Die vorliegende Erfindung betrifft hochaktive molekulare Katalysatoren auf Basis zwei- oder mehrkerniger Kupferkomplexe, die sich beispielsweise zur Umsetzung terminaler Alkine mit 1 ,3-Dipolen wie Azidderivaten, Nitril-N-oxiden und Nitroverbindungen in [3+2]-Cycloadditionen eignen. ^{[1 ,2]} Solche Reaktionen fallen unter die Definition von„Klick-Reaktionen". ^[3]

Für die kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC-Reaktion) wurden seit der Beschreibung im Jahr 2002 durch die Gruppen von Meldal ^[41 und Sharpless ¹⁵¹ zahlreiche Liganden für Katalysatorkomplexe, entsprechende Präkatalysatoren sowie diesbezügliche Anwendungen beschrieben.' ^6"173 Die Verwendung von Kupfer(ll)sulfat mit einem Reduktionsmittel wie Ascorbinsäure führt zur kataiytisch aktiven Oxidationsstufe I des Kupfers.' ⁵¹ Zugabe von 1 ,10-Phenanthrolin 1 , ^[18] Bathophenanthrolin 2, ^{[ 9]} Tris(benzyltriazolylmethyl)amin TBTA 3 oder dem Benzimidazolderivat 4 ergibt jeweils eine signifikante Äktivitätssteigerung (s. Figur 1 [20,21 ^] Einkernige Kupferkatalysatoren 5 basierend auf N-heterocyclischen Carbenen wurden von der Gruppe um S.P. Nolan entwickelt und publiziert.' ²²¹ Dabei fungieren neben einem /V-heterocyclischen Carben Chlorid und Bromid als Liganden. ^[23] Später wurden von der gleichen Gruppe aktivere einkernige NHC-Kupferkatalysatorkomplexe entwickelt, in denen zwei neutrale NHC-Liganden an das Kupfer(l)-Zentralion koordinieren, so dass monokationische Kupferkomplexe wie Präkatalysator 6 entstehen (Figur 1 ). ^[24] Diese Verbindungen verwenden schwach koordinierende Anionen wie Hexafluorophosphat [PF ₆ ] ^* als Gegenion, das eine geringere Koordinationstendenz zu Kupfer(l) aufweist als /V-heterocyclische Carbene. Koordination von Phenanthrolin oder 4-Dimethylaminopyridin an NHC-Kupferchloridkomplexe führt zu ebenfalls vergleichsweise aktiven CuAAC-Katalysatoren 7. ^[25] Dinukleare Kupferkomplexe 8 mit verbrückten Bis-NHC-Liganden, die über eine Pyridin-Gruppe miteinander verbunden sind, sind ebenfalls bekannt.' ²⁶¹ Allerdings wurde das enorme Potential, das in der Entwicklung dinuklearer Kupfer-Komplexe als Katalysatoren für die CuAAC-Reaktion liegt, bisher nicht ausgenutzt, sondern von der Gruppe um M.G. Finn nur qualitativ auf die gute, aber nicht herausragende Aktivität des besagten dinuklearen Bis-NHC-Kupferchloridkomplexes mit einem Pyridin-Linker hingewiesen.

Die Figur 1 zeigt die vorgenannten CuAAC-Liganden 1 bis 4 sowie NHC-Kupferkatalysatoren 5 bis 8.

Das Problem bisher bekannter Katalysatoren für [3+2]-Cycloadditionen, besonders der Kupfer-katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC), besteht darin, dass relativ hohe Kupferkatalysatorkonzentrationen verwendet werden, die Reaktionszeiten im Stunden- bis Tagebereich liegen, mindestens Raumtemperatur oder leichtes Erhitzen notwendig ist bzw. die Reaktion in Lösungsmittelgemischen oder heterogen an mit Katalysator behandelten Glasoberflächen oder in wässriger Emulsion abläuft („an Wasser", nicht „in Wasser"). ^[24) Bei Verwendung von Kupfer(ll)-salzen können außerdem empfindliche Substrate oxidiert werden. Die CuAAC-Reaktionsordnung bezüglich der Konzentration einkerniger Katalysatoren beträgt 2, so dass mit geringer Katalysatorkonzentration die Reaktionsgeschwindigkeit rapide abnimmt, ^{[ 8]} oder durch heterogene Reaktionsführung die lokalen, effektiven Katalysatorkonzentrationen viel höher liegen als für die Gesamtreaktionsmischung angegeben.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neuartige Katalysatorkomplexe bereitzustellen, die einfach und kostengünstig hergestellt werden können und die insbesondere eine hocheffiziente Azid-Alkin-Cycloaddition ermöglichen.

Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst. Insbesondere werden gemäß der vorliegenden Erfindung zwei- oder mehrkernige Kupferkomplexe gemäß den folgenden allgemeinen Formeln mit einem Steuerliganden, der mindestens zwei jeweils an ein unterschiedliches Kupferatom gebundene N-heterocyclische Carbenliganden beinhaltet, wobei an den Kupferatomen keine Chlorid- oder Bromidliganden koordiniert sind, bereitgestellt, NHC Ligand >— Linker NHC Ligand

Cu

I

X ¹ X ²

wobei die N-heterocyclische Carbenliganden gleich oder unterschiedlich sein können und der jeweilige NHC-Ligand ein Vierring-, Fünfring-, Sechsring-, Siebenring- oder offenkettiges N-heterocyclisches Carbenfragment der nachstehenden Strukturen darstellt, NHC-Ligand =

Linker ^{z z4} Linker V ^{z z}

[Cu] Cu]

worin

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁷ , Z ⁹ , Z ¹⁰ gleich, teilweise verschieden oder alle strukturell verschieden sein können, und aus der Gruppe, bestehend aus N, CH, C-Alkyl, C-Heteroalkyl, C-Aryl, C-Heteroaryl, C-O-, C-OH, C-O-Alkyl, C-O-Aryl, C-O-Heteroalkyl, C-O-Heteroaryl, C-S ^" , C-SH, C-S-Alkyl, C-S-Aryl, C-S-Heteroalkyl, C-S-Heteroaryl, C-NH ₂ , C-N-Alkyl ₂ , C-N-Aryl ₂ , C-N-Heteroalkyl ₂ , C-N-Heteroaryl ₂₎ C-N-Alkyl-Aryl, C-N-Alkyl-Heteroalkyl, C-N-Aryl-Heteroalkyl, C-N-Heteroalkyl-Heteroaryl, C-N-Alkyl-Heteroaryl und C-N-Aryl-Heteroaryl, ausgewählt sind und zwei benachbarte Positionen eine Benzannellierung, einfach oder mehrfach substituierte Benzannellierung, Heterobenzanneilierung oder einfach oder mehrfach substituerte Heterobenzannellierung ausbilden können, und worin

Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ , Z ⁸ , Z ¹¹ gleich, teilweise verschieden oder alle strukturell verschieden sein können, und aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Se, Te, N-Alkyl, N-Aryl, N-Heteroalkyl, N-Heteroaryl, N-O-Alkyl, N-O-Aryl, B-Alkyl, B-Aryl, B-O-Alkyl, B-O-Aryl, B-N-Alkyl ₂ , B-N-Aryl ₂ , B-N-Aryl-Alkyl, CH ₂ , CH-Alkyl, CH-Aryl, CH-Heteroalkyl, CH-Heteroaryl, C-Alkyl ₂ , C-Aryl ₂ , C-Heteroalkyl ₂ , C-Heteroaryl ₂ , C-Alkyl-Aryl, CH-Alkyl-Heteroaryl, C-Alkyl-Heteroalkyl, C-Aryl-Heteroaryl, C-Aryl-Heteroalkyl, C-Heteroaryl-Heteroalkyl, 1 ,1-Cycloalkylen und 1 ,1-Cycloheteroalkylen, ausgewählt sind, und zwei benachbarte Positionen durch einen Alkylen- oder Heteroalkylenring verbunden sein können, worin

der Linker ein molekulares Verbindungsstück darstellt, bei dem es sich um eine Alkylen-, Alkenylen, Alkinylen, Arylen-, Arylalkyl-, Arendialkylen-, Heteroarylen-, Heteroalkylen-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylendialkylen, Alkantriyl-, Heteroalkantriyl-, Arentrialkylen- oder Heteroarentrialkylen-Einheit handelt, die zwei oder mehr NHC-Kupferfragmente verbrückt, die Reste R ¹ , R ² und R ³ unabhängig voneinander aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- oder Heteroaryl-Gruppen ausgewählt sind, und auch mit den Substituenten Z ¹ bis Z ¹¹ durch Ringe verbunden sein können, die Liganden L, L ¹ und L ² ein, zwei oder drei neutrale ein- oder mehrzähnige Liganden sind, ausgewählt aus freier Koordinationsstelle, Aqua-, Ammin-, primärem Amin-, sekundärem Amin-, tertiärem Amin-, Imin-, Nitril-, Isonitril, jeweils substituiertem oder unsubstituiertem Pyrazol-, Pyridin-, Thiazol-, Imidazol-, 1 ,10-Phenanthrolin-, Alkohol-, 1 ,2,4-Triazol-5-yliden-, 1 ,3-lmidazol-2-yliden- (insbesondere 1 ,3-Dicyclohexyl-1 ,3-imidazol-2-yliden), Benz-1 ,3-lmidazol-2-yliden-, 1 ,3-lmidazolin-2-yliden-, 1 ,3-Thiazol-2-yliden-, Benz-1 ,3-Thiazol-2-yliden-, weiterem /V-heterocyclischen Carben-, Thioether-, Phosphan-, Phosphitester-, Phosphonitester-, Phosphinitester-, Alken- und Alkin-Liganden, und

