Le modafinil est le 2-[(diphénylméthyl)sulfinyl)]acétamide, dont la formule moléculaire est C15H15N02S et sa formule développée :

Découvert en France dans les années 1970, le modafinil est un médicament éveillant utilisé en Europe depuis 1992 ; il augmente les niveaux d'éveil et de vigilance diurne et ainsi est actuellement prescrit dans le traitement de la narcolepsie. Le mode d'action n'est pas totalement expliqué mais fait intervenir une inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaux noradrénergiques sur les neurones provoquant le sommeil du noyau ventrolatéral optique ; il présenterait aussi un effet agoniste alpha 1 adrénergique et un effet positif sur la transmission glutamatergique. Il se lie également au transporteur de la dopamine et en diminue la recapture.

Il est commercialisé sous les noms de Modiodal, Provigil et Alertée. La dose administrée varie d'une prise de 100 mg à deux prises de 200 mg par jour ; la demi-vie d'élimination est d'environ 14 heures chez l'homme.

Le modafinil est distribué sous sa forme racémique qui présente un centre chiral qui est en fait un atome de soufre ; il existe cependant deux isomères optiquement actifs : Fénantiomère dextrogyre et l'énantiomère lévogyre, ces deux formes étant présentes en quantité égale dans le racémique.

Les deux énantiomères ont la même activité pharmacologique chez l'animal ; cependant chez l'homme, l'énantiomère lévogyre présente une demi- vie de 10 à 14 heures, l'énantiomère dextrogyre présentant quant à lui une demi-vie de 3 à 4 heures [réf biblio : Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :30-40(1999) ; Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :281- 288(1999) ; Robertson et al., Clin Pharmacokinet.,42 : 123-137 (2003)].

Le modafinil est utilisé dans le traitement de la somnolence diurne excessive associée à une narcolepsie avec ou sans catalepsie. La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à rester éveillé et une augmentation des endormissements survenant à des moments inopportuns. La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour administrée en une seule prise le matin ou en deux prises matin et midi selon la réponse du patient. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à 600 mg pour les patients présentant une réponse insuffisante.

Le problème des formes commerciales disponibles actuellement réside dans la persistance de l'effet du modafinil bien au-delà de la période souhaitée tu ic patient. Cette rémanence de la vigilance est même, finalement, de nature à perturber le cycle normal de sommeil du patient.

Le modafinil a été également utilisé avec succès chez l'enfant dans le traitement du ADHD (attention déficit hyperactivity disorder) ; dans toutes ces pathologies on observe au niveau des signes cliniques une forte variabilité et donc il s'avère nécessaire de procéder à un ajustement thérapeutique individuel.

Un objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une nouvelle forme médicamenteuse orale de modafinil, uniquement l'énantiomère dextrogyre, également dénommé énantiomère S, possédant une biodisponibilité augmentée comparativement au racémique et une durée d'action raccourcie.

L'un des objectifs de la présente invention est également de fournir une formulation capable de répondre à la forte variabilité inter individuelle et donc de mettre à la disposition du patient une formulation homothétique permettant un ajustement aisé de la dose administrée.

Un autre objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une préparation thérapeutique permettant un effet thérapeutique très rapide comparativement au racémique et comparativement à l'énantiomère S administré seul.

Les formulations présentées dans la présente description sont homothétiques et sont donc identiques quels que soient les dosages administrés au patient, ce qui concourt à diminuer la forte variabilité observée d'un patient à l'autre.

Les compositions ont été spécifiquement développées de manière à obtenir in vitro une dissolution très rapide et dans tous les cas, supérieure à celle obtenue avec une forme commercialisée sur le marché ; une méthode de dissolution discriminante a donc été spécifiquement développée et a permis de sélectionner les excipients et procédés de fabrication. On a ainsi pu sélectionner les combinaisons de différentes techniques pharmacotechniques choisies parmi les techniques de broyage, nanobroyage, micronisation, ainsi que la dissolution /dispersion du S modafinil, fusion, et utilisation de tensioactif ; différentes formulations ont été ainsi développées et testées in vivo dans une étude de pharmacocinétique expérimentale chez le rat : on a ainsi pu constater en fonction des formulations une biodisponibilité relative de 200 à 300 %.

