLUORO-L-DOPA

ET DE SES ANALOGUES

L'invention concerne un procédé de synthèse énantiosélectif, d'une part, et diastéréosélectif, d'autre part, de la 6-fluoro-L-Dopa et de ses analogues, notamment radiomarquée au ¹⁸ F.

En 1983, Garnett et coll. ont, pour la première fois, mis en évidence que la 6-[ ¹⁸ F]fluoro-L-Dopa pouvait être le radiotraceur présynaptique idéal pour donner le reflet de la distribution cérébrale de la dopamine et de son métabolisme, d'abord chez le singe (E. S. Garnett et al., Brain Res., 1983) puis chez l'homme (E. S. Garnett et al., Nature, 1983). Du fait de l'implication de ce neurotransmetteur dans des maladies neurodégénératives de type Parkinson, il apparaissait que le recours à la 6-[ ¹⁸ F]fluoro-L-Dopa pourrait être l'atout majeur pour la compréhension de ces pathologies. Il s'ensuit alors un grand nombre de publications dédiées à la synthèse de ce radiopharmaceutique, dont notamment des synthèses asymétriques, lesquelles permettent de s'affranchir de l'étape de séparation des énantiomères, coûteuse en temps et donc en produit radiomarqué.

Deux voies ont été développées : - une approche diastéréosélective utilisant une copule chirale ;

- une approche reposant sur une catalyse énantiosélective. Les synthèses diastéréosélectives de la 6-[ ¹⁸ F]fluoro-L-Dopa (4) ont été réalisées en présence de différentes copules chirales.

Une de ces approches utilise comme copule chirale l'ester tertiobutylique de (1 R, 2R,5R)-[(+)-2-hydroxy-pinanyl-3-idène]glycine B optiquement pur (C. Lemaire et al., J. Nucl. Med., 1989; C. Lemaire et al., Appl. Radiât. Isot., 1991 ).

Rdt radiochimique corrigé 5-10% (100-110 min) ee = 50%

Schéma 1

Toutefois, l'excès énantiomérique obtenu est faible et ne permet naturellement pas de se passer d'une purification finale sur colonne chirale ne donnant à cette synthèse qu'un intérêt conceptuel.

Une synthèse énantiosélective de la 6-[ ¹⁸ F]-fluoro-L-Dopa a récemment été décrite (C. Lemaire et al., Eur. J. Org. Chem., 2004) : , aq TA

MeO CHO K ¹⁸ F, DMSO, K ₂₂₂ 1 NaBH ₄

MeO. ,CHO MeO. ^CH ₂ X 90°C, 5 min 2 HX α. TA MeO NMe, TfO MeO MeO'

Toluène

Rdt radiochimique corrigé 25-30% (100 min) ee = 97%

Schéma 2

Ce procédé met en œuvre une alkylation énantiosélective utilisant le catalyseur de transfert de phase chiral CTP ^* de structure suivante :

Ce procédé permet l'obtention de rendements radiochimiques corrigés et d'excès énantiomériques satisfaisants.

Cependant, ces deux approches requièrent dans la dernière étape des conditions drastiques (Hl, 200O) pour déprotéger l es fonctions alcool et ne permettent donc pas une automatisation aisée de la synthèse de la 6-[ ¹⁸ F]-fluoro- L-Dopa.

Il a maintenant été mis au point un procédé de synthèse énantiosélective d'une part, et diastéréosélective d'autre part, de la 6-[ ¹⁸ F]-fluoro-L-Dopa et de ses analogues avec des rendements radiochimiques et des excès énantiomériques (ee) élevés, notamment des ee supérieurs à 90%. En outre, ces procédés mettent en œuvre des conditions relativement douces ce qui permet une automatisation robuste. Plus précisément, il a été découvert qu'en substituant les groupements méthyle protégeant les fonctions alcool du catéchol par des groupements protecteurs particuliers tels que le groupe benzoyle, il était possible d'obtenir à la fois une protection efficace des fonctions alcool, notamment en milieu basique aqueux, et une déprotection dans des conditions beaucoup plus douces que celles décrites dans l'art antérieur. En outre, de par cette automatisation , ces procédés permettent de synthétiser la 6-[ ¹⁸ F]-fluoro-L-Dopa ou ses analogues dans de meilleures conditions de sécurité en réduisant l'exposition à la radioactivité.

Ainsi, selon un premier objet, l'invention concerne des composés de formule

dans laquelle :

F est le ¹⁹ F ou le ¹⁸ F ;

Ri représente CH ₃ ou un groupe protecteur GP ;

R ₂ représente un groupe protecteur GP ; lesdits groupes protecteurs GP, identiques ou différents, étant choisis parmi un groupe aroyle ; acyle ; alcoxyalkyle ; arylalcoxyalkyle ; alcoxyalcoxyalkyle ; alkylthioalkyle ; alcényle ; alkyle en C ₃ -C ₄ ; cycloalkyle ; cycloalcoxy ; arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ; ou perfluoroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes perfluoroalkyle ;

X est Cl, Br, I, ou un groupe OSO ₂ R ₃ ;

R ₃ représente un groupe CrC ₆ al kyle, led it grou pe alkyle étant éventuellement mono-, poly- ou perhalogéné ; un groupe C ₃ -C ₈ cycloalkyle ou un groupe C ₆ -Ci ₂ aryle, lesdits groupes alkyle, cycloalkyle, ou aryle étant substitués par F, Cl, Br, NO ₂ Ou CN.

Ces composés sont particulièrement utiles pour la mise en œuvre des procédés de synthèse énantiosélective et/ou diastéréosélective selon l'invention.

Tels qu'on les utilise ci-dessus, et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les significations suivantes :

« Acyle » désigne un groupe alkyl-CO-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Les groupes acyle préférés contiennent un alkyle inférieur. Comme exemples de groupe acyle, on peut citer notamment l'acétyle (CH ₃ -CO-), et le t-butanoyle ((CH ₃ ) ₃ C-CO-). « Alcényle » désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 15 atomes de carbone dans la chaîne. Les groupes alcényle préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne, et de préférence 2 à 4 atomes de carbone

dans la chaîne. «Ramifié » signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcényle linéaire. Comme exemple de groupe protecteur alcényle, on peut citer notamment le groupement alkyle (CH ₂ CH=CH ₂ ). « Alcoxyalkyle » désigne un groupe alkyl-O-alkyl-, dans lequel les groupes alkyle sont, indépendamment l'un de l'autre, tels que décrits dans le présent document. Comme exemple de groupe protecteur alcoxyalkyle, on peut citer notamment le méthoxyméthyle (-CH ₂ OCH ₃ ).

« Alcoxyalcoxyalkyle » désigne un groupe alkyl-O-alkyl-O-alkyl-, dans lequel les groupes alkyle sont, indépendamment l'un de l'autre, tels que décrits d a n s l e p ré se n t d oc u m e n t . Co m m e exe m p l e d e g ro u pe protecteur alcoxyalcoxyalkyle, on peut citer notamment le méthoxyéthoxyméthyle (-CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ ).

« Alkyle » désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant 1 à 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkyle préférés ont 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. « Alkyle inférieur » signifie de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. Comme exemple de groupe protecteur alkyle en C ₃ -C ₄ , on peut citer notamment l'isopropyle (-CH(CH ₃ ) ₂ ) et le t-butyle (-C(CH ₃ ) ₃ ).

« Aralkyle » désigne un groupe aryl-alkyl-, dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels que décrits dans le présent document. Des aralkyle préférés contiennent un fragment alkyle inférieur. Des exemples types de groupes protecteurs aralkyle comprennent le benzyle, le groupe -CH ₂ -anthryl.

« Aroyle » désigne un groupe aryl-CO-, dans lequel le groupe aryle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de groupes aroyle comprennent le benzoyle et le 1 - et 2-naphtoyle.

« Alkylthioalkyle » désigne un groupe alkyl-S-alkyl-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Comme exemple de groupe protecteur alkylth ioalkyle, on peut citer notamment le méthylthiométhyle (CH ₃ SCH ₂ -).