[X ¹ ] und [X ² ] einfach oder mehrfach negativ geladene Gegenionen oder vor der Koordinationsbindung formal negativ geladene Liganden sind, ausgewählt aus Tetrafluoroborat [BF ₄ ] ^" , Hexafluorophosphat [PF ₆ ] ^" , Hexafluoroantimonat [SbF ₆ ] ^" , Hexafluoroarsenat [AsF ₆ ] ^" , Perchlorat [CIO ₄ ] ^" , Chlorat, Hexafluorosilikat [SiF ₆ ] ^2" , Sulfat, Hydrogensulfat, Sulfatestern, Thiosulfat, Thiosulfatestern, Sulfit, Hydrogensulfit, Sulfitestern, Sulfonaten, Carboxylaten, Carbonsäureimidaten, Phosphaten, Phosphonaten, Phosphinaten, lodid , Fluorid F ^" , Azid [N ₃ ] ^" , Rhodanid, Isocyanat, Fulminat, Borat, Boratester, BPh ₄ ^" , Nitrat, Nitrit, Nitromethanid, Dicyanomethanid, Silikat, lodat, Periodat, Alkanid-, insbesondere Methanid- (CH ₃ ^" ), Arylid-, insbesondere Phenylid (C ₆ H ₅ ^" ), Heteroarylid-, Alkenylid- und Alkinylid-Liganden (insbesondere Phenylacetylid und tert-Butylacetylid), mit der Maßgabe, dass Chlorid und Bromid ausgenommen sind.

Wenn [X ¹ ] für einen lodid-, Alkenylid-, Alkinylid-, insbesondere Acetylid- (HC^C ^" und C^C ^2" ), Arylid-, insbesondere Phenylid (C ₆ H ₅ ^" ), oder Heteroarylid-Liganden, insbesondere Pyrazolid- oder 1 ,2,3-Triazolid-Liganden, als vor der Koordinationsbindung formal negativ geladenen Liganden steht, so kann dann [X ¹ ] auch als gleichzeitig die Kupferatome verbrückender Ligand fungieren. Beispielhaft wird auf den zweiten Komplex in Figur 8 verwiesen.

Auch die vorstehenden neutralen Liganden L, L ¹ bzw. L ² können die Kupferatome verbrücken. Hier können insbesondere zwei gleiche oder verschiedene, verbrückte oder direkt aneinander gebundene Ligandatome aus funktionellen Gruppen, umfassend Thioether, Thiol, Nitril, primäres Amin, sekundäres Amin, tertiäres Amin, Ether, Alkohol und Phosphan, verwendet werden.

Erfindungsgemäß werden somit definierte molekulare Kupferkomplexe bereitgestellt, deren hohe Aktivität auf der Kombination von drei strukturellen Eigenschaften beruht: i) Der verwendete Steuerligand basiert auf N-heterocyclischen Carbenliganden (NHC), die Kupfer während des gesamten Katalysezyklus koordinieren. ii) Die Katalysatorkomplexe enthalten mindestens zwei Kupferatome, die jeweils über genau einen NHC an den Steuerliganden gebunden sind.

iii) An den mindestens zwei Kupferatomen sind weder Bromid- noch Chloridliganden gebunden, sondern Liganden, die unter den Reaktionsbedingungen einfach abgespalten werden können und freie

Koordinationsstellen am Kupfer erzeugen.

