Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
METHODS FOR PREPARING MACROCYCLIC PRODUCTS BY RING-CLOSING DIINE METATHESIS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1999/040047
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to methods for preparing macrocyclic products with 9 or more ring atoms by ring-closing diine metathesis of suitable diine substrates. The diine substrates can be converted into cycloakynes or into cycloalkadiines by cyclodimerisation, depending on the particular reaction conditions. Any alkyne metathesis catalyst can be used as the catalyst, regardless of whether they are heterogeneously or homogeneously present in the reaction medium. The preferred catalysts or pre-catalysts are transition metal alkylidine complexes, transition metal compounds which form alkylidine complexes under the reaction conditions, and transition metal compounds with metal$m(Z)metal triple bonds. The method can be carried out with numerous functional groups, solvents and additives. The macrocyclic cycloalkynes or cycloalkadiines formed can be converted into numerous secondary products using known methods, especially macrocyclic cycloalkenes with a uniform configuration of the double bond, and used e.g. for synthesising epothilone or epothilone analogues.

Inventors:
FUERSTNER ALOIS (DE)
SEIDEL GUENTER (DE)
RUMBO ANTONIO (DE)
MATHES CHRISTIAN (DE)
Application Number:
PCT/EP1999/000674
Publication Date:
August 12, 1999
Filing Date:
February 02, 1999
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
STUDIENGESELLSCHAFT KOHLE MBH (DE)
FUERSTNER ALOIS (DE)
SEIDEL GUENTER (DE)
RUMBO ANTONIO (DE)
MATHES CHRISTIAN (DE)
International Classes:
B01J31/12; C07B37/10; C07B61/00; C07D245/02; C07D313/00; C07D315/00; C07D321/00; C07D323/00; C07D327/10; C07D491/04; C07D491/056; C07F7/08; (IPC1-7): C07B37/10
Other References:
A. FÜRSTNER: "Conformationally unbiased macrocyclization reactions by ring closing metathesis", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 61, no. 12, 1996, EASTON US, pages 3942 - 3943, XP002077144
P. BERTINATO: "Studies toward a synthesis of epothilone A: stereocontrolled assembly of the acyl region and models for macrocyclization", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 61, no. 23, 1996, EASTON US, pages 8000 - 8001, XP002077143
J. BOIVIN: "An efficient synthesis of large ring acetylenes", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36, no. 32, 1995, OXFORD GB, pages 5737 - 5740, XP002103896
A. FÜRSTNER: "Ring-closing metathesis of functionalized acetylene derivatives: a new entry into cycloalkynes", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION., vol. 37, no. 12, 3 July 1998 (1998-07-03), WEINHEIM DE, pages 1734 - 1736, XP002103897
Attorney, Agent or Firm:
Von Kreisler, Alek (Deichmannhaus am Hauptbahnhof Bahnhofsvorplatz Köln, DE)
Download PDF:
Claims:
PATENTANSPRUCHE
1. Verfahren zur Darstellung von carbooder heterocyclischen Produkten mit 9 oder mehr Ringatomen durch ringschließende Metathesereaktionen, dadurch gekennzeichnet, daf3 DiinSubstrate in Gegenwart von einem oder mehreren homogen oder heterogen im Reaktionsmedium vorliegenden AlkinmetatheseKatalysatoren umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Darstellung von carbooder heterocyclischen Produkten mit 12 oder mehr Ringatomen.
3. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die DiinSubstrate eine oder mehrere funktionelle Gruppen in Form von Substituenten an der Kette oder Heteroatomen innerhalb der Kette enthalten; die genannten funktionellen Gruppen umfassen verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, aromatische oder nicht aromatische carbocyclische Ringe, aromatische oder nicht aromatische Stickstoff, Sauerstoff, Schwefeloder Phosphorhaltige heterocyclische Ringe, Carbonsauren, Ester, Ether, Epoxide, Silylether, Thioether, Thioacetale, Disulfide, Alkohole, Anhydride, Imine, Silylether, Silylenolether, Ammoniumsalze, Amine, Amide, Nitrile, Perfluoralkyl Gruppen, gemDialkylgruppen, Alkene, Halogene, Ketone, Ketale, Aldehyde, Acetale, Carbamate, Carbonate, Urethane, Harnstoffe, Sulfonate, Sulfone, Sulfonamide, Sulfoxide, Phosphate, Phosphonate, NitroGruppen, OrganosilanEinheiten oder Metallzentren.
4. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der verwendete Alkin Metathesekatalysator ein UbergangsmetallAlkylidin Komplex ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der UbergangsmetallAlkylidinkomplex in situ im Reaktionsmedium gebildet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der als Katalysator verwendete UbergangsmetallAlkylidin Komplex eine Verbindung vom Typ M (_ CR') (OR2) 3 ist, mit M=Mo, W R'= C1C20 Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkylthio, Dialkylamino R2 = C1C20 Alkyl, Aryl.
7. Verfahren nach Anspruch 6 mit M=W R'= CMe3, Ph R2 = CMe3, CH (CF3) 2, CMe2CF3, CMe (CF3) 2, C (CF3) 3, C6H3Me2, C6H3iPr2, C6H3tBu2.
8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der als Katalysator verwendete UbergangsmetallAlkylidin Komplex eine Verbindung vom Typ Re (= CR') (=NAr) (OR2) 2 ist, mit R'= C1C20 Alkyl, Aryl, Alkenyl Ar = C6C20 Aryl R2 = C1C20 Alkyl, Aryl.
9. Verfahren nach Anspruch 8 mit R'= CMe3, Ph Ar = C6C20 Aryl R2 = CMe3, CH (CF3) 2, CMe2CF3, CMe (CF3) 2, C (CF3) 3, C6H3Me2, C6H3iPr2, C6H3tBu2.
10. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der verwendete Alkin Metathesekatalysator ein Komplex mit Metall_Metall Dreifachbindung ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei der verwendete Alkin Metathesekatalysator ein Komplex vom Typ(RO)3M#M(OR)3 ist, mit M = Mo, W R = C1C20 Alkyl.
12. Verfahren nach Anspruch 10 mit R = CMe3, CH (CF3) 2, CMe2CF3, CMe (CF3) 2, C (CF3) 3.
13. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der Alkinmetathesekatalysator aus M [N (R') Ar] 3 und einer Halogenverbindung vom Typ R22EX2 oder R33SiX gebildet wird, mit M=Mo, W R'= C1C20 Alkyl, secAlkyl, tAlkyl, Cycloalkyl Ar = C6C20 Aryl R2 = H, F, Cl, Br, l, C1C20 Alkyl, Aryl <BR> <BR> <BR> <BR> E = C, Si<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R3 = C1C20 Alkyl, Aryl<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> X = F, Cl, Br, l.
14. Verfahren nach Anspruch 13 mit M=Mo R'= tBu, iPr Ar = C6H5, C6H4Me, C6H3Me2, C6H3 (iPr) 2, C6H3 (tBu) 2, C6H2Me3 R2= H, F, Cl, Br, l, C6H5 R3 = Me, tBu, Ph, iPr.
15. Verfahren nach Anspruch 114, wobei die DiinSubstrate durch ein oder mehrere strukturelle Elemente konformativ fur den Ringschlufi pra organisiert sind; die genannten strukturellen Elemente umfassen chirale Zentren, Wasserstoffbruckenbindungen, supramolekulare Strukturen, rigide Ruckgrade, Koordination an Metalizentren.
16. Verfahren nach Anspruch 114, wobei die DiinSubstrate konformativ flexibel sind.
17. Verfahren nach Anspruch 116, wobei die DiinSubstrate in tragergebundener Form eingesetzt werden.
18. Verfahren nach Anspruch 117, wobei durch Wahl der Konzentration der DiinSubstrate in Lösung die Bildung des makrocyclischen Cycloalkins begunstigt ist.
19. Verfahren nach Anspruch 118, wobei die Reaktion bei Drücken kleiner als Atmosphärendruck durchgefuhrt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 118, wobei durch das Durchleiten eines inerten Gasstroms durch das Reaktionsmedium Nebenprodukte abgefuhrt werden.
21. Verfahren nach Anspruch 120, wobei durch Additiva die Aktiviat der verwendeten Katalysatoren erhoht wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei als Additiva Phenole, geminal Dihalogenalkane (gemDihalogenalkane) oder Halogensilane eingesetzt werden.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei als Additiva Phenol, Trifluormethylphenol, Bis (trifluormethyl) phenol, Fluorphenol, Difluorphenol, Pentafluorphenol, Chlorphenol, Dichlorphenol, Pentachlorphenol, Dichlormethan, Dibrommethan, Diiodmethan, Chloroform, Bromoform, lodoform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff, Tetraiodkohlenstoff, a, aDichlortoluol, Trimethylchlorsilan, Dimethyidichlorsilan, Trimethylbromsilan, Dimethyl (tbutyl) chlorsilan, Dimethylphenylchlorsilan eingesetzt werden.
24. Verfahren nach Anspruch 123, wobei die DiinSubstrate cyclodimerisiert werden.
25. Verfahren zur Darstellung von carbooder heterocyclischen Cycloalkenen mit 9 oder mehr Ringatomen, dadurch gekennzeichnet, daB nach Anspruch 124 dargestellte Cycloalkine selektiv in Cycloalkene mit einheitlicher Konfiguration der Doppelbindung uberfuhrt werden.
26. Verfahren nach Anspruch 25 zur Herstellung von Cycloalkenen mit (Z) konfigurierter Doppelbindung.
27. Verfahren zur Darstellung von Epothilon oder EpothilonAnaloga, dadurch gekennzeichnet, daB ein funktionalisiertes Cycloalkin nach Anspruch 2 hergestelit und im Anschluß nach bekannten Verfahren in Epothilon oder EpothilonAnaloga umgesetzt wird.
28. Verfahren nach Anspruch 127, wobei die carbooder heterocyclischen Produkte Antibiotika, Pharmaka fur die Humanoder Veterinarmedizin, Agrochemikalien, Pheromone, Kronenether, Geruchsstoffe, Parfuminhaltsstoffe, oder Geschmacksstoffe sind.
Description:
VERFAHREN ZUR DARSTELLUNG MAKROCYCLISCHER PRODUKTE DURCH RINGSCHLIESSENDE DIIN-METATHESE Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Darstellung von makrocyclischen Produkten mit 9 oder mehr Ringatomen durch ringschliebende Metathese von Diin-Substraten.