Le brevet US 2003171439 décrit l'utilisation par voie nasale d'une suspension aqueuse de particules de modafinil d'environ 100 microns ou moins.

Le texte US N° RE37516 présente des compositions pharmaceutiques utilisant des particules de granulométrie bien définie , et particulièrement des compositions pour lesquelles 95 % des particules présentent une taille inférieure à 200 microns ; dans ce document l'effet pharmacologique obtenu est directement lié à, et dépendant de la taille des particules finales du principe actif. Dans le procédé de la nouvelle formulation de la présente invention, l'opération de broyage effectuée sur le principe actif n'intervient que pour faciliter l'étape de mélange et donc de contact du principe actif dans l'excipient solubilisant.

La famille des brevets US 6919378, US6489363 et EP1562572 vise une administration sous forme de solutions préférentiellement non aqueuses, dont la portée est très large : solutions se présentant sous forme de mélange de deux ou plusieurs substances, lesdites solutions pouvant être sous forme d'un solide dispersé dans un liquide, un solide ou un milieu semi-solide. Ainsi le brevet EP 1562572 mentionne une dispersion solide comprenant au moins un support solide, ce même support appartenant à la famille des Poly Ethylène Glycols (PEG) de poids moléculaire compris entre 3000 et 8000 daltons, le PEG 400 ayant été exclu ; la formulation faisant l'objet de la présente invention n'utilise pas de support afin de limiter le nombre d'excipients et donc de diminuer la taille de l'unité de prise thérapeutique.

Le brevet US 6919378 décrit des compositions non aqueuses,, de même que le brevet US7749540. Le brevet US 6489363 décrit, quant à lui, une composition pharmaceutique comprenant du modafinil en solution préférentiellement non aqueuse, mais les compositions aqueuses sont également revendiquées. Pour cette famille de brevets, les données pharmacocinétiques présentées enseignent que la biodisponibilité observée pour les compositions est du même ordre que celle de la formulation de référence Oraplus censée être équivalente à une forme « comprimé » du marché. La composition faisant l'objet de la présente invention montre que les données de pharmacocinétique obtenues sont très nettement supérieures à celles de la référence précitée.

La demande internationale PCT WO2005/4917 définit une composition pharmaceutique permettant d'augmenter la solubilité des composés hydrophobes notamment grâce à l'utilisation de Poly Ethylene Glycol. Ce brevet est très général et porte sur différentes combinaisons de différents excipients et principes actifs. Le texte décrit plusieurs exemples de modafinil mais n'apporte aucun enseignement sur les données de biodisponibilité. On observe ainsi une solubilité supérieure à 80% au bout de 70 minutes.

De manière inattendue, on s'est aperçu en étudiant les différents énantiomères que l'utilisation de l'énantiomère S dans une composition spécifiquement développée sous forme de sirop conformément à la présente invention, permettait d'obtenir des valeurs de dissolution supérieures à 90% en 30 minutes.

Dans la présente invention, on entend par sirop une présentation pharmaceutique dans laquelle le principe actif, en l'espèce le S modafinil, est entièrement dissout dans une phase aqueuse. En l'espèce, la composition faisant l'objet de l'invention n'est pas une suspension en phase aqueuse du principe actif se présentant alors sous forme de micelles (Cf. la demande de brevet US 2002/0098240).

^• De même, la composition faisant l'objet de l'invention et se présentant sous forme de sirop, se distingue totalement d'autres présentations pharmaceutiques telles que les lyophilisais (Cf. les demandes de brevets US 2006/024370 et EP 1891938).

La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui vont être donnés ; les profils de dissolution et de pharmacocinétique permettront d'apprécier tout 1 ' intérêt de la composition pharmaceutique selon Γ invention.

