Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I

wobei die Reste R1 bis R5, X, Z sowie R7a, R7b, R7c nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.

In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.

Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/13118, WO 04/80990, WO 04/52902, WO 04/52903 und WO 05/12326 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt. Aufgabe der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich natriumabhängiger Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.

Femer ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.

Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.

Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I

in der

R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cyclo- alkyl, Ca^-Cycloalkyl-C^-alkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl, C1-4- Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1- ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1- ylcarbonyl, C^-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin- 1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy, Cs-r-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, CM-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cyclo- alkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenyl- sulfanyl, Cs-r-Cycloalkenylsulfinyl, Cs^-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und

R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder

für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3.5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci.3-Alkoxy und C1-3- Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S1 CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,

R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alky!, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cyclo- alkyl, C^-Cycloalkyl-CLs-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5.7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C^-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci. 4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, Piperidin-1 -ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4- Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4- Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C^-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C^-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, Ci-4-Alkylsulfinyl, C^-Alkylsulfonyl, C3-7-CyCIo- alkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenyl- sulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, Cs^-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfoπyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und

R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, d.3-Alkyl, C1-3-AIkOXy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder

für den Fall, dass R3 und R4 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C3-5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3- Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,

R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, und

RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten, L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,

R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)- carbonyl besitzen,

X Sauerstoff, oder

Methyliden, Fluormethyliden, d-e-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C2-6- Alkinyl-methyliden, C^-rCycloalkyl-methyliden, Cs^-Cycloalkenyl-methyliden, C3-7- Cycloalkyliden, C5-7-Cycloalkenyliden, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-methyliden, C5-7- Cycloalkenyl-C^-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C1-3- alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-methyliden bedeutet,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder

X bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel

in der

Rx Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Al kinyl-, C^-Cycloalkyl-, C5-7- Cycloalkenyl-, Cs^-Cycloalkyl-CLs-alkyl-, Cs^-Cycloalkenyl-CLs-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C^-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,

wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O- Gruppe gebunden ist,

Z Sauerstoff, Methylen, Dimethylmethylen, Difluormethylen oder Carbonyl bedeutet;

wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und

unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,

oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,

oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;

wobei unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindunsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen . geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.

Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist,

eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

in der

R1 H, Ci-4-AIkVl, (C1-18-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; R8a, R8b, R8c unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Aryialkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(Ci-3-alkoxy)-1 ,2-di(Ci-3-alkyl)-ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan-Ring, insbesondere einen 2,3- Dimethyl-2,3-di(C1-3-alkoxy)-1 ,4-dioxan-Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können und Benzyl-Gruppen auch mit einer Di-(C1-3-alkyl)amino- Gruppe substituiert sein können; und

Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;

wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;

und in der die Reste X und R1 bis R5 und die Brücke Z wie vor- und nachstehend definiert sind;

mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten,

in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der X, Z, R8a, R8b, R8c sowie R1 bis R5 wie zuvor und nachstehend definiert sind, wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b und R8c nicht Wasserstoff bedeutet,

die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b bzw. R8c entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und

erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.

Detailierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R5, Rx, RB, B, X, Z, L, RN, R7a, R7b, R7cdie zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.

Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. Der Rest R3 steht vorzugsweise in meta- oder para Position zur -Z-Brücke, so dass Verbindungen gemäß der folgenden Formeln 1.1 und 1.2, insbesondere der Formel 1.2, bevorzugt sind:

Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, RB, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, RB, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.

Bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3.7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4- Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di- (Ci.3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C^-Alkylcarbonylamino, C1- 6-Alkyloxy, C^-Cycloalkyloxy, C5.7-Cycloalkenyloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3- 7-Cycloalkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, Cs^-Cycloalkenylsulfanyl, C5- 7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und Ci-3-AIkVl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann.

Bedeutet die Gruppe R1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 substituiert sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.

Bedeutet die Gruppe R1 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Besonders bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3.7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.

Beispiele der ganz besonders bevorzugten R1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan.

Der Rest R3 bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Cs^-Cycloalkyl-methyl, C5-7-Cycloalkenyl, Cs^-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, Ci_4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, DKCLs-Alkyl)- aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5,7-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C^-Alkylsulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, C3- 7-Cycloalkylsulfonyl, Cs^-Cycloalkenylsulfanyl, Cs^-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,

wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.