Unter Alkinmetathese versteht man die wechselseitige Umalkylidinierung von Alkinen gemäß Schema 1. R1 R2 Katalysator R1 R2 R3 R4 R3 R4 R3-R4 R3 R4 Schema 1. Prinzip der Alkinmetathese Reaktionen dieser Art werden in der Regel durch Metaliverbindungen katalysiert (Ubersichten: Schrock, R. R. Polyhedron Ivin, K. J.; Mol, J. C.

Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization, Academic Press, New York, 1997, S. 192-223). Im Gegensatz zur Metathese von Alkenen, die heute ein gut etabliertes Forschungsgebiet darstellt und zahireiche Anwendungen auf die Darstellung technisch bedeutsamer Produkte gefunden hat (Ubersichten: Ivin, K.

J.; Mol, J. C. Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization, Academic Press, New York, 1997; Schuster, M. et al., Angew. Chem. 1997,109,2125), beschrankt sich die Anwendung der Alkinmetathese in der organischen Chemie auf die Darstellung spezieller Polymere (Weiss, K. et al., Angew. Chem. 1997, 109,522), die ring-öffnende Polymerisation von Cycloalkinen (Krouse, S. A. et al., Macromolecules 1989,22,2569; Zhang, X-P. et al., Macromolecules 1994, 27,4627), sowie auf die Dimerisierung bzw. die Kreuzmetathese acyclischer Alkine (Kaneta, N. et al., Chem. Lett. 1995,1055; Sancho, J. et al., J. Mol. Cat.