Insofern liegt einer der entscheidenden Vorteile der erfindungsgemäßen Katalysatorkomplexe darin, zwei Kupfer-Ionen in einem für die Reaktion günstigen Abstand zueinander zu enthalten, so dass beide im Molekül vorhandenen Kupfer-Ionen an der Katalyse teilnehmen können. Mit solchen Katalysatoren wird quantenchemischen Modellrechnungen zufolge aufgrund entropischer Effekte eine um Größenordnungen höhere Aktivität in der CuAAC-Reaktion erwartet. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren aus mindestens zwei miteinander verbundenen Kupfer(l)-Fragmenten basieren auf /V-heterocyclischen Carbenliganden, die aber weder Chlorid- noch Bromid-Liganden am Kupfer aufweisen. Als zweikernige NHC-Kupferkomplexe werden solche Verbindungen bezeichnet, in denen zwei Kupfer-Atome enthalten sind, an die jeweils ein /V-heterocyclisches Carben als neutraler Ligand bindet, wobei die beiden /V-heterocyclischen Carben-Einheiten (NHC) über einen sogenannten Linker, also einen molekularen Abstandshalter, miteinander verbunden sind.

Solche bisher noch nicht beschriebenen Komplexe, die zwei Kupferatome irreversibel an einem Bis-NHC-Steuerliganden und weitere ungeladene oder anionische Liganden außer Bromid und Chlorid enthalten, katalysieren beispielsweise effektiv die [3+2]-Cycloaddition von terminalen Alkinen mit 1 ,3-Dipolen wie Azid-Derivaten oder Nitriloxiden unter Bildung von disubstituierten 1 ,2,3-Triazolen oder 1 ,2-Oxazolen oder auch die Umsetzung von Nitroverbindungen mit terminalen Alkinen. Neben ihrer hohen katalytischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen thermisch beständig und idealerweise stabil gegen Luftsauerstoff und unempfindlich gegenüber Wasser. Präkatalysatoren mit basischen Opferliganden L oder X können jedoch durch Wasser zu den eigentlichen Katalysatorkomplexen aktiviert werden.

Die erfindungsgemäßen Katalysatoren beruhen auf der Kombination und der experimentellen Realisierung folgender Erkenntnisse: Zum einen müssen mindestens zwei anstelle eines einzigen Kupfer(l)-Kations im Komplex in einem für die Reaktion günstigen Abstand gebunden sein; diese Koordination muss irreversibel sein; zum anderen müssen stark an Kupfer(l)-koordinierende Chlorid- und Bromid-Anionen als Liganden vermieden werden. Erst bei Erfüllung dieser Kriterien können die beschriebenen hochaktiven Katalysatoren für die CuAAC-Reaktion erhalten werden.

In den erfindungsgemäßen Katalysatoren liegt ein Bis-NHC-Ligand vor, dessen NHC-Einheiten jeweils als Ligand für ein Kupfer(l)-lon fungieren. Die beiden NHC-Ligandentypen können dabei gleich oder strukturell verschieden sein. Es kann sich um ungesättigte lmidazol-2-ylidene oder gesättigte lmidazolin-2-ylidene handeln, die auch entsprechend symmetrisch oder unsymmetrisch substituiert sein können. Ebenso können 1 ,2,4-Triazol-3-ylidene, Tetrazol-5-ylidene, Thiazol-2-ylidene, Pyrrolidin-2-ylidene, Tetrahydropyrimidin-2-ylidene, Benzo-1 ,3-thiazol-2-ylidene bzw. 1 ,2,3-Triazol-5-ylidene als Carben-Ligand fungieren. Vorzugsweise sind die NHC-Einheiten unabhängig voneinander aus ungesättigten lmidazol-2-ylidenen, gesättigten lmidazolin-2-ylidenen, 1 ,2,4-Triazol-3-ylidenen, Tetrazol-5-ylidenen, Thiazol-2-ylidenen, Pyrrolidin-2-ylidenen und Tetrahydropyrimidin-2-ylidenen ausgewählt.

Als Substituenten R ¹ und R ² an den /V-heterocyclischen Carben-Liganden kommen Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- und Heteroaryl-Gruppen in Frage. R ¹ und R ² können dabei gleich oder unterschiedlich gewählt werden. Vorzugsweise sind die Reste R ¹ und R ² unabhängig voneinander aus 2,6-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Adamantyl, Benzyl, Naphthyl, 2-Pyridyl, Hydroxycarbonylmethyl (HO ₂ CCH ₂ -), Hydroxycarbonylethyl, Hydroxycarbonylpropyl, Hydroxycarbonylbutyl oder Hydroxycarbonylpentyl ausgewählt.

Wichtig bei den Liganden L ¹ und L ² ist ihre Eignung als unter den Reaktionsbedingungen abspaltbarer Opferligand, um freie Koordinationsstellen an den Kupferzentren zu erzeugen. Ungeeignet im Sinne dieser Erfindung sind stark an Kupfer koordinierende Liganden wie Chlorid oder Bromid.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden als Neutralliganden L, L ¹ bzw. L ² vorzugsweise weitere A/-heterocyclische Carbene, wie die vorstehend definierten, Thioether-, Alkohol-, Alken- oder Alkin-Liganden eingesetzt.