« Aryle » désigne un système cyclique monocyclique ou multicyclique aromatique ayant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples types de groupes aryle comprennent le phényle ou le naphtyle. « Arylalcoxyalkyle » désigne un groupe aryl-alkyl-O-alkyl-, dans lequel les groupes aryles et alkyles sont tels que définis dans le présent document. Comme exemple de groupe protecteur arylalcoxyalkyle, on peut citer notamment le benzyloxyméthyle (PhCH ₂ OCH ₂ -).

« Cycloalkyle » signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique ayant de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent 5 à 6 atomes de cycle. Comme exemple de groupe protecteur cycloalkyle, on peut citer notamment le cyclohexyle (CC ₆ H ₁₁ ).

« Cycloalcoxy » signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone, de préférence de 4 à 9 atomes de carbone et comprenant un atome d'oxygène. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle. Comme exemple de groupe protecteur cycloalcoxy, on peut citer notamment le 2- tétrahydropyranyle. « Perfluoroaryle » sign ifie un groupe aryle dans lequel les atomes d'hydrogène sont substitués par des atomes de fluor. Les groupes perfluoroaryle peuvent être substitués par un ou plusieurs groupes perfluoroalkyles inférieurs. Comme exemple de groupe protecteur perfluoroaryle, on peut citer notamment le -C ₆ F ₄ CF ₃ . De préférence, R ₁ et R ₂ représentent un groupe protecteur GP.

De préférence, le groupe protecteur GP est un groupe aroyle, notamment un groupe benzoyle (Ph-CO-).

Alkylation énantiosélective Selon un deuxième objet, l'invention concerne un procédé de préparation d'un énantiomère ou d'un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I) :

(I) dans laquelle : R est H ou CH ₃ ; et F est le ¹⁹ F ou le ¹⁸ F, comprenant les étapes de : i) alkylation d'un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus par une imine de formule (111-1 ) : dans laquelle : Ar ₁ , Ar ₂ sont des groupes aryles ; et

AIk représente un groupe alkyle en CrC ₆ ; en milieu biphasique eau/solvant organique, en présence d'un catalyseur de transfert de phase chiral (CTP ^* ) et d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino- te rreu x , ce pa r q uo i o n o bti e n t u n én a ntio m ère o u un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (IV-1 ) :

(IV-1 )

(ii) déprotection des fonctions aminé, acide carboxyl ique et de la ou des fonction(s) alcool protégée(s) par un groupe GP du composé de formule (IV-1 ), ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I), et éventuellement

(iii) la récupération du composé de formule (I) obtenu.

Par « mélange énantiomériquement enrichi», on entend un mélange comprenant un excès énantiomérique supérieur à 50 %, de préférence supérieur à 80 % et notamment supérieur à 90%.

De préférence, le composé de formule (I) est un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi de la 6-fluoro-Dopa, i.e. R=H.

De préférence, F est un atome de fluor ¹⁸ F.

Selon un aspect particulièrement préféré, le composé de formule (I) est le composé 6-F-L-Dopa de formule :

De préférence, les groupes protecteurs GP sont identiques.

De préférence, le groupe GP est un groupe aroyle, notamment un groupe Ph- CO-.

De façon surprenante, il a été montré que les groupements protecteurs GP tels que définis ci-dessus, dont notamment le groupe benzoyle, bien que plus labiles que les groupes méthyles décrits dans l'art antérieur, résistent bien aux conditions basiques en milieu aqueux mises en œuvre dans ce procédé, permettant ainsi d'obtenir le composé (IV-1 ) avec de bons rendements.

L'hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux peut être notamment l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ce dernier étant particulièrement préféré. Ces hydroxydes sont en effet moins onéreux que l'hydroxyde de césium mis en œuvre dans le procédé énantiosélectif décrit dans l'art antérieur. De plus, contrairement à l'hydroxyde de césium, ils sont solubles dans l'eau et permettent d'obtenir une meilleure reproductibilité de la réaction. Le catalyseur de transfert de phase chiral CTP* est un catalyseur qui comprend au moins un centre chiral et qui possède une configuration absolue. Le

CTP* exerce une rotation (+) ou (-) du plan de polarisation d'une lumière polarisée.

Le CTP* peut être un sel d'ammonium quaternaire, notamment choisi parmi: - un composé de formule (A) :

Z = Cl-, Br, P-NO ₂ -C ₆ H ₄ O- Ra = H, AIIyIe, Propyle Rb = H, AIIyIe, Benzyle un composé de formule (B) :

Z- = Cl-, Br, P-NO ₂ -C ₆ H ₄ O- Ra=H, AIIyIe, Propyle Rb=H, AIIyIe, Benzyle Rc=H, OMe un composé de formule (C) :

Z = CI-, Br, P-NO ₂ -C ₆ H ₄ O- Ar = 3,4,5-trifluorophényle un composé de formule (D) :

(D)

Z = Cl-, Br, P-NO ₂ -C ₆ H ₄ O- Ar = 2-naphtyle

un composé de formule (E)

NRb Ra

Sans vouloir se limiter à une théorie particulière, il a été montré que le sel d'ammonium quaternaire n'était pas en mesure de transporter l'ion hydroxyde vers la phase organique comme dans un cas classique de transfert de phase. La déprotonation de l'imine (111-1 ) se produit à l'interphase. L'énolate et son contre-ion ammonium résultant diffusent ensuite vers la phase organique où a lieu la réaction d'alkylation énantiosélective.

L'énantiosélectivité de cette alkylation s'explique par le fait que l'une des faces de l'énolate est bloquée par le contre-ion, permettant ainsi la stéréodifférenciation. L'attaque du composé de formule (II) se déroule donc sur la face libre de l'énolate.

De préférence, le CTP ^* est le composé de formule (B1 ) :

(B1 ) dans laquelle Z est choisi parmi Cl, Br, ou I.

De préférence, le composé de formule (111-1 ) est le composé de formule l-1 a) :

II n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant organique à employer, à condition qu'il n'ait aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs impliqués. Les exemples de solvants adaptés comprennent notamment les hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène.

Alkylation diastéréosélective

Selon un autre objet, l'invention concerne un procédé de préparation d'un énantiomère ou d'un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, comprenant :

(i) l'alkylation d'un composé de formule (II) tel que défini ci-dessus, par une imine de formule (111-2) :

_L .«N^CO ₂ AIK

(MI-2) dans laquelle L ^* représente une copule chirale, et AIk un groupe alkyle en d- C ₆ , en présence d'une base dans un solvant organique, ce par quoi on obtient un diastéréoisomère ou un mélange diastéréoisomériquement enrichi de formule (IV-2) : (IV-2)

(ii) la déprotection des fonctions aminé, acide carboxylique et de la ou des fonction(s) alcool protégée(s) par un groupe GP du composé de formule

( IV-2 ) , ce p a r q u o i o n o bt i e n t u n é n a n ti o m è re o u u n mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I), et éventuellement; (iii) la récupération du composé de formule (I) obtenu.

La copule chirale L ^* est un groupement chimique comprenant au moins un centre chiral, notamment un carbone asymétrique. Le ligand chiral exerce une rotation (+) ou (-) du plan de polarisation d'une lumière polarisée.

De préférence, l'imine de formule (111-2) est le composé de formule (lll-2a) :

La base, généralement soluble dans le solvant organique, est capable de déprotoner l'un des atomes d'hydrogène en α de la fonction ester de l'aminé (IH-2). De préférence, il s'agit d'une base organique, telle qu'une aminé. Comme exemples de bases particulièrement préférées, on peut citer en particulier les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux d'une aminé primaire ou secondaire, notamment les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux d'alkylamine en C1-C10, ou de bisthalkylsilylamine en (Ci-Ce), tel q ue le buthyl l ith iu m ou le l ith iu m hexaméthyldisilazane (LHMDS).

De préférence, la quantité de base est en excès par rapport à l'imine de formule (111-2) et représente notamment 2 équivalents molaires par rapport à l'imine (111-2).

Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant organique à employer, à condition qu'il n'ait aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs impliqués. Les exemples de solvants préférés comprennent notamment les solvants aprotiques, notamment polaires, tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne.