Villemin, D. et al., Tetrahedron Lett. 1982,5139). Metathesen von Diinen fuhren zu polymeren Produkten durch acyclische Diinmetathese (Krouse, S. A. et al., Macromolecules 1989,22,2569) oder durch Cyclopolymerisation (Fox, H. H. et al. J. Am. Chem. Soc. Koo, K.-M. et al., Macromolecules 1993,26,2485).

Als Katalysatoren oder Pra-Katatysatoren fur Afkinmetathesen konnen sowoh) heterogene als auch homogene Ubergangsmetallverbindungen eingesetzt werden. Als katalytisch aktive Spezies werden Ubergangsmetall-Alkylidin Komplexe bzw. Ubergangsmetall-Carbin Komplexe angesehen (Katz, T. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1975,97,1592), die entweder in isolierter Form den Reaktionsmischungen zugesetzt oder in situ aus geeigneten Pra-Katalysatoren gebildet werden können. Die katalytische Aktivitat von Ubergangsmetaliverbin- dungen in Alkinmetathesen kann durch Zugabe geeigneter Additiva wie z. B.

Phenolderivate (Mortreux, A. et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974,786; Mortreux, A. et al., J. MoL Cat. 1977,2,73; Villemin, D. et al., Tetrahedron Lett.

1982,5139), Aluminiumalkyle (Petit, M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun.

1982,1385), oder sio2 (Mortreux, A. et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1972,1641; Mortreux, M. et al. J. Mol. Cat. erhöht werden.

Bevorzugte Katalysatoren oder Pra-Katalysatoren fur Alkinmetathesen sind Mo (CO) 6 (Mortreux, A. et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974,786; Mortreux, A. et al., J. MoL Cat. Villemin, D. et al Tetrahedron Lett.

1982,5139; Tsonis, C. React. Kinet. Catal. Lett. 1992,46,359), MoO2 (acac) 2/Et3AI (Petit, M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982,1385), MoO3/SiO2 (Mortreux, A. et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1972,1641; Mortreux, M. et al. J. Mol. Cat. WO3/SiO2 (Pennella, F. et al., Chem. Commun 1968, 1548), W (=CCMe,) (OR) 3 oder Mo (_CCMe3) (OR) 3 [R = CMe3, CH (CF3) 2, CMe2CF3, CMe (CF3) 2, C (CF3) 3, C6H3Me2, C6H3i-Pr2, C6H3t-Bu2] (Übersicht: Schrock, R. R.

Polyhedron Sancho, J. et al., J. Mol. Cat Weiss, K. in Carbyne Complexes [Fischer, H. et al., Eds.], Verlag Chemie, Weinheim, 1988, S. 220), Re (-CCMe3) (=NAr) [OCMe (CF3) 2] 2 (Schrock, R. R. et al., J. Am.

Chem. Soc. Weinstock, I. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,135), (Me3CO) 3W-W (OCMe3) oder (Me3CO) 3Mo_Mo (OCMe3) (Schrock, R.

R. Polyhedron Krouse, S. A. et al., Macromolecules 1989,22, 2569; Zhang, X-P. et al., Macromolecules 1994,27,4627), und Komplexe die eine Re-Re Dreifachbindung enthalten (Diefenbach S. P. US 4,698,451,06. Okt.

1987; Chem. Abstr. 1988,108,40092m).

In der Literatur sind sowohl Diine als auch Cycloalkine bisher nur als Ausgangsmaterialien fur Polymerisationsreaktionen via Alkinmetathese eingesetzt worden. Uberraschenderweise fanden wir jedoch, daß sich Diine entsprechender Kettenlange als Substrate in Gegenwart geeigneter Katalysatoren mit hoher Selektivität zu Cycloalkinen schlieben lassen, sofern die gebildeten Cycloalkine 12 oder mehr Ringatome aufweisen (Schema 2).

Ferner hat sich herausgestellt, daB sich Diine entsprechender Kettenlänge als Substrate in Gegenwart geeigneter Katalysatoren mit hoher Selektivität auch zu Cycloalkinen mit 9-11 Ringatomen schlieben lassen, sofern die Diin-Substrate durch ein oder mehrere strukturelle Elemente konformativ fur den Ringschluß pra-organisiert sind. Die genannten strukturellen Elemente umfassen rigide Ruckgrade, anellierte Ringe, pra-existierende Doppelbindungen, Wasserstoffbruckenbindungen, geminale Dialkylgruppen, Koordination an Metallzentren, chirale Zentren, supramolekulare Strukturen.

Dieser gegenüber den bisher verwendeten Verfahren zur Darstellung von Cycloalkinen verbesserte und verkurzte Zugang zu dieser Substanzklasse ist von Bedeutung, da diverse Cycloalkine selbst als Antibiotika von lnteresse sind (cf.

Nicolaou K. C. Angew. Chem. und sich durch bestehende Methoden in andere makrocyclische Produkte von wirtschaftlicher Relevanz wie z. B. Pharmaka, Pheromone, Agrochemikalien, Kronenether, Geruchsstoffe, Parfuminhaltsstoffe oder Geschmacksstoffe umsetzen lassen. -R R1 r Katalysator (31 R2 Schema 2. Prinzip der Darstellung von makrocyclischen Cycloalkinen durch Metathese geeigneter Diin-Substrate.

Die Selektivität dieser Reaktion hangt im einzelnen von der Struktur der Substrate, dem verwendeten Katalysator, den Reaktionsbedingungen, sowie der Ringspannung im erzeugten Cycloalkin ab. Die Bildung der Cycloalkine wird bei Durchfuhrung der Reaktion bei hoher Verdünnung in einem organischem Losungsmittel, das den Katalysator nicht desaktiviert, begunstigt. Bei der Wahl der Konzentration des Substrates im Reaktionsmedium ist dessen"effective molarity parameter"zu berucksichtigen (Mandolini, L. Adv. Phys. Org. Chem.