Plusieurs procédés pour l'obtention du sirop selon l'invention ont été utilisés, à savoir l'obtention par évaporation sous vide du solvant (formulation 2), ou par nano- broyage du principe actif (formulation 4) en réduisant la taille des particules de la solution active (principe actif + eau purifiée) à l'aide de billes de diamètre variable ; la formulation 3 correspond à la fabrication simple d'un sirop, c'est-à-dire par mise en suspension du principe actif dans un sirop de sucre saturé. Quel que soit le procédé utilisé pour les formulations 2, 3 ou 4, on procédera d'abord à la pesée des matières premières et à un double broyage du modafinil S à l'aide d'un broyeur à couteaux Forplex FL00 afin d'obtenir une poudre homogène. Il est à noter que le fait d'avoir des particules fines permet de les dissoudre plus rapidement dans la phase aqueuse, mais cette caractéristique concernant la taille des particules n'est pas déterminante, ni ne relève de l'invention.

S 'agissant de la formulation 2, on procédera comme suit :

Préparation du mélange actif

1- Dans un bêcher, incorporer 500 g d'alcool absolu.

2- Mettre sous agitation l'alcool à 400 tours/mn (Hélice Marine)

3- Incorporer lentement 5 g de principe actif (P. A.) constitué de modafinil S 4- Agiter pendant 20 minutes à T° Ambiante jusqu'à parfaite solubilisation du principe actif

5- Incorporer lentement les 25 g de PVP K30 à T° ambiante

6- Laisser agiter 10 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide

7- Incorporer lentement la Vitamine E TPGS (1 g)

8- Laisser agiter 15 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide

9- Incorporer lentement les 25 g d'eau purifiée et laisser agiter 15 minutes à 400

tours/mn

Introduire la préparation dans un ballon de 1 litre placé sur un évaporateur rotatif.

Procéder à l'évaporation des solvants à 35 °C sous vide à 30 tours/mn. Le temps d'évaporation est d'environ 1 heure 45 minutes afin d'obtenir une masse résiduelle de 53,95 g théorique (équivalent à 2,8% en quantité d'eau résiduelle). La préparation reste dans le ballon en attente du sirop.

Préparation d'un sirop

1- Dans un bêcher de 1 litre, incorporer 256.72 g d'eau purifiée

2- Placer le bêcher à bain marie et régler la plaque chauffante à 150°C

3- Mettre l'eau sous agitation magnétique à 200 tours/mn

4- Lorsque l'eau est à 80°C, incorporer sous agitation 493.28 g de saccharose

5- Ajuster la vitesse de rotation au fur et à mesure de l'incorporation du saccharose

6- Laisser agiter jusqu'à parfaite solubilisation du saccharose.

7- Sous agitation, placer ensuite le bêcher dans un bain marie froid afin de réduire la température du sirop jusqu'à 60°C

8- Incorporer alors le Sucralose et laisser agiter 15 minutes

9- Laisser la préparation refroidir sous agitation jusqu'à 30°C

10- Incorporer alors l'arôme et agiter pendant 15 minutes.

Préparation du mélange actif et du sirop

1- Retirer le ballon de évaporateur et incorporer le sirop dans la préparation active

2- Remettre le ballon sur évaporateur rotatif à 30 tours/mn pendant 10 minutes

La densité théorique est de 1,32.

La quantité de sirop actif nécessaire pour obtenir 4 mg d'actif est de 659.51 mg soit 0.5ml.

Cette formulation, de même que les formulations 3 et 4 vont être testées dans une étude préclinique qui a comparé ces formulations à une formulation d' ASB (modafinil sous sa forme racémique). Ont ainsi été testées : - trois formulations sous forme de sirops dosés à 4 mg de P.A. (une dose de 0.50 ml est administrée en seringue au rat).

- une référence gélule dosée à 4 mg constituée de MODIODAL 100 mg (une des formes commercialisées du modafinil) préalablement broyé et réparti en gélule. Les cinq formules sont administrées par voie orale aux rats.