Bedeutet die Gruppe R3 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.

Bedeutet die Gruppe R3 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Besonders bevorzugte R3 sind C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyloxy und Hydroxy, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Reste R3 sind Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy und Hydroxy. Eine Auswahl der ganz besonders bevorzugten Vertreter von R3 ist Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy und Hydroxy.

Die Gruppe X bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, d-6-Alkyl- methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C3-7-CyClOaIKyI- methyliden oder C3-7-Cycloalkyliden,

wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und

wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch - NRN -CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann,

oder

X bedeutet vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T

in der

Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C5-7- Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O- Gruppe gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugte Reste der Gruppe X sind Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden und C3-7-Cycloalkyliden.

Beispiele der ganz besonders bevorzugten X sind Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, Ethyliden, Isobutyliden und Cyclopentyliden

Gemäß einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise Sauerstoff.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise Methyliden, Fluormethyliden, Ci-β-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C^-Cycloalkyliden,

wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, Ci.3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und

wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann. Für den Fall, dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden, Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden, Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinonyliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden und N-Methylpiperidinonyliden.

Besonders bevorzugte Reste der Gruppe X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden, C3-7-Cycloalkyl- methyliden und C3.7-Cycloalkyliden, insbesondere Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden und C1-4-Alkyl-methyliden.

Ganz besonders bevorzugte Reste X sind hierbei Methyliden, Fluormethyliden und Difluormethyliden.

Gemäß einer dritten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T

R — B

in der

Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C^-Alkyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB Ci-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, Cs-T-Cycloalkyl-C^-alkyl-, C5-7- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,

wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und d-3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(Ci_4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O- Gruppe gebunden ist.

Besonders bevorzugt besitzt X eine Bedeutung gemäß obiger Teilformel T, in der

Rx Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB Ci-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Aryl-d.3-alkyl- bedeutet, oder im Falle B in der Bedeutung Einfachbindung oder -NRN- auch Aryl bedeuten kann,

wobei Alkyl- und Cycloalkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy oder C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O- Gruppe gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe X gemäß dieser dritten Ausführungsform sind ausgewählt aus den Teilformeln T1 , T2 und T3:

H /C=r T1

O in der RB Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl bedeutet; H C- T2 RB-O-Cχ O in der R Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl bedeutet; oder

in der RB Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl bedeutet und RN H oder Methyl bedeutet.

Sind in den Resten oder Gruppen X, R1 oder R3 Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO2 oder gegebenenfalls NRN ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine -O-CO- oder -CO-O-Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass X, R1 oder R3 eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Gruppe mit einer oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe X, R1 bzw. R3 vorzugsweise eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt oder eine Ethylengruppe durch -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist.

Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln 1.1 und 1.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl. Für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Brücke bilden, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R1 und R2 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.

Für den Fall, dass R3 und R4 an zwei unmittelbar miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3^-Brücke bilden, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind Sauerstoff und Methylen, insbesondere Methylen.

Die Substituenten R7a, R7b, R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C^-Alky^oxycarbonyl-, (C^-Alkyljcarbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.

Die Verbindungen der Formel I1 in denen R7a, R7b und R7c eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C1-8-Alkylcarbonyl, eignen sich- bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten. Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3- Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Difluormethoxy.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln 1.2a bis l.2d, insbesondere der Formel 1.2c:

in denen R1 bis R5, X, Z, R7a, R7b, R7cwie zuvor definiert sind.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln l.2a, l.2b, 1.2c und l.2d, insbesondere der Formel 1.2c, in denen die Reste R1 bis R5, X, Z, R7a, R7b, R7c die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen

R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-AIkVl, C2-6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-7- Cycloalkyl, C5--rCycloalkenyl, d^-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet, und

R3 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy oder Hydroxy bedeutet, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy oder Hydroxy bedeutet, und

X (1 ) Sauerstoff bedeutet; oder

(2) Methyliden, Fluormethyliden, Ci-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, Cs^-Cycloalkyl-methyliden oder C3-7-Cycloalkyliden bedeutet,

wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können,

wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO- O- ersetzt sein kann;

besonders bevorzugt bedeutet X hierbei Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, oder C3.7-Cycloalkyliden; oder