Bei höherer Konzentration können mit Hilfe der vorliegenden Erfindung durch Cyclodimerisierung der Diin-Substrate gemäß Schema 3 auch Cycloalkadiin Produkte erhalten werden. = Rl Ri Katalysator 2- + 2 -R2-R2 Schema 3. Prinzip der Darstellung von makrocyclischen Cycloalkadiinen durch Cyclodimerisierung geeigneter Diin-Substrate.

Als Katalysatoren oder Pra-Katalysatoren kommen in der vorliegenden Erfindung alle in Alkin-Metathesen aktiven Metaliverbindungen in Betracht, unabhangig davon, ob sie im Reaktionsmedium homogen oder heterogen vorliegen. Die Katalysatoren können in isolierter Form eingesetzt oder in situ im Reaktionsmedium aus geeigneten Vorläufern erzeugt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist nicht kritisch, wobei bevorzugte Katalysatormengen im Bereich von 0.01-10% bezogen auf das eingesetzte Substrat liegen.

Als bevorzugte Katalysatoren oder Pra-Katalysatoren dienen Ubergangsmetall- Alkylidinkomplexe, Ubergangsmetallverbindungen, die unter Reaktionsbedin- gungen Alkylidinkomplexe ausbilden, und Ubergangsmetallverbindungen mit Metai) =Metaii Dreifachbindungen.

Die im folgenden Text verwendeten Abkurzungen bedeuten: i-Pr = Isopropyl; t- Bu = tertiar Butyl; Ph = Phenyl; acac = Acetylacetonat; Ar = Aryl; gem = geminal; Me = Methyl.

Besonders bevorzugte Katalysatoren oder Pra-Katalysatoren sind Komplexe des allgemeinen Typs M (=CR') (OR2) 3, mit M = Mo, W R'= C1-C20 Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkylthio, Dialkylamino, bevorzugt CMe3, Ph R2 = C1-C20 Alkyl, Aryl, bevorzugt CMe3, CH (CF3) 2, CMe2CF3, CMe (CF3) 2, C(CF3) 3, C6H3Me2, C6H3i-Pr2, C6H3t-Bu2 Besonders bevorzugte Katalysatoren oder Pra-Katalysatoren sind ebenfalls Komplexe des allgemeinen Typs Re (=-CR') (=NAr) (OR2) 2, mit R'= C1-C20 Alkyl, Aryl, Alkenyl, bevorzugt CMe3, Ph Ar = C6-C20 Aryl R = Cl-C20 Alkyl, Aryl, bevorzugt CMe3, CH (CF3) 2, CMe2CF3, CMe (CF3) 2, C(CF3) 3, C6H3Me2, C6H3i-Pr2, C6H3t-Bu2 Besonders bevorzugte Katalysatoren oder Pra-Katalysatoren sind ebenfalls Komplexe des aligemeinen Typs (RO) 3M_M (OR) 3, mit M = Mo, W R = C1-C20 Alkyl, bevorzugt CMe3, CH (CF3) 2, CMe2CF3, CMe(CF3)2, C(CF3) 3 Bevorzugte Katalysatoren, die in situ im Reaktionsmedium erzeugt werden, entstehen aus Gemischen von Mo (CO) 6 und Phenolen. Besonders bevorzugte Katalysatoren entstehen bei Verwendung elektronenarmer Phenole wie Trifluormethylphenol, Bis (trifluormethyl) phenol, Fluorphenol, Difluorphenol, Pentafluorphenol, Chlorphenol, Dichlorphenol, Pentachlorphenol. Das Verhältnis Mo(CO)6: Phenol ist nicht kritisch; bevorzugte Verhältnisse Mo (CO) 6: Phenol liegen im Bereich von 1: 1 bis 1: 1000.

Bevorzugte Katalysatoren, die in situ im Reaktionsmedium erzeugt werden, entstehen ferner aus Gemischen von M [N (R') Ar] 3 und Halogenverbindungen vom Typ R22EX2 oder R33SiX, wobei M = Mo, W R'= C1-C20 Alkyl, sekundar-Alkyl (sec-Alkyl), tertiar-Alkyl (t-Alkyl), Cycloalkyl, bevorzugt t-Bu Ar = C6-C20 Aryl, bevorzugt C6H5, C6H4Me, C6H3Me2, C6H3 (i-Pr) 2, C6H3 (t- <BR> <BR> <BR> Bu) 2, C6H2Me3<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R2 = H, F, Cl, Br, l, C1-C20 Alkyl, Aryl E = C, Si R3 = C1-C20 Alkyl, Aryl, bevorzugt Methyl X = F, Cl, Br, I Fur die Darstellung von Verbindungen des Typs M [N (R') Ar] 3siehe: C. E. Laplaza et al., J. Am. Chem. Soc. 1996,118,8623.

Die in der vorliegenden Erfindung als Substrate verwendeten Diine konnen eine oder mehrere funktionelle Gruppen in Form von Substituenten an der Kette oder Heteroatomen innerhalb der Kette enthalten. Dies umfaßt unter anderem ver- zweigte oder unverzweigte Alkylreste, aromatische oder nicht aromatische carbocyclische Ringe, aromatische oder nicht aromatische Stickstoff-, Sauer- stoff-, Schwefel-oder Phosphorhaltige heterocyclische Ringe, Carbonsäuren, Ester, Ether, Epoxide, Silylether, Thioether, Thioacetale, Disulfide, Alkohole, Anhydride, Imine, Silylether, Silylenolether, Ammoniumsalze, Amine, Amide, Nitrile, Perfluoralkyl-Gruppen, gem-Dialkylgruppen, Alkene, Halogene, Ketone, Ketale, Aldehyde, Acetale, Carbamate, Carbonate, Urethane, Harnstoffe, Sulfonate, Sulfone, Sulfonamide, Sulfoxide, Phosphate, Phosphonate, Nitro- Gruppen, Organosilan-Einheiten oder Metallzentren. Die Anwesenheit der genannten funktionellen Gruppen in den Substraten kann die Bildung der makrocyclischen Cycloalkinprodukte begunstigen. Reprasentative Beispiele sind in Tabelle 1 und in den Beispielen zusammengefabt.