Cette étude a pour but de tester in-vivo, chez l'animal, différentes hypothèses galéniques. Les formulations ici testées servent à valider des hypothèses galéniques. Cette analyse in-vivo permet d'estimer les concentrations plasmatiques des dérivés du principe actif et donc les paramètres après l'administration par voie orale à chaque groupe de rats mâles en fonction des différentes formulations.

L'étude pharmacocinétique s'est déroulée de la façon suivante :

30 rats mâles composent l'étude préclinique, 6 rats sont testés par formulation. Ils sont ensuite divisés en deux groupes et chacun de ces groupes recevra une administration à des heures différentes.

Référence 1

Les gélules de références ont été fabriquées comme suit :

10 comprimés de MODIODAL 100 mg ont été broyés à l'aide d'un broyeur à couteaux. Une fois le broyât homogène, une répartition d'environ 10 mg de la poudre obtenue a été effectuée dans des gélules taille 9. Ces gélules dosées à 4 mg en P.A. servent de référence. La formulation de référence correspond aux valeurs suivantes :

Chaque formulation est administrée à l'aide d'une pipette par dose de 0.50 ml ce qui correspond à environ 4 mg de P.A.

Une description plus détaillée va maintenant être donnée pour chacune des trois formulations sirops.

Formulation 2 : Évaporation du solvant (alcool absolu) par évaporateur sous vide.

Le procédé d'obtention détaillé a été donné précédemment ; il peut se résumer ainsi : - solubilisation dans Péthanol absolu du P.A., de la PVP K30, de la Vitamine E TPGS, puis incorporation de l'eau purifiée.

- homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à 400 tours/min pendant 45 minutes.

- évaporation avec l'évaporateur rotatif : cet appareil permet d'évaporer un solvant sous vide. La solution à évaporer est mise dans un ballon en verre placé dans le bain chauffant rempli d'eau réglé à 35°C pour évaporer de l'alcool. Il est composé d'un système de refroidissement permettant au condensât de s'écouler dans le ballon de réception du solvant. Le temps d'évaporation est de lh45 minutes.

Une fois l'éthanol absolu évaporé, le sirop de sucre saturé est ajouté dans le ballon et celui-ci est mis en rotation pendant 10 minutes pour obtenir une meilleure homogénéisation du sirop actif.

La teneur réelle en principe actif est de 3.495 mg pour une dose de 0.50 ml.

Formulation 3 : Sirop simple.

Mise en suspension du principe actif dans le sirop de sucre saturé, puis homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice défloculeuse à 400 tours/min pendant 1 heure. DASC00223

Formule

Formule Formule Formule

Formulation 3 unitaire

opératoire centésimale centésimale

théorique

Matières Premières g % mg %

ASC S (broyé 2x) 5.00 0.61 4.00 0.61

Sirop de sucre g % - -

Eau purifiée 273.00 33.25 217.97 33.05

Saccharose 524.56 63.89 418.81 63.50

Sucralose 7.82 0.95 6.24 0.95

Arôme orange poudre 15.64 1.90 12.49 1.89

TOTAL 826.02 100.00 659.50 100.00

La teneur réelle en principe actif est de 3.693 mg pour une dose de 0.50 ml.

Formulation 4 : Nano-broyage par DISPERMATE SLC 25.

Mise en suspension du P.A. et de la vitamine E TPGS dans l'eau purifiée. Homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à environ 400 tours/min pendant 20 minutes. Puis incorporation de la solution active dans le nano- broyeur. Cet appareil permet de réduire la taille des particules au micron (0,5 à 1,2μηι) à l'aide de billes en céramique. Le temps de nano-broyage de la solution active pour cet essai est de 1 h à 2000 tours/min, puis il est de 10 minutes à 200 tours/min lors de l'incorporation du sirop de sucre dans le nano-broyeur pour homogénéiser le sirop actif.

La teneur réelle en principe actif est de 3,759 mg pour une dose de 0,50 ml. Les gélules sont conditionnées dans des flacons en verre transparent de 2 ml. Les gélules seront administrées à chaque rat au cours de cette étude préclinique.