Liegen am Kupferatom L bzw. L ² als Neutralliganden vor, so erhält man einen mono- bzw. dikationischen Bis-NHC-Dikupferkomplex mit den anionischen Gegenionen [X ¹ ] ^" bzw. [X ² ] ^" . Bei [X ¹ ] ^" und [X ² ] ^" handelt es sich üblicherweise um schlecht koordinierende Anionen, wie insbesondere Tetrafluoroborat [BF ₄ ] ^" , Hexafluoroantimonat [SbF ₆ ] ^" , Hexafluoroarsenat [AsFe] ^" , Perchlorat [CIO ₄ ] ^" , Hexafluorosilikat [SiF ₆ ] ^2" , aber auch um Sulfate, Sulfite, Sulfonate, Carboxylate, Phosphate, Phosphonate, Phosphinate, Fluorid F ^" , Azid [N ₃ ] ^" , Borate oder Nitrat, wobei X ¹ und X ² entweder gleich (X ¹ = X ² ) oder verschieden (X ¹ X ² ) sein können.

Wenn L ¹ und L ² als Neutralliganden für beispielsweise Alken- bzw. Alkinliganden stehen, so werden diese Alken- bzw. Alkinliganden über die Doppelbindung oder Dreifachbindung koordinativ an Kupfer(l) gebunden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter einem Arylsubstituenten stets eine Phenylgruppe verstanden, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Substituenten ersetzt sein können. Analoges gilt für einen Heteroarylsubstituenten, der aus einem aromatischen Heterocyclus besteht, an dem ein oder mehrere Wasserstoffatome ebenfalls durch Substituenten ersetzt sein können.

Unter Alkylgruppen versteht man beliebig lange, verzweigte oder lineare Ketten aus C-Atomen, an denen eines oder mehrere H-Atome durch Substituenten ersetzt sein können. Diese Substituenten an den Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen können unabhängig voneinander aus gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryloxy, Alkoxy-, Arylthio-, Thioalkyl-Gruppen, Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Tricycloalkyl-Gruppen (jeweils auch mit ein oder mehreren Heteroatomen), Dialkyl-/ Alkylarylamin-/ Diarylaminyl-Gruppen, Aryloxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-Gruppen und einer Hydroxy-Gruppe ausgewählt werden.

Bei dem in den vorstehenden allgemeinen Formeln bezeichneten Linker handelt es sich um ein molekulares Verbindungsstück zwischen zwei oder mehr NHC-Liganden, bei dem es sich vorzugsweise um eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Arylen-, Heteroarylen- oder Heteroalkylen-Einheit handeln kann. Insbesondere ist der Linker aus Ethan-1 ,2-diyl, Propan-1 ,3-diyl, Butan-1 ,4-diyl, Pentan-1 ,5-diyl, Hexan-1 ,6-diyl, Heptan-1 ,7-diyl, Octan-1 ,8-diyl, Nonan-1 ,9-diyl, Decan-1 ,10-diyl oder mefa-Xylylen ausgewählt. Der Linker kann aber auch aus (CH ₂ )3P=0 oder (CH ₂ ) ₂ P0 ₂ ^" ausgewählt sein, wobei (CH ₂ )3P=0 als ungeladener Linker für drei NHC-Liganden fungiert, während (CH ₂ ) ₂ P0 ₂ ^" ein anionischer Linker zwischen zwei NHC-Liganden ist, wobei der Phosphor sich im Zentrum des Linkers befindet.

In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt der erfindungsgemäße Katalysatorkomplex C _2v -Symmetrie, was hinsichtlich einer einfachen und effizienten Synthese von Vorteil ist. Dabei ist besonders bevorzugt, dass ungesättigte NHC-Einheiten zum Einsatz kommen, die über einen mefa-Xylylen- oder einen Propan-1 ,3-diyl-Linker miteinander verbunden sind und deren Substituenten R = R ² sterisch anspruchsvolle Aryl-Gruppen wie Mesityl oder Xylyl sind. Als Neutralliganden kommen bevorzugt Dialkyl- und Diarylimidazol-2-ylidene zum Einsatz, die wiederum durch Aryl-, Heteroaryl-, Alkinyl-, Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppen substituiert sein können.