Die als Substrate verwendeten Diine können durch strukturelle Elemente wie z. B. chirale Zentren, Wasserstoffbruckenbindungen, supramolekulare Strukturen, rigide Ruckgrade, Koordination an Metallzentren konformativ fur den Ringschluf3 pra-organisiert sein. Es können auch Substrate verwendet werden, die keines dieser strukturellen Elemente aufweisen und daher konformativ flexibel sind. Die Substrate können in trägergebundener Form vorliegen. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Bevorzugte Substrate sind Diine mit R"R2 æ H. Besonders bevorzuge Substrate sind solche Diine, bei denen die Reste R, und R2 in Schemata 2 und 3 so gewahit werden, daB ein niedrigmolekulares und damit leicht flüchtiges Alkin R, C=CR2 (z. B. 2-Butin, 2-Hexin, 3-Hexin) als Nebenprodukt der Bildung des makrocyclischen Cycloalkins entsteht.

Die Reaktionen werden so durchgefuhrt, daB die jeweiligen Substrate mit dem homogenen oder heterogenen Katalysator in Kontakt gebracht werden. In der Regel geschieht dies durch Vermischen einer Lösung oder Suspension des Substrates mit einer Lösung oder Suspension des Katalysators. Je nach ver- wendetem Katalysator und Substrat kann die Reaktionstemperatur schwanken, wobei bevorzugt bei-30°C bis +200°C gearbeitet wird. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen wenigen Minuten und einigen Tagen liegen. Die Reaktionen werden bevorzugt unter Schutzgasatmosphare (z. B. Argon, Stickstoff, Helium) durchgefuhrt.

Im allgemeinen werden fur ringschließende Diinmetathesen zu makrocyclischen Cycloalkinen Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Octan, Petrolether, Toluol, Xylole, Cumol, Decalin) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chlorbenzol, Brombenzol, Fluorbenzol, Trifluormethylbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan) als Losungsmittel bevorzugt. Bei Wahl geeigneter Katalysatoren sind auch andere Losungsmittel wie z. B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Phenol einsetzbar. Auch Mischungen dieser Losungsmittel konnen verwendet werden.

Die Reaktionen konnen bei Drucken kleiner als Atmospharendruck durchgefuhrt werden. Das Anlegen von Unterdruck kann zum Entfernen fluchtiger Neben- produkte R1C-CR2 führen und so die erreichte Ausbeute an Cycloalkin ver- bessern. Der jeweils anwendbare Unterdruck richtet sich nach den spezifischen Eigenschaften des Substrats, des gebildeten Cycloalkins, des als Nebenprodukt gemäß Schemata 2 und 3 anfallenden Alkins R, C---CR2, des verwendeten Lösungsmittels, sowie etwaiger Additiva. Auch durch das Durchleiten eines inerten Gasstromes durch die Reaktionslösung kann das niedermolekulare Nebenprodukt R1C-CR2 aus dem Reaktionsgemisch ausgetrieben und so die Ausbeute an Cycloalkin verbessert werden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische und die Reinigung der Produkte ist nicht kritisch und richtet sich nach den jeweiiigen physikalischen Eigenschaften der erzeugten Produkte und/oder der unumgesetzten Substrate. Bevorzugte Aufarbeitungs-und Reinigungsmethoden sind Destillation, Sublimation, Kristallisation, Chromatographie, Filtration, und Extraktion.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung zugänglichen makrocyclischen Cyclo- alkine konnen fur die Synthese zahireicher Folgeprodukte genutzt werden, z. B. durch Reduktion, Oxidation, oder Cycloaddition der Dreifachbindung, sowie durch Additionen an die Dreifachbindung. Von besonderer Bedeutung ist die Moglichkeit, daB die durch die vorliegende Erfindung zuganglichen makrocyc- lischen Cycloalkine durch geeignete Reaktionen (z. B. Halbhydrierung, Hydro- metallierung, Carbometallierung) zu makrocyclischen Cycloalkenen mit einheitlicher Konfiguration der Doppelbindung umgesetzt werden können.

Makrocyclische Cycloalkene mit einheitlicher Konfiguration der Doppelbindung sind in der Regel durch RingschluB-Metathese von Dienen (RCM) nicht direkt zuganglich. RCM liefert meist Gemische der jeweiligen (E)-und (Z)-Isomere, wobei häufig das (E)-lsomere bevorzugt entsteht (Schuster M. al. Angew. Chem.

Fürstner, A. Topics in Catalysis 1997,4,285; Furstner, A. et al.

Synthesis 1997,792). Die vorliegende Erfindung ermöglicht es jedoch, makrocyclische, (Z)-konfigurierte Cycloalkene selektiv darzustellen, indem die durch ringschließende Metathese von Diinen erhaltenen Cycloalkine mit Hilfe geeigneter Reaktionen wie z. B. Halbhydrierung oder Hydrometallierung/ Protonierung (Ubersichten: March, J. Advanced Organic Chemistry, 4"Ed., Wiley, New York, 1992, S. 771ff; Marvell, E. N. et al. Synthesis 1973,457; Furstner, A. et al. J. Org. Chem. 1997,62,2332) umgesetzt werden. Dabei können die durch die vorliegende Erfindung zugänglichen Cycloalkine zunächst isoliert und im Anschluß nach einer geeigneten Methode in das (Z)-konfigurierte Cycloalken uberfuhrt werden. Alternativ konnen die Bildung des makrocyclischen Cycloalkins durch ringschließende Alkinmetathese eines Diin-Substrats sowie dessen Uberfuhrung in ein makrocyclisches, (Z)-konfiguriertes Cycloalken in einem einzigen Reaktionsansatz im Sinn eines integrierten chemischen Verfahrens sukzessive durchgefuhrt werden.