Selon une variante particulièrement préférée du procédé diastéréosélectif selon l'invention, l'étape i) est réalisée en présence de l'imine de formule (lll-2a), de LHMDS, dans l'éther, selon le schéma de synthèse suivant :

De façon avantageuse, ces cond itions permettent d'améliorer la diastéréosélectivité de la réaction par rapport au procédé de Lemaire et al., 1991

(voir schéma 1 ci-dessus). Ainsi, dans ces conditions, la diastéréosélectivité est

supérieure à 99% et l'imine de formule (lll-2a) est obtenue avec un rendement supérieur à 80%. En outre, aucune racémisation de l'imine obtenue n'est observée lors de l'étape subséquente ii) de déprotection, laquelle est généralement réalisée dans des conditions relativement douces.

Selon un mode de réalisation préféré, l'étape ii) de déprotection comprend une hydrolyse acide du composé de formule (IV-1 ) ou (IV-2) en présence d'un antioxydant, ce par q uoi on obtient u n énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I). Par "hydrolyse acide", on entend une hydrolyse réalisée dans des conditions de pH inférieur à 2 notamment inférieur à 1.

De préférence, l'hydrolyse acide est réalisée en chauffant le milieu réactionnel à reflux, i.e à une température proche de la température d'ébullition de l'eau (environ 100^). L'étape de déprotection ii) est réalisée en présence d'un antioxydant de manière à éviter l'oxydation en hydroquinone du catéchol obtenu après déprotection des fonctions alcools. L'antioxydant est de préférence soluble dans l'eau. Comme exemple d'antioxydant utile selon le procédé de l'invention on peut notamment citer le phénol ou l'acide ascorbique. L'étape de déprotection (ii) peut également être réalisée en deux étapes successives : ii 1 ) déprotection de la fonction am iné avec une solution acide peu concentrée, de pH compris entre 3 et 4 environ, par exemple une solution d'acide citrique à 15% en poids dans l'eau ; ii2) déprotection de la fonction acide carboxylique et de la ou des fonctions alcool protégées par un groupe GP selon une hydrolyse acide en présence d'un antioxydant, telle que décrite ci-dessus.

Cette d éprotection en deux éta pes peut être uti le pour mesurer l'énantiosélectivité de l'alkylation (étape i) à l'issue de l'étape ii1 ). Les composés de formule (II) et les intermédiaires (Vl) et (VII) décrits ci- après peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple les procédés tels que décrits dans les Exemples ou leurs équivalents chimiques évidents.

Selon une variante particulière de l'invention, le composé de formule (II) est préparé à partir d'un composé de formule (Vl) :

(Vl) dans laquelle Ri, R ₂ , F sont tels que définis ci-dessus selon les méthodes classiques d'halogénation des alcools. A titre d'exemple, les composés de formule (II) peuvent être préparés selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (Vl) avec PPh ₃ , I ₂ en présence d'imidazole dans le dichlorométhane.

Le composé de formule (Vl) peut être préparé à partir d'un composé de formule (VII) :

(VU) dans laquelle Ri, R ₂ , F sont tels que définis ci-dessus selon les méthodes classiques de réduction des aldéhydes. A titre d'exemple, les composés de formule (Vl) sont préparés selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VII) avec un hydrure métallique, en présence d'eau dans un solvant polaire aprotique.

Le composé (VII) peut être préparé à partir du 6-fluorovératraldéhyde de formule (VIII) :

(VIII) dans laquelle F est tel que défini ci-dessus, notamment selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VIII) avec un composé RiY ou

R ₂ Y où Y représente Br, I, Cl et R ₁ , R ₂ sont tels que définis ci-dessus, en présence d'hexabutylguanidinium.HCI (HBGCHCI) à titre de catalyseur dans un solvant

aromatique. Pour plus d'informations concernant cette étape de transprotection, on pourra se référer à la publication C. Marette et al., 2006.

Le composé de formule (VIII) où F est le ¹⁹ F est disponible commercialement.

Le composé de formule (VIII) où F est le ¹⁸ F peut être préparé à partir du 6-nitrovératraldéhyde, disponible commercialement, selon une méthode classique de substitution nucléophile du groupe NO2 par un anion ¹⁸ F (C. Lemaire et al., 1989 et 1991 , page 1 , lignes 24-25). A titre d'exemple, le composé de formule (VIII) marqué au ¹⁸ F peut être préparé par réaction du 6-nitrovératraldéhyde avec un complexe KF+[18]C6 dans le DMSO.

Selon un autre objet, l'invention concerne les composés de formule (Vl) :

(Vl) dans laquelle F, Ri et R ₂ sont tels que définis ci-dessus.

L'invention a également pour objet les composés de formule (VII) :

(VU) dans laquelle F, Ri et R ₂ sont tels que définis ci-dessus, à l'exclusion du composé dans lequel Ri=R ₂ = Ph(CO)- et F est ¹⁹ F.

Les composés (Vl) et (VII) sont particulièrement utiles pour la préparation de composés de formule (II) selon l'invention.

EXEMPLES

Matériels et méthodes

Les spectres RMN ¹ H ont été réalisés sur des spectromètres Brϋcker AC- 250, Avance-300, ARX-400 et Avance-500 avec cryosonde. Les déplacements

chimiques (δ) sont exprimés en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS). Les multiplicités sont données comme suit : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet et m pour massif. Les constantes de couplage J sont exprimées en Hertz. Les spectres ¹³ C ont été réalisés en mode J modulé sur des spectromètres

Brϋcker AC-250, Avance-300 WB, ARX-400 WB et Avance-500 avec cryosonde. La référence est également le TMS.

Les spectres ¹⁹ F découplés ¹ H ont été réalisés sur un spectromètre Brϋcker AC-200 (référence : CF3CO2H) ainsi que sur des spectromètres Avance-300 WB et Brϋcker ARX-400 (référence : CFCI ₃ ).

Les spectromètres de masse ont été obtenus grâce à :

- un spectromètre Nermag R10-10H en mode d'ionisation chimique (DCI : Desorption Chemical Ionisation), en mode d'impact électronique (DEI : Desorption Electronic Impact), en mode bombardement atomique rapide (FAB : Fast Atomic Bombardement),

- un spectromètre Perkin Elmer SCIEX API 365 ou un spectromètre Q-TRAP Applied Biosystems en mode électrospray (ES ou ion spray IS).

Les spectres infrarouges ont été réalisés entre lames de NaCI ou à l'aide de pastilles de KBr sur un spectromètre Perkin Elmer FI/IR 1725X. Les nombres d'ondes v des principales fonctions sont indiqués en cm ^"1 .

Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Bϋchi à capillaire.

Les analyses élémentaires ont été réalisées au service de micro-analyse du Laboratoire de Chimie de Coordination de Toulouse.

La pureté des produits ainsi que l'avancement des réactions ont été contrôlés par CCM sur plaques de gel de silice Alugram sil G/UV254nm d'épaisseur 0.2 mm (Macherey-Nagel).

La plupart des purifications ont eu lieu sur MPLC (chromatographie liquide moyenne pression) miniprep Jobin Yvon avec des colonnes de 20 ou 40 mm de diamètre (silice 60 Merck 15 - 40 μm). Les chromatographies analytiques ont été effectuées sur un chromatographe

Waters (Pompe 600, Injecteur 717 plus et UV barette de diode 996).

La détermination cristallographique a été réalisée sur un appareil Brϋcker AXS CCD1000.

L'appareil micro-ondes mono-mode est de marque CEM. Il fonctionne à une fréquence de 2450 MHz sous contrôle de température, en réacteur ouvert ou fermé.

Dans les exemples ci-après, l'abréviation "éq." se réfère à des équivalents en nombre de moles.

Méthode générale de réduction des aldéhydes

A 1 ,0 éq. de réactif en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) est ajoutée lentement une solution aqueuse de NaBH ₄ (2,0-3,0 éq .). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante (TA), le milieu réactionnel est extrait avec de I ¹ AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCO ₃ puis avec une solution saturée en NaCI . Elle est ensuite séchée sur MgSO ₄ et évaporée sous vide.