Les sirops sont répartis dans des flacons en verre opaque de 30 ml. L'administration des sirops est effectuée en pipette ; une dose de 0,50 ml est administrée à chaque rat.

La répartition des différents produits se fait comme suit pour chaque lot :

- Référence 1 : 12 gélules (= 12 flacons)

- Formulations 2, 3 et 4 : flacon de 30 ml (agitation des sirops avant administration).

Les résultats analytiques sont les suivants, étant tout d'abord rappelé que les méthodes d'analyse sont les suivantes :

On aboutit alors aux profils de dissolution apparaissant dans la figure ci-dessous où la « référence MODIODAL » désigne le comprimé commercialisé à 100 mg :

Les formulations 2, 3 et 4 (sirops) ont des profils de dissolution plus rapide que la référence MODIOD AL 100 mg broyée.

Entre 5 à 15 minutes environ, le profil de dissolution des trois formulations atteint 100%. Les résultats de l'étude préclinique apparaissent dans le tableau ci-dessous :

La figure ci-dessous fait apparaître les profils pharmacocinétiques du produit de référence et des trois formulations sirops.

Les biodisponibilités relatives obtenues pour les formulations sirop varient de 200 à 280 % ce qui représente un gain de biodisponibilité particulièrement intéressant et inattendu.

En outre, ces formulations sirop selon l'invention ont montré une stabilité remarquable ainsi qu'en atteste le tableau suivant.

N° Lot DASC 00219 DASC 00220 DASC 00223

Formule Evaporateur rotatif Nanobroyage Sirop simple

T0 T30M T0 T30M T0 T30M

T6M T6M T6M

Echéance Ύο ' o

*0°C/75%HR 40°C/75%HR 10°C/75%HR

ambiante ambiante ambiante

Teneur (mg/g) 4.9 5.3 4.9 5.6 6.4 5.8 5.5 6.1 5.6

Dissolution 5 min 74.9 / 100.2 102.6 / 103.4 97.1 / 102.8

(HC1 0.1N

pales 50 10 min 96.8 / 97.7 103.5 / 102.7 99.9 / 101.5 tours/mn)

ASB acide 0.07 0.15 0.10 0.08 0.13 0.10 0.07 0.10 0.08

Dosage

A SB

des 1.73 1.81 1.87 1.74 1.79 1.84 1.74 1.75 1.84 sulfone

impuretés

ASB ester ND ND ND ND ND

% par ND ND ND ND rapport

Inconnue

au dosage 0.07 0.06 0.04 0.07 0.06 0.06 0.07 0.06 0.04 majoritaire

P.A .

Somme 2.1 2.2 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.0

D'autres formulations ont également été préparées, référencées DASC 00677, DASC 00676 et DASC 00678 suivant les modes de préparation ci-dessous.

• DASC 00677

Préparation d'un gel HEC 250 HX à 1.5% en aqueux à l'aide d'une hélice marine. Préparer la solution acidifiante (acide citrique à 0.03% en aqueux), ajouter cette dernière au gel. Procéder à l'aromatisation du gel avec les deux arômes (peppermint et citron). Ajouter l'édulcorant (Aspartame). Ajouter le principe actif.

Formule : HEC 250 HX : 15.0g (gélifiant), Acide citrique : 0.293g (ajusteur de pH), Arôme peppermint : 2.06g (aromatisant), Arôme citron : 2.06g (aromatisant), Aspartame : 4.12g (édulcorant), Eau purifiée : 1001.18g (diluant), ASC broyé 2x : 6.45g (principe actif).

pH du gel actif : 4.06 à 14.8°C, densité du gel actif : 0.99, viscosité sur 200ml du gel actif : 8838 à 25.0°C, 7478 à 40.0°C. • DASC00676

Préparation d'un gel HEC 250 HX à 1.5% en aqueux à l'aide d'une hélice marine. Préparer la solution de conservateur (Benzoate de Na) dans de l'eau purifiée à 0.1% solubilisation rapide, ajouter cette dernière au gel. Préparer la solution acidifiante (acide citrique à 0.03% en aqueux) pour ajuster le pH du gel, ajouter cette dernière au gel. Procéder à l'aromatisation du gel avec les deux arômes (peppermint et citron). Ajouter Pédulcorant (Aspartame). Ajouter le principe actif.