Makrocyclische Cycloalkene mit (Z)-konfigurierter Doppelbindung werden viel- fach als Antibiotika, Pharmaka fur die Human-oder Veterinärmedizin, Phero- mone, Geruchsstoffe, Parfuminhaltsstoffe etc. eingesetzt. Ein repräsentatives Beispiel fur die Synthese eines pharmazeutisch relevanten makrocyclischen Produkts durch Oxidation eines makrocyclischen Cycloalkens sind Epothilon bzw. Analoga dieser Verbindung. Wird das zur Synthese von Epothilon bzw. dessen Analoga benotigte makrocyclische, (Z)-konfigurierte Cycloalken durch RCM dargestellt, so fallen in der Regel (E)/ (Z)-Gemische an, von denen jedoch nur das jeweilige (Z)-Alken durch Epoxidierung der Doppelbindung in Epothilon bzw. in Analoga dieses Naturstoffs mit korrekter Konfiguration der stereogenen Zentren des gebildeten Epoxids uberfuhrt werden kann (Nicolaou, K. C. et al.

Angew. Chem. Meng, D. J. Am. Chem. Soc. ; Taylor, R. E. Tetrahedron Lett. 1997,2061; Schinzer, D. et al. Angew. Chem.

Yang, Z. Angew. Chem. Bertinato, P. J. Org.

Chem. Nicolaou, K. C. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 7960; Nicolaou K. C. et al. Nature 1997,387,268; Nicolaou, K. C. et al. Chem.

Eur. J. 1997,3,1957; Nicolaou K. C. et al., Angew. Chem. 1997,109,2181).

Diese und verwandte Synthesen lassen sich mit Hilfe der vorliegenden Erfindung durch Bildung des makrocyclischen Cycloalkins und dessen anschließende Halbreduktion zum (Z)-Cycloalken stereoselektiv gestalten und damit erheblich verbessern.

Die im folgenden angefuhrten Beispiele beschreiben prototypische RingschluB- reaktionen von Diinen zu makrocyclischen Produkten mit Hilfe von Alkin-Meta- these Katalysatoren unter bevorzugten Bedingungen, sollen jedoch in keiner Weise den Umfang, die Anwendungsbreite oder die Vorteile der vorliegenden Erfindung einschranken.

BEISPIEL 1 Cyclisierung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester In einer Apparatur bestehend aus einem Zweihalskolben mit aufgesetzter Destillationsbrucke und einer auf-78°C gekühiten Vorlage wird eine Losung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester (155 mg, 0.56 mmol) in 1,2,4-Trichlor- benzol (30 mL) mit W (_CCMe3) (OCMe3) 3 (8 mg) versetzt. Man evakuiert die Apparatur auf 20 mbar und erhitzt das Reaktionsgemisch auf 80°C. Nach 4h wird weiteres W (--CCMe3) (OCMe3) 3 (8 mg) nachgegeben und die Lösung anschlief3end 13h bei 80°C/20 mbar gerührt. Abdestillieren des Lösungsmittels im Hochvakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes (Eluationsmittel Hexan/Ethylacetat 4: 1) ergibt das Cycloalkin als farblose Kristalle (100 mg, 79%). Mp = 106-107°C.'H-NMR: b = 4.14 (t, 4H, J = 5.5), 2.53 (t, 4H, J = 5.6), 2.40 (m, 4H), 1.76 (m, 4H).'3C-NMR: 8 = 173.0,77.8,62.4,34.8,24.9, 19.0. MS, m/z (rel Intensitat): 224 (< 1), [M'], 179 (< 1), 166 (1), 152 (1), 137 (1), 129 (3), 111 (7), 101 (4), 78 (100), 66 (21), 55 (10), 41 (8). C'2H1604 (224.3) ber.: C 64.24. H 7.18; gefunden: C 64.14. H 7.15.

BEISPIEL 2 Cyclisierung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester Eine Losung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester (105 mg) und W (-CCMe3) (0CMe3) 3 (11 mg) in Toluol (20 mL) wird 1 h bei 80°C unter Ar geruhrt. Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab, reinigt den verbleibenden Ruckstand saulenchromatographisch (Hexan/Ethylacetat 4/1), und erhalt das gewunschte Cycloalkin als farblose Kristalle (59 mg, 69 %).

Analytische Daten wie unter Beispiel 1 angeführt.

BEISPIEL 3 Cyclisierung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester Eine Losung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester (121 mg) und W (_CCMe3) (OCMe3) 3 (12 mg) in Chlorbenzol (20 mL) wird 2 h bei 80°C unter Ar gerührt. Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab, reinigt den verbleibenden Rückstand saulenchromatographisch (Hexan/Ethylacetat 4/1), und erhatt das gewunschte Cycloalkin als farblose Kristalle (70 mg, 73 %).

Analytische Daten wie unter Beispiel 1 angefuhrt.

BEISPIEL 4 Cyclisierung und Cyclodimerisierung von 10-Dodecin-1-yl 10-dodecinoat Eine Lösung von 10-Dodecin-1-yl 10-dodecinoat (139 mg, 0.39 mmol) und W (-CCMe3) (OCMe3) 3 (9 mg) in Chlorbenzol (50 mL) wird 10h auf 80°C erhitzt.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Säulenchromatographie des Rückstandes (Hexan/Ethylacetat 20/1) erhält man das Cycloalkin als farblose Kristalle (62 mg, 52%), sowie das Cycloalkadiin (Cyclodimerisierungsprodukt) als farbloses, kristallines Produkt.

Daten des 8 = 4.12 (t, 2H, J = 5.8), 2.32 (t, 2H, J = 6.8), 2.16 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), [1.46 (m), 1.32 (m); 18H].-13C-NMR: 8 = 173.8, 80.7,80.5,63.9,34.6,29.39,29.36,29.2,28.8 (2C), 28.6 (2C), 28.4 (2C), 28.3, 28.1,25.9,25.3,18.5,18.4.- MS, m/z (rel. Intensität): 306 (35) [M+], 277 (4), 264 (5), 250 (3), 209 (6), 192 (19), 178 (34), 164 (40), 149 (24), 135 (54), 121 (61), 107 (43), 95 (71), 81 (97), 67 (98), 55 (100), 41 (82), 29 (25). C2oH3402 (306.5) ber.: C 78.37. H 11.19; gefunden: C 77.55. H 11.07.