Als Beispiel für einen erfindungsgemäßen Bis-NHC-Dikupferkomplex werden im Folgenden der strukturelle Aufbau, die Synthese und die katalytische Aktivität von Komplex 9 ausgeführt. Figur 2 zeigt neben der links dargestellten allgemeinen Formel beispielhaft diesen zweikernigen Kupferkomplex 9. Im erfindungsgemäßen Komplex 9 sind die beiden lmidazolin-2-yliden-Einheiten (Z = Z ² = Z ³ = Z ⁴ = CH ₂ ) über einen Propan-1 ,3-diyl-Linker miteinander verbunden. ^[28] Jede der beiden NHC-Einheiten trägt einen 2,4,6-Trimethylphenyl-Substituenten (Mesityl-Substituenten) und bindet über das Carben-C-Atom an jeweils ein Kupfer(l)-lon. An jedes der beiden im Komplex enthaltenen Kupfer(l)-lonen bindet darüber hinaus ein lmidazol-2-yliden-Ligand, der jeweils an beiden Stickstoffatomen durch 2,6-Diisopropylphenyl-Gruppen substituiert ist. Als schwach koordinierendes Gegenion des dikationischen Bis-NHC-Dikupfer-Komplexes liegt Hexafluorophosphat vor.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kupferkomplexe. Aufbauend auf literaturbekannten Vorstufen oder Reaktionen sind bis zu drei weitere Reaktionsschritte notwendig. ^128"391

1. ) Das durch Umsalzung erhaltene

Bis-Imidazoliniumsalz/Bis-Triazoliumsalz/Bis-Imidazoliumsalz enthält in den meisten Fällen ein Halogenid-Gegenion, es erfolgt daher eine Umsalzung mit p-Toluolsulfonsäure zum Tosylat. Im Falle der Synthese von 9 bedeutet dies, dass das

1 ,3-Propandiylbis-1-[3-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-1 -/-imidazolium]- dibromid in einer Anionen-Austauschreaktion zum

1 ,3-Propandiylbis-1 -[3-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-1 /-/-imidazolium]di-p- toluolsulfonat umgesetzt wird.

2. ) Durch Deprotonierung des Bis-Imidazoliniumtosylats/Bis-Triazoliumtosylats/

Bis-Imidazoliumtosylats durch eine starke Base in Gegenwart einer Quelle für Kupfer(l), die weder Bromid noch Chlorid enthält, erhält man den

entsprechenden Bis-NHC-Dikupfer-Komplex. Im konkreten Fall der Herstellung von 9 wird daher das

1 ,3-Propandiylbis-1-[3-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-1 /- -imidazolium]di-p- toluolsulfonat durch Deprotonierung mit Natriumhydrid und Reaktion des dabei entstehenden Carbens mit Kupfer(l)acetat in situ in den

Bis-NHC-Dikupferkomplex 9 überführt. 3.) Durch Umsetzung des zweikernigen NHC-Kupferacetatkomplexes mit zwei

Äquivalenten eines Imidazoliumhexafluorophosphates wird der Beispielkomplex erhalten. Das nachstehende Schema veranschaulicht nochmals den Syntheseweg zur Herstellung eines beispielhaft ausgewählten, erfindungsgemäßen Katalysators.

Im vorstehenden Schema kann es sich bei den gleichen oder unterschiedlichen Anionen X ¹ , X ² , X ³ und X ⁴ , bei den letzteren beiden typischerweise um Halogenide, bei den ersteren beiden um schlecht an Kupfer koordinierende Gegenionen handeln. Ebenso können R ¹ und R ² , L ¹ und L ² sowie Z Z ² , Z ³ und Z ⁴ unterschiedlich oder gleichartig sein.

Für den speziellen Fall der Synthese von 9 werden nachfolgend die Synthesevorschriften und die zugehörigen analytischen Daten aufgeführt.

Synthesevorschrift 1.0 g (1.7 mmol) 1 ,3-Propandiylbis-1 -[3-(2,4,6-trimethylphe- nyl)-4,5-dihydro-1 H-imidazolium]dichlorid (M = 578.43 g/mol) wurden in 20 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 0.8 g (4.6 mmol) p-Toluolsulfon- säurehydrat (M = 190.21 g/mol), gelöst in 10 mL Wasser, überschichtet. Nach 1 h starkem Rühren wird die wässrige Phase dekantiert und durch eine frische p-Toluolsulfonsäurelösung ersetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit entionisiertem Wasser gewaschen, anschließend werden alle organischen Phasen vereinigt und über MgS0 ₄ getrocknet. Durch Zugabe von Diethylether wird das vorstehend gezeigte Zwischenprodukt in Form farbloser Nadeln kristallisiert.

Ausbeute: 1.0 g, (1.4 mmol), 80 % der Theorie.