Méthode générale d'iodation des alcools

A 1 ,5-1 ,7 éq. de triphénylphosphine en solution dans du dichlorométhane (DCM) à OO sont ajoutés lentement 1 ,5-1 ,7 éq. de I ₂ - Le mélange est maintenu sous agitation pendant 10 minutes, puis une solution de DCM contenant 1 ,0 éq. d'alcool ainsi que 3,0-3,5 éq. d'imidazole est ajoutée au milieu réactionnel. Après 15 minutes d'agitation à 0°C, le mélange est lavé a vec une solution de NaHSOs 5%. La phase organique est évaporée puis filtrée sur une petite colonne de silice (éluant : DCM). Le filtrat est séché sur MgSO ₄ , filtré puis évaporé sous vide. Le composé est conservé au congélateur sous atmosphère inerte.

Méthode générale d'alkylation énantiosélective

1 ^re étape :

A 0,2 éq. de bromure de 9-(allyloxy)-1 -(9-anthrylméthyl)cinchonan-1 -ium 13 en solution dans du toluène sont ajoutés 1 ,2 éq. d'ester de t-butyl N-(diphénylméthylène)glycine ainsi qu'une solution aqueuse de KOH 50% en large excès. Le mélange est agité pendant 30 minutes à TA puis 1 ,0 éq. de réactif iodé en solution dans du toluène est ajouté lentement. L'avancement de la réaction est suivi par RMN ¹ H. Après consommation du dérivé iodé, les phases

sont séparées et le toluène est évaporé. Du DCM est ensuite ajouté. La solution est passée sur une petite cartouche de MgSO ₄ puis évaporée.

2 ^e étape : Le résidu obtenu lors de la première étape est solubilisé dans du THF puis de l'acide citrique 15% aq. est ajouté. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à TA pendant 2 heures et est extrait à I ¹ Et ₂ O. La phase aqueuse est neutralisée à l'aide d'une solution saturée en NaHCOs puis extraite au DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCI, séchée sur MgSO ₄ puis évaporée.

Méthode générale de transprotection

A 2 mmoles de dérivé méthoxyarylé sont ajoutés 0,2 éq. de HBGCHCI

(séchés préalablement à vide) ainsi que 1 ,25 éq. de chlorure de benzoyle. Suivant la solubilité de l'aryle dans le chlorure de benzoyle, la réaction a lieu, ou non, en présence d'o-dichlorobenzène (o-DCB). Le milieu réactionnel est agité sous champ micro-ondes à 180O. Après refroidissement, I e milieu est dilué au DCM, filtré sur gel de silice et concentré sous pression réduite. La solution concentrée est ajoutée à 50 ml d'EP d'éther de pétrole. Le précipité obtenu est filtré et séché sous pression réduite.

Exemple 1 :

6-nitrovératraldéhyde ou 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzaldéhyde

Produit commercial : Alfa Aesar

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz) : 4,01 (3H, s, CH ₃ (7)) ; 4,02 (3H, s, CH ₃ (8)) ; 7,38 (1 H, s,H(6)) ; 7,59 (1 H, s, H(3)) ; 10,39 (1 H, s, CHO).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 100 MHz) : 56,94 (OCH ₃ ) ; 57,01 (OCH ₃ ) ; 107,4 (C3) ; 109,9 (C6) ; 125,7 (C1 ) ; 144,1 (C2) ; 152,6 (C4) ; 153,4 (C5) ; 187,9 (C9).

IR (KBr, v) : 1685 (C=O) ; 1523 (NO ₂ asym) ; 1338 (NO ₂ sym) ; 1227 (Csp2- O) ; 1063 (Csp3 -O) ; 878 (C-N). Rf : 0,49 (DCM : 100%). HPLC :

- Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6

- Eau/ACN : 80/20 gradient (t=0,5 min : 80/20 → t=3,5 min : 20/80)

- Débit : 2 ml/min - tR=2,9 min

- UV : 263 nm; 310 nm; 350 nm.

Exemple 2 :

6-fluorovératraldéhyde ou 2-fluoro-4,5-diméthoxybenzaldéhyde

Méthode A :

Synthèse de [18JC6-KF 8 :

Selon la procédure décrite par Bourrel et al. {J. Phys. Org. Chem., 2001 ), à

139 mg (2,39 mmol ; 1 ,0 éq.) de KF sont additionnés 643 mg (2,43 mmol ; 1 ,0 éq.) de 1 ,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane ([18]C6) puis 5 ml d'eau distillée. Un appareil de Dean-Stark est adapté puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 10 minutes. 5 ml d'ACN sont ensuite ajoutés à la solution afin de former l'azéotrope et d'éliminer ainsi l'eau du milieu. L'opération est réitérée quatre fois, puis le mélange est évaporé sous pression réduite et lyophilisé. Le complexe KF +

[18]C6 8 est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Fluoration :

772 mg (2,40 mmol ; 2,0 éq.) de complexe KF + [18]C6 8 sont ajoutés à 250 mg (1 ,18 mmol ; 1 ,0 éq.) de nitrovératraldéhyde 1 en solution dans 10 ml de DMSO. Après 24 heures d'agitation à 150°C, le milie u réactionnel est extrait à I ¹ Et ₂ O. La phase organique est lavée avec de l'eau, une solution saturée en NaHCO ₃ puis avec une solution saturée en NaCI. Cette phase est ensuite séchée sur MgSO ₄ puis évaporée sous pression réduite. 53 mg de brut sont purifiés sur une colonne ouverte (sil ice ; DCM/EP : 70/30). 9 mg (4%) de 6-fluoro- vératraldéhyde 7 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.

Méthode B :

A 10,50 g (49,74 mmol, 1 ,0 éq.) de nitrovératraldéhyde 1 en solution dans 250 ml de MeOH sont lentement additionnés 3,87 g (3,64 mmol ; 0,1 éq.) de Pd/C à 10%. La solution est dégazée à l'argon pendant 20 minutes puis le flux d'argon est remplacé par un flux d'hydrogène. Après 5 heures d'agitation à température ambiante sous H2, le mélange est filtré sur célite puis évaporé sous pression réduite. Le brut est repris dans 40 ml de MeOH et agité à -5°C. 4,57 g (66,28 mmol ; 1 ,3 éq.) de NaNθ2 sont lentement additionnés au milieu réactionnel puis 42,5 ml (0,31 mol ; 6,2 éq.) d'HBF4 à 54 % dans I ¹ EkO. Après 1 heure d'agitation à -5O, le mélange est versé dans 200 ml d'Et 2θ froid. Le mélange est filtré puis lavé plusieurs fois à l'Et2θ froid. 12,72 g (91 %) de tétrafluoroborate de 2-formyl- 4,5-diméthoxybenzènediazonium 9 sont obtenus sous la forme d'un solide marron.

IR composé 9 (KBr, v) : 2238 (NN) ; 1639 (C=O) ; 1298 (Cs _P2 -O) ; 1052 (Cs _P3 -O).

2,06 g (7,36 mmol ; 1 ,0 éq.) de tétrafluoroborate de 2-formyl-4,5-diméthoxy- benzènediazonium 9 sont placés dans un ballon équipé d'un piège à eau . Le bal lon est chauffé (~ 300-350°C). Le chauffage est maintenu pendant le

dégagement de vapeurs brunes. Après retour à TA, le mélange est extrait à I ¹ AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCθ3 puis avec une solution saturée en NaCI, elle est ensuite séchée sur MgSθ4 puis évaporée sous pression réduite. 418 mg de brut sont purifiés sur MPLC (silice ; DCM). 232 mg (16%/1 ) de 6-fluorovératraldéhyde 7 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz) : 3,87 (3H, s, CH ₃ (7)) ; 3,92 (3H, s, CH ₃ (8)) ; 6,62 (1 H, d, J=11 ,6 Hz, H(3)) ; 7,23 (1 H, d, J=6,4 Hz, H(6)) ; 10,18 (1 H, s, CHO).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz) : 56,5 (C7) ; 56,7 (C8) ; 99,7 (d, J=26,9 Hz, C3) ; 107,8 (d, J=3.6 Hz, C6) ; 1 16,4 (d, J=8,6 Hz, C1 ) ; 146,2 (C5) ; 156,0 (d, J=10,7 Hz, C4) ; 161 ,4 (d,J=253,6 Hz, C2) ; 185,9 (d, J=6,5 Hz, C9).

RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , 188 MHz) : -52,67 ppm.

RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , 376 MHz) : -128,30 ppm.

SM (DCI/NH ₃ , m/z) : 185 [M+H ⁺ ] ; 202 [M+NH ₄ ⁺ ] ; 219 [M+N ₂ H ₇ ⁺ ]. IR (KBr ₁ V) : 1661 (C=O) ; 1276 (Cs _P2 -O) ; 1219 (Ar-F) ; 1112 (Cs _P3 -O). Pf : 106 ⁰ C (commercial : 93-97°C Aldrich). Rf : 0,22 (DCM : 100%). HPLC :

- Nucleosil 100-3 CC70-3 MN C18 HD 5 μm - tampon (AcOH/AcONH ₊ 4 pH=3,8)/ACN : 75/25 isocratique

- Débit : 0,6 ml/min - tR=4,3 min

- UV : 228 nm; 272 nm; 317 nm.

HPLC :

- Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6

- Eau/ACN : 80/20 gradient (t=1 min : 80/20 → t=7 min : 20/80)

- Débit : 2 ml/min

-tR=2,6min.

Exemple 3 :

Chlorure de 1-(9-anthrylméthyl)cinchonan-1-ium-9-ol

Selon la procédure décrite par Corey et al. (J. Am. Chem. Soc, 1997), à

6,11 g (20,77 mmol ; 1,0 éq.) de cinchonidine en solution dans 100 ml de toluène sont additionnés 4,71 g (20,77 mmol ; 1,0 éq.) de 9-(chlorométhyl)anthracène. Après 3 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis versé dans 200 ml d'Et ₂ O. Le solide ainsi formé est lavé plusieurs fois à I ¹ Et ₂ O (4 fois 50 ml) puis est évaporé sous pression réduite. 10,25 g (95%) de chlorure de 1-(9-anthrylméthyl)cinchonan-1-ium-9-ol 12 sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune clair.

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300 MHz) : 9,07 (1H, d, J=8,7 Hz) ; 8,86 (2H, m) ; 8,75 (1H, d, J=9,0 Hz) ; 8,21 (1 H, d, J=5,2 Hz) ; 8,04 (1 H, d, J=4,5 Hz) ; 8,00 (1 H, s) ; 7,58-

7,74 (3H, m) ; 7,39-7,44 (1H, m) ; 7,07-7,30 (6H, m) ; 6,85 (1H, d, J=12 Hz) ; 6,69

(1H, d, J=12 Hz) ; 5,39-5,50 (1H, m) ; 5,25 (1H, d, J=17,7 Hz) ; 4,90-5,01 (1H, m) ;

4,69-4,78 (2H, m) ; 4,05-4,09 (1H, m) ; 2,60 (1H, dd, J=12,8 Hz, J'=10,5 Hz) ; 2,43

(1H, t, J=11,5 Hz) ; 2,1-2,15 (1H, m) ; 1,77-1,88 (2H, m) ; 1,70 (1H, s) ; 0,98-1,2 (2H, m).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz) : 23,3 ; 25,7 ; 25,9 ; 38,5 ; 50,6 ; 55,0 ; 61,3 ; 67,1 ; 67,3 ; 117,7 ; 118,2 ; 120,1 ; 124,0 ; 124,2 ; 124,8 ; 124,8 ; 125,7 ; 126,1 ; 126,8 ; 127,4 ; 127,7 ; 128,3 ; 128,5 ; 128,6 ; 129,3 ; 130,3 ; 130,4 ; 131,1 ; 132,7 ; 133,2 ; 136,4; 145,7; 147,2; 149,4.

SM (ES+/CH ₃ OH, m/z) : 485,35 ([M-CI] ⁺ ). Pf : 160-162 ⁰ C (Lit.168°C, Corey et al., 1997).

Exemple 4 :

Bromure de 9-(allyloxy)-1-(9-anthrylméthyl)cinchonan-1-ium

Selon la procédure décrite par Corey et al. {J. Am. Chem. Soc, 1997), à 10,08 g (19,34 mmol ; 1,0 éq.) de chlorure de N-9-anthracènennéthylcinchonidine 12 obtenu précédemment en solution dans 100 ml de DCM anhydre sont lentement additionnés 5,3 ml (61,24 mmol ; 3,2 éq.) de bromure d'allyle ainsi que 10,5 ml (93,57 mmol ; 4,8 éq.) de KOH 50%. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, 100 ml d'eau distillée sont ajoutés au mélange réactionnel. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCθ3 puis avec une solution saturée en NaCI, elle est ensuite séchée sur MgSθ4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le solide orange obtenu est recristallisé dans un mélange DCM/Et2θ. 8,67 g (74%) de bromure de 9-(allyloxy)-1-(9-anthryl- méthyl)cinchonan-1 -ium 13 sont obtenus sous la forme d'une poudre orange. RMN ¹ H (CD ₃ OD, 300 MHz) : 1,37-1,55 (2H, m) ; 1,84-1,87 (1H, m) ; 2,04- 2,11(1H ₁ ITi) ; 2,33-2,43 (2H, m) ; 2,75-2,85 (1H, m) ; 3,14 (1H, t, J=12,3 Hz) ; 3,65- RMN 1H (CD ₃ OD, 300 MHz) : 1,37-1,55 (2H, m) ; 1,84-1,87 (1H, m) ; 2,04- 2,11(1H, m) ; 2,33-2,43 (2H, m) ; 2,75-2,85 (1H, m) ; 3,14 (1H, t, J=12,3 Hz) ; 3,65-3,74 (1H, m) ; 4,29-4,47 (4H, m) ; 4,86-4,92 (2H, m) ; 5,45 (1H, dd, J=10,6 Hz, J'=1,3 Hz) ; 5,53-5,65 (2H, m) ; 5,80 (1H, d, J=14,1 Hz) ; 6,24-6,37 (2H, m) ; 6,85 (1H, s) ; 7,51-7,57 (2H, m) ; 7,63-7,73 (2H, m) ; 7,80-7,88 (3H, m) ; 8,09-8,16 (3H, m) ; 8,35 (1H, d, J=9 Hz) ; 8,47-8,49 (1H, m) ; 8,66 (1H, d, J=9,2 Hz) ; 8,79 (1H,s) ;8,94(1H,d, J=4,6 Hz).

RMN 1 ^l 3 ^ύ ,C (CD ₃ OD, 100 MHz) : 21 ,9 ; 24,8 ; 25,9 ; 38,1 ; 52,3 ; 56,0, 62,1 ; 68,7 ; 70,0 ; 1 16,4 ; 1 17,5 ; 1 17,7 ; 120,3 ; 123,0 ; 123,5 ; 124,0 ; 125,2 ; 125,3 ; 125,7 ; 127,9 ; 128,0 (2C) ; 129,2 ; 129,8 ; 129,9 ; 130,1 ; 131 ,6 ; 131 ,7 ; 132,5 ; 133,2 ; 133,3 ; 133,4 ; 137,1 (2C) ; 141 ,6 ; 148,0 ; 149,7.

Analyse élémentaire :

Calculée pour : C, 73,38 ; H , 6, 1 6 ; N , 4 ,62

Mesurée : C, 71 ,43 ; H, 5,63 ; N, 4,34.

(Commercial : C, 71 ,54 ; H, 5,98 ; N, 4,42) SM (ES+/CH ₃ OH, m/z) : 525,3 ([M-Br] ⁺ ). Pf : 172-175°C (Lit. 194-196°C, Corey et al 1997).

Exemple 5 :

Dibenzoate de 4-fluoro-5-formyl-1 ,2-phénylène

Méthode A :

D'après la procédure décrite par Olofson Roy A. et al (1994, Brevet N ^< US5283358), à 111 mg (0,23 mmol ; 0,2 éq.) de chl orhydrate de chlorure d'hexabutylguanidinium (HBGCHCI), préalablement séchés pendant 30 minutes sous pression réduite et en solution dans 5 ml de 1 ,2-dichlorobenzène sont additionnés 202 mg (1 ,09 mmol ; 1 ,0 éq.) de 6-fluorovératraldéhyde 7 puis 315 μl (2,71 mmol ; 2,5 éq.) de chlorure de benzoyle. Après 8 heures de chauffage à reflux, le 1 ,2-dichlorobenzène est évaporé (80°C, 1 mmHg). Le brut est purifié sur une colonne MPLC (silice ; EP/DCM/AcOEt : 90/8/2). 335 mg (84%) de dibenzoate de 4-fluoro-5-formyl-1 ,2-phénylène 39 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.