Daten des Cycloalkadiins:'H-NMR: 8 = 4.07 (t, 4H, J = 6.6), 2.29 (t, 4H, J = 7.4), 2.14 (m, 8H), 1.62 (m, 8H), 1.47 (m, 8H), 1.4-1.2 (36H).-'3C-NMR: 8 = 173.9, 80.27,80.25,64.3,34.4,29.3,29.1,29.06,28.98,28.96,28.88,28.6 2,28.57, 25.9,25.0,18.7.- MS, m/z (rel. Intensitat): 612 (99) [M+], 584 (7), 557 (5), 515 (6), 469 (5), 401 (8), 387 (11), 373 (13), 359 (18), 345 (19), 147 (16), 135 (26), 121 (32), 107 (33), 95 (65), 81 (88), 67 (87), 55 (100).

BEISPIEL 5 Cyclisierung von N, N-Bis (10-dodecinoyl) ethan-1,2-diamin Eine Suspension von N, N-Bis (10-dodecinoyl) ethan-1,2-diamin (142 mg, 0.34 mmol) und W (_CCMe3) (OCMe3) 3 (8 mg) in Chlorbenzol (20 mL) wird 3h bei 80°C gerührt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das Cycloalkin. Eine analytisch reine Probe wird durch Extraktion des Katalysators aus dem Produkt erhalten. MS m/z (rel. Intensitat): 362 (82) [M+], 334 (17), 319 (9), 303 (8), 279 (7), 265 (7), 249 (9), 237 (16), 221 (22), 206 (14), 178 (13), 168 (13), 154 (10), 135 (14), 126 (10), 95 (40), 81 (51), 67 (67), 55 (91), 44 (79), 41 (73), 30 (100).

BEISPIEL 6 Cyclisierung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester in THF Eine Lösung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester (89 mg) und W (-CCMe3) (OCMe3) 3 (18 mg) in Tetrahydrofuran (15 mL) wird 22 h unter Ar zum Ruckfluf3 erhitzt. Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab, reinigt den verbleibenden Ruckstand saulenchromatographisch (Hexan/Ethylacetat 4/1), und erhalt das gewunschte Cycloalkin als farblose Kristalle (46 mg, 64 %).

Analytische Daten wie unter Beispiel 1 angeführt.

BEISPIEL 7 Cyclisierung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester mit W (_CPh) (OCMe3) 3 Eine Lösung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester (271 mg) und W (-CPh) (OCMe3) 3 (25 mg) in Toluol (30 mL) wird 1 h unter Ar auf 80°C erwarmt.

Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, reinigt den verbleibenden Rückstand säulenchromatographisch (Hexan/Ethylacetat 4/1), und erhält das gewunschte Cycloalkin als farblose Kristalle (134 mg, 61 %). Analytische Daten wie unter Beispiel 1 angefuhrt.

BEISPIEL 8 Cyclisierung mit Hilfe von Mo (CO) 6/p-Chlorphenol als Alkinmetathese- Katalysator 0 Non 0 1 0 -p v v v v Mo (CO) 6 cat., p-Chlorphenol O 2 Eine Lösung des Diin Substrats 1 (200 mg), Mo (CO) 6 (5 mg) und p-Chlorphenol (55 mg) in Chlorbenzol (75 mL) wird 3 h auf 120°C erhitzt. Während der Reaktion wird ein leichter Argon-Strom durch das Reaktionsgemisch durchgeleitet. Zur Aufarbeitung werden fluchtige Bestandteile im Vakuum abkondensiert und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluationsmittel Hexan/t-Butylmethylether 20/1). Man erhalt das 30-gliedrige Cycloalkin 2 als <BR> <BR> <BR> farblosen Feststoff (126 mg, 70%).'H-NMR: 8 = 5.63 (dt, 2H), 4.01 (t, 4H), 3.00<BR> <BR> <BR> (dd, 4H, J = 4,1.6), 2.08 (t, 4H, J = 6.5), 1.36 (m, 8H), 1.23 (m, 18H).'3C-NMR: 8 = 171.8,126.3,80.8,65.2,38.6,29.7,29.6,29.5,29.4,29.1,28.9,28. 8,26.2, 19.0.

BEISPIEL 9 Darstellung von Ambrettolid durch Diin-Metathese und anschließende Halbhydrierung /Mo (CO) 6 cat., p-Chlorphenol O Diin 3 O O H2, Lindlar-Katalysator/ Cycloalkin 4 Ambrettolid 5 Eine Lösung des Diins 3 (1.0 g), Mo (CO) 6 (42 mg) und p-Chlorphenol (425 mg) in Chlorbenzol (150 mL) wird 19 h auf 120°C erhitzt. Während der Reaktionszeit wird ein leichter Argonstrom uber eine Gaseinleitung durch das Reaktionsgemisch geleitet. Zur Aufarbeitung werden flüchtige Bestandteile im Vakuum abkondensiert und der verbleibende Rückstand saulenchromatographisch gereinigt (Eluationsmittel Hexan/t-Butylmethylether 20/1). Man erhält das Cycloalkin 4 als farblosen Syrup (568 mg, 69%), welcher die folgenden analytischen Daten aufweist:'H-NMR: 8 = 4.10 (t, 2H, J = 5.2), 2.28 (t, 2H, J = 7), 2.13 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.15 (m, 14H).'3C-NMR: 8 = 174.4,80.7,80.6,64.3,35.0,28.8,28.7,28.5,28.46,28.40,27.4,25 .3,19.1, 18.9.

Ein Reaktionsgemisch bestehend aus Cycloalkin 4 (154 mg), Chinolin (601lL) und Lindlar Katalysator (= 5% Pd auf Calciumcarbonat, vergiftet mit Blei) (60 mg) in Hexan (3 mL) wird 1.5 h unter einer Atmosphare von Wasserstoff (1 atm) geruhrt. Man filtriert den Katalysator ab, wäscht das Filtrat mit wassiger HCI (5%), trocknet die organische Phase uber Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. AnschlieBende Säulenchromatographie (Eluationsmittel Hexan/t- Butylmethylether 20/1) ergibt Ambrettolid 5 (138 mg, 92%)."C-NMR: 8 = 174.3, 130.5,130.4,64.1,34.9,29.8,29.1,29.0,28.9,28.8,28.7,28.0,27. 3,27.1, 25.7,25.6.