Analytische Daten Summenformel: C ₄₁ H ₅ 2N ₄ 0 ₆ S2 (M = 761.00 g/mol).

¹ H-NMR (20°C): (300.131 MHz, d ₆ -Aceton) S = 9.17 (s, 2 H, H-6),

7.47 (d, J = 8.1 Hz, 4 H, H-14), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 4 H, H-13), 6.96 (s,

4 H, H-2), 4.44 (m, 4 H, H-5), 4.31 (m, 4 H, H-7), 4.05 (t, J = 7.2 Hz,

4 H, H-8), 2.37 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H, H-9), 2.29 (m, 24 H, H-10, 1 1 ,

16).

¹³ C{ ¹ H}-NMR (20°C): (75.475 MHz, d ₆ -Aceton) δ = 160.7 (C-6), 146.7 (C-12), 140.2 (C-1 ), 138.8 (C-15), 136.9 (C-3), 132.5 (C-4), 130.4 (C-2), 128.9 (C-13), 126.6 (C-14), 51.8 (C-5), 49.7 (C-7), 46.2 (C-8), 25.9 (C-9), 21.3 (C-16), 21.1 (C-1 1 ), 18.0 (C-10).

MS: (ESI+) m/z (%): 673.5(100) [M-TsO] ⁺ .

Schmelzpunkt: 203°C. ³ C{ ¹ H}-NMR (20°C): (75.476 MHz, CDCI ₃ ) S = 202.2 (C-6), 159.7, 138.2, 137.7, 137.3, 136.5, 135.5, 130.0, 54.9, 51.3, 49.1 , 48.1 , 44.1 (C-o.Z.), 43.8, 42.4, 27.5 (C-9), 26.8, 21.2 (C-10), 18.3 (C-11).

MS: (ESI+) m/z (%): 561 .3 (100) [M-20Ac+OH] ⁺ .

Zersetzungspunkt: 149°C. (Schwarzfärbung).

3.80 (s, 8 H, H-5, H-7), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, H-8), 2.58 (pseudo-sep, J = 6.9 Hz, 8 H, H-18), 2.37 (s, 6 H, H-1 1 ), 1.94 (s, 12 H, H-10), 1.30 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H, H-9), 1.24 (m, 24 H, H-19), 1.21 (m, 24 H, H-20).

3C{ ¹ H}-NMR (20°C): (75.476 MHz, d ₆ -Aceton) δ = 199.9 (C-6), 179.5 (C-17), 146.8 (C-14), 139.2 (C-1 ), 136.2 (C-3), 135.9 (C-4), 135.6 (C-15), 132.1 (C-12), 131.2 (C-2), 126.2 (C-16), 125.5 (C-13), 52.1 (C-5), 50.6 (C-7), 48.4 (C-8), 29.3 (C-18), 26.6 (C-9), 25.7 (C-19), 24.3 (C-20), 21.6 (C-1 1), 18.3 (C-10).

MS: (ESI+) m/z (%): 660.4(100) [M-2PF] ^$ , 1465.7(10) [M-PF] ^$ .

HR-MS: (ESI+) m/z (%) berechnet für C ₈₁ H ₁₀ 8N ₄ Cu ₂ PF ₆ +: 1465.6931 , gefunden: 1465.6966.

Die Aktivität und Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Katalysatoren in der CuAAC-Testreaktion wird aus der Figur 3 ersichtlich, die einen Vergleich der katalytischen Aktivität von literaturbekannten Kupfer(l)-Systemen als Vergleichs- bzw. Referenzkatalysatoren mit dem beispielhaft ausgewählten, erfindungsgemäßen dinuklearen Katalysator 9 (wie vorstehend beispielhaft synthetisiert, siehe auch Figur 2) in wässriger Lösung zeigt. Es kann eine deutlich effizientere und schnellere Katalyse stattfinden als mit den bisher gängigen Katalysatorgemischen aus Kupfer(ll)sulfatpentahydrat und Ascorbinsäure (Versuch |V) ^[5,40,411 , gegebenenfalls mit Tris(benzyltriazolylmethyl)amin (TBTA) als reaktionsbeschleunigendem Zusatz (Versuch lll) ^[20J , oder mit dem literaturbekannten [(ICy) ₂ Cu][PF ₆ ]-Katalysatorsystem (Versuch II, siehe Katalysator 6 von Figur 1) ^[24] . Kinetische Untersuchungen zum Vergleich der katalytischen Aktivitäten verschiedener in der Literatur beschriebener Systeme und des erfindungsgemäßen dinuklearen Katalysators 9 in der CuAAC-Reaktion von 1 ,1-Di-(4-tolyl)-1-azidomethan mit Phenylacetylen in wasserhaltigem Aceton oder in Wasser selbst ergaben eine um etwa eine Größenordnung höhere Aktivität des erfindungsgemäßen