(3) eine Gruppe gemäß der Teilformel T

R \ C= -.B / R— B-C O

bedeutet, in der

Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB C1-6-Alkyl-, Cs-r-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, C^-Cycloalkenyl-CLa-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C^s-alkyl- oder Heteroaryl-Ci.3-alkyl- bedeutet,

wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und d.3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist;

ganz besonders bevorzugt gemäß (3) bedeutet X die zuvor angegebene Teilformel T, in der Rx Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Aryl-ÜLs-alkyl- bedeutet, oder im Falle B in der Bedeutung Einfachbindung oder -NRN- auch Aryl bedeuten kann,

wobei Alkyl- und Cycloalkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Cyan, Hydroxy, C1-3-AIkOXy oder C^-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist; und

R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und

R4 Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und

R5 Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und

Z Sauerstoff oder Methylen, insbesondere Methylen bedeutet, und

R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci.i8-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (Ci-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8- Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff bedeuten, und

RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten, L unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan bedeuten,

einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.

Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die Phenylgruppe, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen Substituenten R4 in der Bedeutung Fluor aufweisen.

Der Phenylrest, der den Substituenten R3 trägt, ist vorzugsweise maximal zweifach fluoriert.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe:

(a) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-ß-D-xylopyranos -1 -yl)-benzol (b) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-fluormethyliden-ß-D-xylopy ranos-1 -yl)-benzol (c) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-difluormethyliden-ß-D-xylo pyranos-1 -yl)-benzol (d) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-oxo-ß-D-xylopyranos-1 -yl)-benzol

einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.

Die Bezeichnung Ci.n-Alkyl, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kbhlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc.. Die Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen Rest

H2C=T der Teilformel

Die Bezeichnung C1-n-Alkyl-methyliden bedeutet eine Methyliden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine Ci-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.

Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl, 4-Methyl-2-pentinyl etc.. Sofern nicht anders angegeben sind Alkinyl-Gruppen über das C-Atom in Position 1 mit dem Rest des Moleküls verbunden. Daher sind Bezeichnungen wie 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, etc. gleichbedeutend mit den Bezeichnungen 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, etc.. Dies gilt in anologer Anwendung auch für C2.n-Alkenyl-Gruppen.

Der Begriff C1-n-Alkoxy oder d-n-Alkyloxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso- Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Decalin, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen. Der Begriff C3-7-Cycloalkyliden bedeutet einen Cs-γ-Cycloalkan-Rest, der über eine Doppelbindung mit dem Rest des betreffenden Moleküls verbunden ist. Beispiele von C3-7- Cycloalkyliden-Resten sind Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden.

Der Begriff C^-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C^n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..

Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs.n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung aufweist.

Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3. n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff Tn-(C1^aIKyI)SiIyI umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.

Der Begriff Di-(C1.3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.

Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Unter einer Imino-Gruppe wird die Gruppe -NH- verstanden. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin und Morpholin.

Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R1 oder R3, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R1 und R3 in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer Phenyl-gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte des Phenylrings hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position des Phenylrings gebunden sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.

Die nachfolgend beschriebenen D-Xylose-Derivate können aus D-Glucose durch Ersatz oder geeignete Derivatisierung der 6-Hydroxygruppe und anschließender -Substitution mit dem gewünschten Rest zugänglich gemacht werden. Die nachfolgenden Schemata geben stellvertretend einige synthetische Zugangswege zu den beanspruchten Verbindungen wieder. Die einzelnen Reaktionen sind größtenteils Standardtransformationen in der Organischen Chemie und für den Fachmann leicht nachvollziehbar. Der Einfachheit halber wird in den nachfolgenden Formeln die erfindungsgemäß substituierte Gruppe der Teilformel

wiedergegeben. Die Reste PG symbolisieren Schutzgruppen, die beispielsweise eine Bedeutung der Reste R8a, R8b und R8c aufweisen können.