BEISPIEL 10 Cyclisierung von Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester mit Hilfe von Mo [N (t-Bu) (3,5-C6H3Me2)] 3/CH2CI2 als Diin-Metathesekatalysator Ein Reaktionsgemisch bestehend aus Hexandicarbonsaure bis (3-pentinyl) ester (60 mg) und Mo [N (t-Bu) mg) (dargestellt gemäß der Literatur: C. E. Laplaza et al. J. Am. Chem. Soc. in Toluol (15 mL) und CH2Cl2(50 µL) wird 19 h unter Argon auf Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab, reinigt den verbleibenden Ruckstand saulenchromatographisch (Hexan/Ethylacetat 4/1), und erhalt das gewunschte Cycloalkin als farblose Kristalle (38.8 mg, 80 %). Analytische Daten wie unter Beispiel 1 angefuhrt.

Anstelle von CH2CI2 können zur Aktivierung der Molybdankomponente auch CHCI3, CCI4, CH2Br2, CH212, a, a-Dichlortoluol oder Trimethylchlorsilan verwendet werden. Die Reaktion kann analog in Dichlormethan als Lösungsmittel durchgefuhrt werden.

BEISPIEL 11 Diin-Metathese mit Hilfe von Mo [N (t-Bu)(3,5-C6H3Me2)]3/CH2Cl2 Diin 6 Cycloalkin 7 Ein Reaktionsgemisch bestehend aus Diin 6 (91.5 mg) und Mo [N (t-Bu) (3,5- c6H3Me,)], (20.2 mg) (dargestellt gemäß der Literatur: C. E. Laplaza et al. J. Am.

Chem. Soc. in Toluol (15 mL) und CH2Ci2 (501lL) wird 22 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab, reinigt den verbleibenden Rückstand saulenchromatographisch (Hexan/Ethylacetat 8/1) und erhält das gewunschte Cycloalkin 7 als farblosen Syrup (62 mg, 84 %). Analytische Daten:'H-NMR: 8 = 4.28 (t, 4H, J = 5.4), 3.43 (s, 4H), 2.49 (t, 4H).'3C-NMR: 8= 169.4,78.1,62.9,34.6 (2x), 19.6. MS: m/z (rel. Intensitat): 228(56,[M+]), 78 (100).

BEISPIEL 12 Diin-Metathese mit Hilfe von Mo[N(t-Bu)(3,5-C6H3Me2)]3/CH2Cl2 Diin 8 Cycloalkin 9 Ein Reaktionsgemisch bestehend aus Diin 8 (511 mg) und Mo [N (t-Bu) (3,5- C6H3Me2)] 3 (104.4 mg) (dargestellt gemäß der Literatur: C. E. Laplaza et al. J.

Am. Chem. Soc. in Toluol (82 mL) und CH 2ci2 (160 IlL) wird 20 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab, reinigt den verbleibenden Ruckstand saulenchromatographisch (Hexan/Ethylacetat 4/1) und erhalt das gewunschte Cycloalkin 9 als farblosen Syrup (369 mg, 88 %). Analytische Daten:'H-NMR: 8 = 8.76 (dd, 1 H, J = 4.9, 1. 9), 8.12 (dd, 1H, J = 7.9,1.5), 7.52 (dd, 1H, J = 4.9), 4.63 (t, 2H, J = 5.5), 4.42 (t, 2H, J = 5.6), 2.57 (m, 4H).'3C-NMR: 8 = 166.1,165.8,151.1,151.0,137.1, 128.7,125.1,79.2,78.8,63.4,63.1,20.0,19.4). MS: m/z (rel. Intensitat): 245 (2, LM+l) 78 (100).

BEISPIEL 13 Darstellung eines 11-gliedrigen Cycloalkins: Cyclisierung und Cyclodimerisierung von Dimethylmalonsaure bis (3-pentinyl) ester Eine Losung von Dimethylmalonsaure bis (3-pentinyl) ester 10 (262 mg) und W (_CCMe3) (OCMe3) 3 (28 mg) in Chlorbenzol (60 mL) ruhrt man 1 h bei 80°C unter Argon. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei 12 mbar und saulenchromatographischer Reinigung des Ruckstandes isoliert man wachsartig kristallines Cycloalkin 11 (97 mg, 47 %) sowie kristallines Cycloalkadiin 12 (87 mg, 42 %) und gewinnt wenig Diin 10 zuruck (37 mg, 14 %).

Daten des Cycloalkins 11:'H-NMR: 8 = 4.29 (t, 4H, J = 5.8), 2.43 (t, 4H), 1.43 (s, 6H).-'3C-NMR: 8 = 172.0,79.8,61.8,50.0,22.1,19.7,.- MS, mlz (rel. lntensit5t): 152 (2) [M-58], 137 (3), 111 (5), 87 (5), 78 (100), 70 (49), 66 (17), 65 (18), 41 (16).-C"H, 404 (210.2) ber.: C 62.85. H 6.71; gef.: C 63.01. H 6 67.

Daten des Cycloalkadiins 12:'H-NMR: 8 = 4.15 (t, 8H, J = 6.8), 2.53 (t, 8H), 1.43 (s, 12H).-'3C-NMR: 8 = 172.4,77.3,63.5,49.4,22.5,18.8.-MS, m/z (rel.

Intensitat): 420 (5) [M'], 174 (8), 156 (48), 141 (14), 115 (7), 87 (10), 78 (100), 70 (34), 69 (31), 66 (13), 65 (11), 41 (19).

Tabelle 1. Synthese funktionalisierter, makrocyclischer Cycloalkine durch ringschlief3ende Metathese von Diinen unter Nutzung von W (_CCMe3) (OCMe3) 3 als Katalysator.

Substrat Produkt Aus- beute