Méthode B :

Même schéma que la méthode A mais par irradiation micro-ondes en pression atmosphérique avec les quantités suivantes : 6,01 g (32,65 mmol ; 1 ,0 éq.) de 6-fluorovératraldéhyde 7 3,15 g (6,73 mmol ; 0,2 éq.) de HBGC-HCI

9,5 ml (81 ,84 mmol ; 2,5 éq.) de chlorure de benzoyle 9,5 ml de o-dichlorobenzène.

Le milieu réactionnel est chauffé à 180°C pendant 90 minutes à l'aide des microondes. Après retour à TA, environ 10 g de silice sont rajoutés à la solution bleutée ainsi que 50 ml de DCM. Le tout est mis sous agitation à TA pendant 1 heure. La solution est ensuite filtrée puis le DCM est quasi-évaporé. 150 ml d'EP sont rajoutés pour précipiter le produit. 10,10 g (85%) de dibenzoate de 4-fluoro-5- formyl-1 ,2-phénylène 39 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz) : 7,36-7,44 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)) ; 7,41

(1 H, d, J=10,2 Hz, H(3)) ; 7,55-7,61 (2H, m, H(13), H(19)) ; 7,91 (1 H, d, J=6,7 Hz, H(6)) ; 8,02-8,09 (4H, m, H(11 ), H(15), H(17), H(21 )) ; 10,34 (1 H, s, H(9)).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 100 MHz) : 112,7 (d, J=25,6 Hz, C3) ; 122,3 (d, J=9,9 Hz, C1 ) ; 123,0 (C6) ; 128,1 (C10) ; 128,3 (C16) ; 128,9 (C12, C14, C18, C20) ; 130,5 (C11 , C15, C17, C21 ) ; 134,3 (C19) ; 134,5 (C13) ; 139,8 (d, J=3,4 Hz, C5) ; 148,7 (d, J=12,0 Hz, C4) ; 162,2 (d, J=258,7 Hz, C2) ; 163,4 (C=O-O) ; 164,2 (C=O-O) ; 185,5 (d, J=5,8 Hz, C9).

RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , 188 MHz) : -46,37 ppm.

Analyse élémentaire :

Calculée pour C ₂ i Hi ₃ FO ₅ : C, 69,23 ; H , 3,60. Mesurée : C, 68,87 ; H, 3,05. SM (DCI/NH ₃ , m/z) : 382 [M+NH ₄ ⁺ ].

IR (KBr, v) : 1752 (C=O ester) ; 1697 (C=O aldéhyde) ; 1259 (C-O ester) ; 1230 (Ar-F) ; 1107 (C-O ester). Pf : 115°C.

Rf : 0,15 (DCM/EP : 50/50). HPLC :

- Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6

- Eau/ACN : 50/50 isocratique - Débit : 2 ml/min

- tR=2,8 min

- UV : 242 nm; 354 nm; 368 nm.

HPLC : - Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6

- Eau/ACN : 80/20 gradient (t=1 min : 80/20 → t=7 min : 20/80)

- Débit : 2 ml/min - tR=4,3 min.

Exemple 6 :

Dibenzoate de 4-fluoro-5-(hydroxyméthyl)-1,2-phénylène

Méthode générale de réduction des aldéhydes avec les quantités suivantes :

Dibenzoate de 4-fluoro-5-formyl-1 ,2-phénylène 39 : 106 mg (0,29 mmol ; 1 ,0 éq.) dans 5 ml de THF.

NaBH4 : 22 mg (0,59 mmol ; 2,0 éq.) dans 5 ml d'eau.

Rendement : 78% (MPLC (silice ; DCM/Et2θ : 97/3)).

Aspect : solide blanc.

RMN ¹ H (CDCIs, 400 MHz) : 4,80 (2H, s, CH ₂ (9)) ; 7,19 (1 H, d, J=9,7 Hz, H(3)) ; 7,36-7,41 (4H, m, 1-1(12), 1-1(14), 1-1(18), H(20)) ; 7,51 (1 H, d, J=7 Hz, H(6)) ; 7,54- 7,58 (2H, m, H(13) ; H(19)) ; 8,04-8,08 (4H, m, H(11 ), H(15), H(17), H(21 )).

RMN 1 ^l 3 ^ύ ,C (CDCIs, 100 MHz) : 58,7 (d, J=3,7 Hz, C9) ; 11 1 ,4 (d, J=25,8 Hz, C3) ; 123,4 (d, J=5,9 Hz, C6) ; 127,0 (d, J = 16,7 Hz, C1 ) ; 128,6 (C10, C16) ; 128,8 (C12, C14, C18, C20) ; 130,4 (C11 , C15, C17, C21 ) ; 134,1 (C13. C19) ; 138,9 (d, J=3,6 Hz, C5) ; 142,3 (d, J = 1 1 ,4 Hz, C4) ; 157,4 (d, J=246,7 Hz, C2) ; 164,2 (C=O); 164,7 (C=O).

RMN 1 '9T (CDCIs, 188 MHz) : -44,02 ppm.

SM (DCI/NHs, m/z) : 384 [M+NH ₄ ⁺ ]. IR (KBr, v) : 3474 (O-H) ; 1746 (C=O) ; 1266 (C-O ester) ; 1250 (Ar-F) ; 1105 (C-O ester) ; 1044 (C-O(H)). Pf : 74°C. Rf : 0,25 (DCM/AcOEt/EP : 52/35/13).

Exemple 7 :

Benzoate de 5-fluoro-4-(hydroxyméthyl)-2-méthoxyphényle

A 1 ,57 g (3,40 mmol ; 0,2 éq.) de chlorhydrate de chlorure d'hexabutylguanidinium (HBGCHCI), préalablement séchés pendant 30 minutes sous pression réduite sont additionnés 3,02 g (16,40 mmol ; 1 ,0 éq.) de 6-fluorovératraldéhyde 7 ainsi que 4,75 ml (40,90 mmol ; 2,5 éq.) de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 180°C sous pression pendant 1 heure à l'aide des micro-ondes (300 watts). Il est ensuite passé sur silice avec une élution au DCM puis évaporé sous pression réduite. Le brut est mis dans 15 ml de THF. A ce mélange est ajoutée une solution aqueuse contenant 1 ,24 g (32,70 mmol ; 2,0 éq.) de NaBH4 dans 15 ml d'eau. Après agitation pendant 1 heure, le milieu est extrait à I ¹ AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCθ3 puis avec une solution saturée en NaCI. Elle est ensuite séchée sur MgSθ4 et évaporée sous pression réduite. Le brut est purifié sur une colonn e M P LC (s i l ice ;

EP/DCM/AcOEt : 45/44/11 ). 804 mg (18%) de benzoate de 5-fluoro-4- (hydroxyméthyl)-2-méthoxyphényle 42 sont obtenus sous la forme de paillettes blanches.

RMN ¹ H (CDCIs, 300 MHz) : 3,81 (3H, s, CHs(7)) ; 4,76 (2H, s, CH ₂ (9)) ; 6,95 (1 H, d, J=6,7 Hz, H(3)) ; 7,1 1 (1 H, d, J=6,0 Hz, H(6)) ; 7,53 (2H, t, J=7,6 Hz, H(18), H(20)) ; 7,66 (1 H, t, J=7,5 Hz, H(19)) ; 8,22 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17), H(21 )).

RMN ¹³ C (CDCIs, 75 MHz) : 56,5 (C7) ; 58,8 (d, J=3,8 Hz, C9) ; 1 10,8 (d, J=25,7 Hz, C3) ; 1 12,3 (d, J=5,3 Hz, C6) ; 125,8 (d, J=16,6 Hz, C1 ) ; 128,6 (C18, C20) ; 129,0 (C16) ; 130,3 (C17, C21 ) ; 133,7 (C19) ; 139,3 (d, J=11 ,3 Hz, C4) ; 147,9 (d, J=2,3 Hz, C5) ; 153,5 (d, J=240,8 Hz, C2) ; 164,6 (C8).