Schema 1 : Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X Sauerstoff oder Methyliden bedeutet

Xl XII

Das Schema 1 zeigt einen möglichen Syntheseweg zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung O oder Methyliden aufweist. Ausgehend von dem D- Glucosederivat X wird die 6-OH-Gruppe zum Methylidenanalogon Xl eliminiert. Diese Transformation kann einstufig mit Reagenzien wie dem Burgess-Reagenz (Et3NSO2NCOOMe) durchgeführt werden. Ein zweistufiger Syntheseweg verläuft über die intermediäre Transformation der OH-Gruppe in eine Abgangsgruppe A, vorzugsweise Chlorid, Bromid, lodid oder Sulfonat, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat oder Trifluormethylsulfonat, und anschließender Eliminierung der Abgangsgruppe A mit organischen oder anorganischen Basen, insbesondere DBU, Hydroxiden oder Alkoholaten, wie beispielsweise Methylat, Ethylat oder tert.Butylat (siehe Beispiel 1 ). Des Weiteren kann die OH-Gruppe auch entweder direkt nach einer Mitsunobu-Variante (siehe Synthesis 1981 , 1-28 und Org. React. 1993, 42, 335-656) oder über den Umweg der Einführung einer Abgangsgruppe A in eine Arylthio- oder Arylselenogruppe überführt werden, die nach Oxidation zum Sulfoxid (Aryl-SO-) bzw. Selenoxid (Aryl-SeO-) und Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, XyIoI, Mesitylen oder Dichlorethan eine thermische syn-Eliminierung zum Produkt Xl eingehen kann. Die Methyliden-Verbindung Xl kann einer C=C-Spaltung mittels Ozonolyse unterzogen werden und dabei das entsprechende Lacton XII liefern. Die Aufarbeitung der bei der Ozonolyse entstehenden Primär- bzw. Sekundärozonide kann dabei entweder reduktiv, wie z.B. mit Borhydriden, Dialkylsulfiden oder Triarylphosphinen, oder oxidativ, wie z.B. mit Wasserstoffperoxid, erfolgen.

Schema 2: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RHC= bedeutet

InX2

...)

XVI XVII Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe X einen substituierten Methyliden-Rest =CHR bedeutet, wobei R C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7- Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C1-3-alkyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, können entsprechend dem Schema 2 hergestellt werden. Gemäß Schema 2 wird das D-Glucosederivat X an der 6-OH-Gruppe zum Aldehyd XIII oxidiert. Als Oxidationsmittel eignen sich insbesondere DMSO und Oxalylchlorid, wie beispielsweise nach Swern beschrieben, das Dess-Martin- Periodinan, Mangandioxid, Chrom(VI)-reagenzien wie beispielsweise PCC oder Kaliumdichromat, Tetramethylpiperidinoxid (TEMPO) oder Perrhutenate. Der Rest R kann durch Addition einer entsprechenden Organometallverbindung wie beispielsweise einer Lithium-, Magnesium-, Cer-, Zink-, Chrom- oder Indiumverbindung, die den entsprechenden Rest R einmal oder mehrfach tragen können, eingefügt werden und liefert danach den Alkohol XIV (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). Die Zielverbindung XV kann daraus durch Dehydratisierung nach den bereits für die Transformation von X nach Xl dargestellten' Verfahren erhalten werden. Je nachdem ob die Addition des Rests R stereoselektiv erfolgte, wird nur ein Doppelbindungsisomer oder ein Gemisch der beiden erhalten.

Auf einem zweiten Syntheseweg wird aus dem Aldehyd XIII, wenn nötig unter Einwirkung einer Base wie Triethylamin, das Olefin XVI, das eine übergangsmetallaktivierbare Gruppe LG wie beispielsweise ein Tosylat, Triflat, Nonaflat, Chlor, Brom oder lod trägt, generiert. Übergangsmetalle wie z.B. Palladium, Nickel, Rhodium, Kupfer oder Eisen ermöglichen den Ersatz der aktivierten Funktion LG in XVI mit Resten R, die in die Kupplungsreaktion beispielsweise an Silizium (z.B. Hiyama-Kupplung), Bor (z.B. Suzuki-Kupplung), Zinn (z.B. Stille-Kupplung), Zink- oder Zirkonium (z.B. Negishi-Kupplung), Magnesium (z.B. Kumada- Kupplung oder Kochi-Kupplung), Lithium (z.B. Kumada-Kupplung), Aluminium, Indium, Chrom (z.B. Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion) oder Kupfer (z.B. Sonogashira-Kupplung) gebunden eingebracht werden können (siehe L. Brandsma, S. F. Vasilevsky, H. D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998). Wenn R eine Doppelbindung trägt, kann XVI auch durch eine Heck-Reaktion oder einer Variante davon mittels eines Nickel-, Palladium- oder Rhodiumkatalysators angeknüpft werden. Die Einführung des Rests R erfolgt dabei stereoselektiv unter Retention und ergibt das Produkt XVII mit der E- oder Z-Konfiguration in Abhängigkeit von der Doppelbindungskonfiguration im Edukt XVI (siehe Chem. Rev. 2000, 100 (8), 3009-3066).