Formule : HEC 250 HX : 15.0g (gélifiant), Benzoate de Na : 1.03g (conservateur), Acide citrique : 0.293g (ajusteur de pH), Arôme peppermint : 2.06g (aromatisant), Arôme citron : 2.06g (aromatisant), Aspartame : 4.12g (édulcorant), Eau purifiée :

1000.18g (diluant), ASC broyé 2x : 6.45g (principe actif).

pH du gel actif : 4.65 à 25.0°C, densité du gel actif : 0.99, viscosité sur 200ml du gel actif : 10898 à 25.0°C, 9078 à 40.0°C. · DASC00678

Préparation d'un gel HEC 250 HX à 1.48% en aqueux à l'aide d'une hélice marine. Préparer la solution de conservateur (Benzoate de Na) dans de l'eau purifiée à 0.1% solubilisation rapide, ajouter cette dernière au gel. Préparer la solution acidifiante (acide citrique à 0.03% en aqueux) pour ajuster le pH du gel, ajouter cette dernière au gel. Procéder à l'aromatisation du gel avec les deux arômes (peppermint et citron). Ajouter l'édulcorant (Aspartame). Ajouter le principe actif.

Formule : HEC 250 HX : 15.0g (gélifiant), Benzoate de Na : 4.12g (conservateur), Acide citrique : 1.03g (ajusteur de pH), Arôme peppermint : 2.06g (aromatisant), Arôme citron : 2.06g (aromatisant), Aspartame : 4.12g (édulcorant), Eau purifiée : 1014.53g (diluant), ASC broyé 2x : 6.45g (principe actif).

pH du gel actif : 4.63 à 28.3°C, densité du gel actif : 0.99, viscosité sur 200ml du gel actif : 8638 à 25.0°C, 6779 à 40.0°C.

Ces trois formulations DASC 00677, DASC 00676 et DASC 00678 apparaissent dans le tableau suivant : DASC 00677 DASC 00676 DASC 00678

Matières Premières mg % mg % mg %

HEC 250HX 116,28 1,45 116,28 1,45 116,28 1,43

Benzoate de sodium 0,00 0,00 7,98 0,10 31,94 0,39

Acide citrique 2,27 0,03 2,27 0,03 7,95 0,10

Arôme Peppermint 501500TP0504 15,97 0,20 15,97 0,20 15,97 0,20

Arôme citron SC11 1970 15,97 0,20 15,97 0,20 15,97 0,20

Aspartame 31,94 0,40 31,94 0,40 31,94 0,39

Eau purifiée 7761,32 97,09 7753,33 96,99 7864,26 96,68

PA ASC broyé 2x 50,00 0,63 50,00 0,63 50,00 0,61

TOTAL 7993,75 100,00 7993,74 100,00 8134,31 100,00

8,0 ml/dose 8,0 ml/dose 8,1 ml/dose

La forme pharmaceutique de Modafinil S sous forme de sirop selon la présente invention trouve notamment son application lorsque le consommateur de cette composition souhaite bénéficier d'une vigilance accrue sur une brève période de temps. Dans ce cas la dose unitaire sera de 25 à 100 mg de modafinil S, et plus particulièrement de 50 à 75 mg. La concentration du modafinil S dans le sirop sera de 0,5 à 10% et avantageusement de 0,5 à 5%.

En outre, cette forme convient parfaitement en milieu pédiatrique pour le traitement des enfants atteints d'ADHD (attention déficit hyperactivity disorder). Pour ce type de traitement la dose unitaire sera de 10 à 50 mg de modafinil S.