RMN ¹⁹ F (CDCIs, 188 MHz) : -52,33 ppm. SM (DCI/NHs, m/z) : 277 [M+H ₊ ] ; 294 [M+NH ₊ 4 ]. IR (KBr, v) : 3289 (O-H) ; 1746 (C=O) ; 1249 (C-O ester, Cs _P2 -O éther et Ar-F) ; 1109 (C-O ester) ; 1059 (Cs _P3 -O éther). Pf : 90 ⁰ C. Rf : 0,16 (DCM/EP/AcOEt : 52/35/13).

Exemple 8 :

Dibenzoate de 4-fluoro-5-(iodométhyl)-1,2-phénylène

Méthode générale d'iodation avec les quantités suivantes : PPh3 : 143 mg (0,54 mmol ; 2,4 éq.) I2 : 145 mg (0,57 mmol ; 2,5 éq.) dans 5 ml de DCM.

Dibenzoate de 4-fluoro-5-(hydroxyméthyl)-1 ,2-phénylène 41 : 83 mg (0,23 mmol ; 1 ,0 éq.)

Imidazole : 79 mg (1 ,15 mmol ; 5,0 éq.) dans 5 ml de DCM.

Rendement : 89% (MPLC (silice ; EP/DCM : 70/30)).

Aspect : huile transparente.

RMN ¹ H (CDCIs, 400 MHz) : 4,47 (2H, s, CH ₂ (9)) ; 7,20 (1 H, d, J=9,6 Hz, H(3)) ; 7,37-7,44 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)) ; 7,43 (1 H, d, J=7,2 Hz, H(6)) ; 7,56- 7,61 (2H, m, H(13) ; H(19)) ; 8,04-8,09 (4H, m, H(11 ), H(15), H(17), H(21 )).

RMN ¹³ C (CDCIs, 100 MHz) : -5,0 (d, J=3,3 Hz, C9) ; 1 12,1 (d, J=25,8 Hz, C3) ; 125,1 (d, J=4,6 Hz, C6) ; 125,3 (d, J=10,8 Hz, C1 ) ; 128,5 (C10, C16) ; 128,8 (C12, C14, C18, C20) ; 130,4 (C11 , C15, C17, C21 ) ; 134,2 (C13, C19) ; 139,0 (d, J=3,7 Hz, C5) ; 143,1 (d, J=1 1 ,4 Hz, C4) ; 157,6 (d, J=250,1 Hz, C2) ; 163,9 (C=O) ; 164,3 (C=O).

RMN ¹⁹ F (CDCIs, 188 MHz) : -40,31 ppm.

SM (DCI/NHs, m/z) : 494 [M+NH ₄ ⁺ ].

IR (NaCI, v) : 1746 (C=O) ; 1261 (C-O ester) ; 1235 (Ar-F) ; 1109 (C-O ester).

Rf : 0,69 (DCM : 100%).

Exemple 9 :

Benzoate de 5-fluoro-4-(iodométhyl)-2-méthoxyphényle

Méthode générale d'iodation avec les quantités suivantes : PPh3 : 281 mg (1 ,06 mmol ; 2,5 éq.) I2 : 277 mg (1 ,09 mmol ; 2,6 éq.) dans 10 ml de DCM.

Benzoate 5-fluoro-4-(hydroxyméthyl)-2-méthoxyphényle 42 : 116 mg (0,42 mmol ; 1 ,0 éq.)

Imidazole : 161 ,50 g (2,37 mmol ; 5,6 éq.) dans 10 ml de DCM. Rendement : 98%.

Aspect : poudre blanche.

RMN ¹ H (CDCIs, 300 MHz) : 3,73 (3H, s, CHs(7)) ; 4,37 (2H, s, CH ₂ (9)) ; 6,84 (1 H, d, J=9,3 Hz, H(3)) ; 6,87 (1 H, d, J=7,2 Hz, H(6)) ; 7,44 (2H, t, J=7,6 Hz, H(18), H(20)) ; 7,57 (1 H, t, J=7,5 Hz, H(19)) ; 8,11 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17), H(21 )).

RMN ¹³ C (CDCIs, 75 MHz) : -3,6 (d, J=3,6 Hz, C9) ; 56,5 (C7) ; 1 11 ,6 (d, J=25,7 Hz, C3) ; 1 13,6 (d, J=4,5 Hz, C6) ; 124,2 (d, J=15,8 Hz, C1 ) ; 128,7 (C18, C20) ; 128,9 (C16) ; 130,4 (C17, C21 ) ; 134,8 (C19) ; 140,2 (d, J=10,6 Hz, C4) ; 148,0 (d, J=3,0 Hz, C5) ; 153,7 (d, J=244,6 Hz, C2) ; 164,2 (C8).

RMN ¹⁹ F (CDCIs, 282 MHz) : -123,64 ppm.

SM (DCI/NHs, m/z) : 387 [M+H ⁺ ] ; 404 [M+NH ₄ ⁺ ] ; 421 [M+N ₂ H ₇ ⁺ ]. IR (NaCI, v) : 1737 (C=O ester) ; 1264 (C-O ester, Ar-F et Cs _P2 -O éther) ; 1 1 15 (C-O ester) ; 1058 (Cs _P3 -O éther). Pf : 124°C. Rf : 0,13 (EP/DCM : 70/30).

Exemple 10 :

(S) Dibenzoate de 4-(2'-aminoéthyl-2'-(tert-butoxycarbonyl))-5-fluoro-1,2- phénylène

Méthode générale d'alkylation énantiosélective : 1 ^re étape :

Bromure de 9-(allyloxy)-1 -(9-anthrylnnéthyl)cinchonan-1 -iunn 13 : 69 mg (0, 1 1 mmol ; 0,2 éq.). Ester de t-butyl N-(diphénylméthylène)glycine : 173 mg (0,6 mmol ; 1 ,2 éq.) 5 ml de toluène. 10 ml de KOH 50%.

Dibenzoate de 4-fluoro-5-(iodométhyl)-1 ,2-phénylène 43 : 224 mg (0,47 mmol ; 1 ,0 éq.) dans 5 ml de toluène.

20 heures sous agitation.

2 ^e étape :

Le brut d e l a 1 ^re étape d'alkylation énantiosélective (voir ci-dessus) après séparation des phases et évaporation.

5 ml THF.

15 ml d'acide citrique 15%.

3 heures sous agitation.

Masse brut : 150 mg. Aspect : huile blanche.

RMN ¹ H (CDCIs, 500 MHz) : 1 ,47 (9H, s, tBu) ; 2,95 (1 H, ABX, ₂ J=14,0 Hz, ₃ J=8,3 Hz, H(9)) ; 3,12 (1 H, ABX, ₂ J=14,0 Hz, sJ=5,7 Hz, H(9)) ; 3,73 (1 H, ABX, sJ=5,7 Hz, ₃ J=8,3 Hz H(22)) ; 7,20 (1 H, d, J=9,5 Hz, H(3)) ; 7,33 (1 H, d, J=7,0 Hz, H(6)) ; 7,37-7,42 (4H, m, 1-1(12), 1-1(14), 1-1(18), H(20)) ; 7,55-7,60 (2H, m, 1-1(13) ; H(19)) ; 8,04-8,08 (4H, m, H(11 ), H(15), H(17), H(21 )).

RMN ¹³ C (CDCIs, 125 MHz) : 28,0 (C25-27) ; 34,3 (C9) ; 55,1 (C22) ; 81 ,7 (C24) ; 1 1 1 ,2 (d, J=27,3 Hz, C3) ; 123,4 (d, J = 17,7 Hz, C1 ) ; 125,6 (d, J=6,0 Hz, C6) ; 128,5 (C10, C16) ; 128,6 (C12, C14, C18, C20) ; 130,2 (C1 1 , C15, C17, C21 ) ; 133,8 (C13, C19) ; 138,4 (d, J=3,6 Hz, C5) ; 141 ,7 (d, J=1 1 ,6 Hz, C4) ; 158,3 (d, J=246,0 Hz, C2) ; 163,9 (C7) ; 164,2 (C8) ; 173,8 (C23).