Schema 3: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RR1C= bedeutet

Oxidation, z.B. mit TEMPO/NaOCI oder K2Cr2O7

Schema 3 stellt die Herstellung zweifach substituierter Methylidenpyranderivate dar, in denen R wie oben definiert ist und R' C1-3-Alkyl oder Cyan ist. R1 und R können auch miteinander verbunden sein und zusammen eine C3-7-Cycloalkyliden- oder C5-7- Cycloalkenylideneinheit bilden, wobei in den Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können. Ausgehend vom Aldehyd XIII (die Herstellung kann analog Schema 2 erfolgen) wird dabei die Carbonsäure XVIII durch Oxidation mit z.B. Natriumchlorit hergestellt. Die Carbonsäure ist auch aus dem Glucosederivat X durch Oxidation mit Tetramethylpiperidinoxid (TEMPO) und Hypochlorid oder mit Kaliumdichromat zugänglich. Die Carbonsäure (Rest-CO-OH) kann in das entsprechende Weinreb-Amid (Rest-CO-NMe-OMe) überführt werden, an das der Rest R als R-Metall-Verbindung, wobei das Metall z.B. Lithium oder Magnesium sein kann, zum Keton XIX monoaddiert werden kann. Alternativ kann aus der Carbonsäure auch das Carbonsäurechlorid hergestellt werden, an das wiederum analog eine R-Metall- Verbindung addiert werden kann, wobei dies in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Kupfer, Nickel oder Eisen erfolgen kann. Die Carbonsäure XVIII kann aber auch selbst mit Organolithiumverbindungen, die R tragen, direkt weiter zum Keton XIX umgesetzt werden. An das Keton XIX wird in einem weiteren Schritt ein zweiter Rest R1 über die Addition einer entsprechenden Organometallverbindung zum Alkohol XX angefügt. Die Organometallverbindung kann in diesem Fall z.B. eine Lithium-, Grignard-, Chrom- oder Cerverbindung sein. Die zweite Organometallreaktion kann auch eine intramolekulare Addition vom Rest R aus auf das Keton sein, wobei die entsprechenden Cycloalkanole bzw. Cycloalkenole erhalten werden. Der letzte Reaktionsschritt der Sequenz ist wiederum eine Dehydratisierung, die wie oben beschrieben durchgeführt werden kann.

Schema 4: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RHC= oder RB-B-CO-(RX)C= bedeutet

XXII XXIII

Das Schema 4 zeigt eine weitere Alternative zur Darstellung von Verbindungen des Typs XV, die vom Lacton XII ausgeht, das analog Schema 1 erhältlich ist. Dabei wird das Lacton XII mit einer Mischung aus dem gewünschten Rest R, der als Dihalogenid, z.B. Dibromid oder Diiodid vorliegt, Zink und Titantetrachlorid umgesetzt (siehe J. Org. Chem. 1987, 52 (19), 4410-4412). Auf gleiche Weise lassen sich die Fluor- und Difluormethyliden- Verbindung durch Umsetzen des Lactons XII mit FCHBr2 bzw. F2CBr2, (Me2N)3P und Zn herstellen (siehe J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1989, 19, 1437-1439). Im unteren Teil von Schema 4 ist die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Gruppe X in der Bedeutung RB-B-COCRX= wiedergegeben. Darin sind RB und B wie eingangs definiert und Rx ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl, Cyan und Nitro. Ein direkter Zugang zu den Zielverbindungen XXIII geht vom Lacton XII aus, das mit dem Enolat aus RB-B-COCH2RX, das beispielsweise durch Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumhexamethyldisilazid erhalten werden kann, umgesetzt wird. Ein alternativer - Syntheseweg zu XXIII führt z.B. über das Nitril XXII, das aus dem Lacton XII durch Umsetzen mit Triphenylphosphanylidenacetonitril oder einem Derivat davon erhalten werden kann (siehe Tetrahedron Asymmetry 2000, 11 (2), 417-421 ). Addition der entsprechenden RB-B-Reste als Anionen oder Neutralverbindungen wie z.B. RB-O7RB-OH, RB-NRN7RB-NRNH oder RB7RB-H ergeben dann nach Hydrolyse der Imin-Zwischenstufe die Zielverbindungen XXIII. Hydrolyse der Nitrilverbindung XXII zur entsprechenden Carbonsäure und Additionen an diese oder aktivierten Derivaten davon, wie z.B. Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, können ebenfalls zum Produkt XXIII führen.

In einer weiteren Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

in der X, Z und R1, R1 bis R5 wie zuvor definiert sind und

R8a, R8b und R8c wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,

mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt. Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Ethanol, -Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen -600C und 12O0C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von -6O0C und 600C zum Einsatz kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.

Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der X, Z und R1 bis R5 wie zuvor definiert sind und R8a bis R8c eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-, Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.

Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C. Die Abspaltung eines Acylrestes kann auch in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt werden. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in 5 Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen 10 Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, 15. eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 20 Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. 25 Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether. 30 Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden. 35 Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl- oder Triisopropylgruppe in Betracht. Die 2-Hydroxisoprop-2-ylgruppe kann ebenfalls als Schutzgruppe Anwendung finden.

Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.

Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluofacetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.

Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden (siehe Beispiele VII, VIII1 1, 2, 4, 5, 6).

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1 :1 oder 1 :2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und IM sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/063209 und WO 04/76470 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose- Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden: Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CH0-K1 Zelliinie (ATCC No. CCL 61 ) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM_003041 ) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.

Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt: CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert. Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell- counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCI2, 1 ,2 mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 300 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl 14C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO2 werden die Zellen wiederum mit 300 μl PBS (200C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines 14C-Szintillationsprogramms gemessen.

Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLTI (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.

Alternativ kann für hSGLTI und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden. Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch- Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCI2, 4,93 mmol/l MgCI2, 4,07 mmol/l MgSO4, 4,41 mmol/l KH2PO4; pH 7,4) gewaschen und mit 20μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 20 μl Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μl der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20μl Stimulationspuffer (140 mM NaCI und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na+-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.

Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und/oder Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.

Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosi- dasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431 ), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin- 4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA- Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel . Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoidi Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.

Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-Il Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP- 3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671 , GA-0113, RU- 64276, EMD-90423, BR-9701 , etc.. Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.

Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.

Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen. Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.

Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.

So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln auf.

Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen. Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Beispiel I

1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-ß-D-gluco pyranos-1-yl)-benzol

Zu einer Lösung von 0,60 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(1-ß-D-glucopyranosyl)-benzo l in 5 ml Dichlormethan werden 0,53 g Triphenylphoshin, 0,13 g Imidazol und 0,48 g lod gegeben. Die Lösung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wird mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->20: 1 ). Ausbeute: 0,66 g (87% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 522/524 (Chlor) [M+NH4]+ Herstellung der Endverbindungen:

Beispiel 1

1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-ß-D-xylopyr anos-1-yl)-benzol

Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,15 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-ß- D-glucopyranos-1-yl)-benzo! in 2,5 ml Methanol werden 0,15 g Natriummethoxid gegeben. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur und danach 16 h bei 45CC gerührt. Die Lösung wird dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->15:1 ). Ausbeute: 0,062 g (83% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 394/396 (Chlor) [M+NH4]+

Beispiel 2

(3S,4R,5R,6S)-6-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-3,4 ,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2- on

Eine Lösung von 0,33 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-ß-D-xylopyrano s-1- yl)-benzol in 20 ml Dichlormethan und 5 ml Tetrahydrofuran wird auf -78°C abgekühlt. Danach wird so lange Ozon durch die Lösung geleitet, bis die Lösung eine blaue Färbung angenommen hat. Anschließend wird Sauerstoff durch die Lösung geleitet, bis die Lösung wieder farblos ist. Dann werden 0,32 g Triphenylphosphin zugegeben, und die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->10:1 ). Ausbeute: 0,10 g (30% der Theorie) Massenspektrum (ESI"): m/z = 377/379 (Chlor) [M-H]"

Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff1 eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.

Beispiel A Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mg Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg

Herstellunqverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel B Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 300.0 mg

Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach

Beispiel C Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150.0 mg Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg

Herstellung: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel D Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg

Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel E Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml

Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel F Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10.0 ml

Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.