RMN 1 '9T (CDCIs, 282 MHz) : -116,87 ppm.

SM (DCI/NHs, m/z) : 480 [M+H ⁺ ] ; 497 [M+NH ₄ ⁺ ].

IR (NaCI, v) : 3300 (NH ₂ ) ; 1745 (C=O ester) ; 1263 (C-O ester et Ar-F) ; 1105

(C-O ester).

Rf : 0,25 (DCM/AcOEt : 60/40). ee : 94% (Chiracel ADH, 4,6/250 ; 1 ml/min ; hexane 0,1 % DEA/IPA : 85/15 isocratique ; tR : 18,5 min, 21 ,9 min ; UV : 195 nm; 230 nm).

Exemple 11 :

(S) Benzoate de 4-(2'-aminoéthyl-2'(tert-butoxycarbonyl))-5-fluoro-2- méthoxyphényle

Méthode générale d'alkylation énantiosélective :

1 ^re étape :

Bromure de 9-(allyloxy)-1 -(9-anthrylméthyl)cinchonan-1 -ium 13 : 56 mg (0,09 mmol ; 0,3 éq.).

Ester de t-butyl N-(diphénylméthylène)glycine : 117 mg (0,40 mmol ; 1 ,1 éq.)

5 ml de toluène.

10 ml de KOH 50%.

Benzoate de 5-fluoro-4-(iodométhyl)-2-méthoxyphényl 44 : 133 mg (0,34 mmol ;

1 ,0 éq.) dans 5 ml de toluène.

30 heures sous agitation.

2 ^e étape :

Le brut d e l a 1 ^re étape d'alkylation énantiosélective (voir ci-dessus) après séparation des phases et évaporation.

1 O mI THF.

15 ml d'acide citrique 15%. 20 heures sous agitation.

Rendement par rapport au benzoate de 5-fluoro-4-(iodométhyl)-2-méthoxyphényl 44 : 81 %. Aspect : huile blanche.

RMN ¹ H (CDCIs, 300 MHz) : 1 ,46 (9H, s, tBu) ; 2,92 (1 H, ABX, ₂ J=14,0 Hz, ₃ J=7,8 Hz, H(9)) ; 3,08 (1 H, ABX, ₂ J=14,0 Hz, sJ=6,2 Hz, H(9)) ; 3,70 (1 H, ABX, sJ=7,8 Hz, sJ=6,2 Hz, H(22)) ; 3,80 (3H, s, CHs(7)) ; 6,89 (1 H, d, J=6,0 Hz, H(6)) ; 6,95 (1 H, d, J=9,0 Hz, H(3)) ; 7,52 (2H, t, J=7,5 Hz, H(18), H(20)) ; 7,66 (1 H, t, J=7,5 Hz, H(19)) ; 8,21 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17), H(21 )).

RMN ¹³ C (CDCIs, 75 MHz) : 28,0 (C25-27) ; 34,8 (C9) ; 55,2 (C22) ; 56,5 (C7) ; 81 ,4 (C24) ; 110,9 (d, J=27,2 Hz, C3) ; 114,8 (d, J=6,0 Hz, C6) ; 122,5 (d, J=17,4 Hz, C1 ) ; 128,6 (C12, C14, C18, C20) ; 129,1 (C10, C16) ; 130,3 (C11 , C15, C17, C21 ) ; 133,6 (C13, C19) ; 138,9 (d, J = 1 1 ,3 Hz, C4) ; 147,6 (d, J=3,0 Hz, C5) ; 154,7 (d, J=240,0 Hz, C2) ; 164,4 (C8) ; 174,0 (C23).

RMN ¹⁹ F (CDCIs, 282 MHz) : -125,01 ppm.

SM (DCI/NHs, m/z) : 390 [M+H ⁺ ] ; 407 [M+NH ₄ ⁺ ].

IR (NaCI, v) : 3380 (NH ₂ ) ; 1741 (C=O ester) ; 1261 (C-O ester, Ar-F et Cs _P2 -O éther) ; 1107 (C-O ester) ; 1057 (Cs _P3 -O éther).

Rf : 0,10 (DCM/AcOEt : 80/20). ee : 92% (Chiracel ADH 4,6/250 ; 1 ml/min ; hexane 0,1 % DEA/IPA : 95/5 iso ; tR :

9,3 min, 10,5 min ; UV : 197 nm; 228 nm; 282 nm).

Exemple 12

Acide (L)-2-amino-3-(2'-fluoro-4',5'-dihydroxyphényl)propanoïque ou 6-[19F] fluoro-L-Dopa

1 mmol de 46 (S) Dibenzoate de 4-(2'-aminoéthyl-2'-(tert-butoxycarbonyl))-5- fluoro-1 ,2-phénylène est dissous à chaud dans 5 ml d'acide chlorhydrique 3N et porté au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, la solution est neutralisée par une solution de NH ₄ OH à 28%. La solution obtenue est diluée avec 4ml d'éthanol puis refroidi à -25 °C. Le précipité obtenu est lav é à l'eau froide, puis à l'éthanol froid. Après séchage, 0,6 (46) à 0,7 mmol du composé déprotégé est isolé sous forme d'une poudre blanche.

RMN ¹ H (D2O + DCI , 300 M Hz) : 2,95 (1 H , ABX, 2J = 1 2,9 Hz, 3J=7,2 Hz, 4JH-F=0,9 Hz, H(9)) ; 3,11 (1 H, ABX, 2J=12,9 Hz, 3J=5,7 Hz, 4JH-F=0,9 Hz, H(9)) ; 4,12 (1 H, ABX, 3J=7,2 Hz, 3J=5,7 Hz, H(I O)) ; 6,56 (1 H, d, J=10,8 Hz, H(3)) ; 6,61 (1 H, d, J=7,2 Hz, H(6)). RMN ¹³ C (D2O+DCI, 75 MHz) : 29,0 (C9) ; 53,9 (C10) ; 103,8 (d, J=27 Hz, C3) ; 1 1 1 ,9 (d, J = 17,3 Hz, C1 ) ; 1 17,6 (d, J=6,0 Hz, C6) ; 140,3 (d, J=2,3 Hz, C5) ; 144,6 (d, J=11 ,3 Hz, C4) ; 155,0 (d, J=236,2 Hz, C2) ; 172,0 (C11 ).

RMN ¹⁹ F (D2O+DCI, 282 MHz) : -126,10 ppm.

SM (IS, m/z) : 214 [M-H]- ; 216 [M+H]+ ; 238 [M+Na]+. IR (NaCI, v) : 3415 (OH) ; 3151 (NH ⁺ ₃ asym) ; 1632 (CO ^" ₂ asym) ; 1259 (Ar-F).

Pf : 250O.

[Oc] ³⁰ D : +4 (c=2, 1 M HCI). ee : 77% (Chirobiotic T, 4,6/250 ; 0,8 ml/min ; EtOH/eau : 75/25 isocratique ; tR :

6,9 min, 13,7 min).

HPLC :

- Atlantis dC 18 3μm 150x3

- Acide formique-TEA pH=5 isocratique

- Débit : 0,6 ml/min

-tR=4,4 min -UV:216nm;281 nm.

Exemple 13 3-(2-fluoro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)alanine

L

RMN 1H (300MHz, D2O+DCI) : 2,97 (1H, ABX, J 13,0; 7,4 ; 1,1) ; 3,15 (1 H, ABX,

J 13,0; 7,4; 1,1) ; 3,78 (3H, s) ; 4,15 (1H, ABX, J 7,5 ; 5,4) ; 6,54 (1H, d, J 10,6) ; 6,75 (1 H, d, J 7,0).

RMN 13C (75 MHz, D2O+DCI) : 28,5 ; 54,2 ; 58,1 ; 102,9 ; 112,6 (d, J 18); 115,7

(d, J 6); 1443 (d, J 11) ^46 (ό, J 2); 154 (d, J 235) ; 175.

RMN 19F (282 MHz, D2O+DCI) : -125

SM (IS, m/z) : 230 [M+H]+ Pf: 246 ⁰ C

REFERENCES

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