Bis-NHC-dikupfer-Katalysators. Die kinetischen Messungen erfolgten dabei durch gaschromatographische Analyse eines dem Reaktionsgemisch entnommenen, mit Dichlormethan stark verdünnten Aliquots nach verschiedenen Reaktionszeiten. Vor allem bei niedrigen Katalysatorladungen in homogener Reaktionslösung spielen die erfindungsgemäßen Dikupferkomplexe ihre entropischen Vorteile gegenüber mononuklearen Kupferkomplexen aus. Mit Katalysatorkonzentrationen von weniger als 0,1 mol% können in organischen Solventien bisher unerreichte Reaktionsgeschwindigkeiten erzielt werden.

Während in Wasser beim literaturbekannten Referenzkatalysator 6 im Rahmen der Messgenauigkeit eine CuAAC-Reaktionsordnung bezüglich der Kupferkonzentration von etwa 2 bestimmt werden konnte (s. Figuren 4 und 5), zeigt der erfindungsgemäße zweikernige Komplex 9 im Rahmen der Messgenauigkeit eine CuAAC-Reaktionsordnung bezüglich der Kupferkonzentration von etwa 1 (s. Figuren 6 und 7).

In der Figur 4, welche die Reaktionsgeschwindigkeit der CuAAC-Testreaktion in Abhängigkeit von der Konzentration des literaturbekannten NHC-Kupfer(l)-Komplexes 6 in Wasser zeigt, beziehen sich die Angaben in μΙ_ auf die Zugabe eines Volumens einer Stammlösung des Kupferkatalysators 6 zu 40 μΐ. Phenylacetylen und 82 μΐ_ Ditolylmethylazid in 300 μΙ_ vollentsalztem Wasser. Figur 5 zeigt die Bestimmung der Reaktionsordnung bezüglich der Katalysatorkonzentration des literaturbekannten NHC-Kupfer(l)-Komplexes 6 in Wasser. Figur 6 zeigt die Reaktionsgeschwindigkeit der CuAAC-Testreaktion in Abhängigkeit von der Konzentration des erfindungsgemäßen dinuklearen NHC-Kupfer(l)-Komplexes 9 in Wasser. Die Angaben in μΐ_ beziehen sich auf die Zugabe eines Volumens der Stammlösung des Kupferkatalysators 9 (1 μL· entspricht 0.0042 mol% Katalysator relativ zum Substrat) zu 40 μΙ_ (0,36 mmol) Phenylacetylen und 82 μΙ_ (0,35 mmol) Ditolylmethylazid in 300 μΙ_ vollentsalztem Wasser. Figur 7 zeigt dann wiederum die Bestimmung der Reaktionsordnung bezüglich der Katalysatorkonzentration des erfindungsgemäßen dinuklearen NHC-Kupfer(l)-Komp!exes 9 in Wasser. Die vorstehenden Figuren veranschaulichen einerseits die Notwendigkeit, zwei Kupferatome im geschwindigkeitsbestimmenden Übergangszustand zusammenzuführen, andererseits beweist es die zunehmende Überlegenheit der erfindungsgemäßen dinuklearen Katalysatoren, deren Reaktionsgeschwindigkeit nur linear bei niedrigeren Konzentrationen abfällt, nicht aber quadratisch. Bei einer Verringerung der Katalysatorbeladung auf ein Zehntel verläuft die CuAAC-Reaktion mit dem erfindungsgemäßen dinuklearen Komplex 9 mit einem Zehntel, mit Komplex 6 als Vergleichs- bzw. Referenzkatalysator aber nur noch mit einem Hundertstel der ursprünglichen Reaktionsgeschwindigkeit.

Anwendungen der erfindungsgemäßen Katalysatorsysteme liegen dort, wo kovalente Bindungen zwischen verschiedenen molekularen Einheiten hergestellt werden sollen. Dabei ist besonders auf die Anwendungen der CuAAC-Reaktion in der bioorganischen Chemie hinzuweisen, da Alkine ebenso wie Azide weder sauer noch basisch und weder stark elektrophil noch stark nukleophil reagieren, weswegen sie nicht mit den in lebenden Zeilen vorhandenen Biomolekülen reagieren und somit unter physiologischen Bedingungen als inert angesehen werden können (Bioorthogonalität). ¹⁴³¹ Da das erfindungsgemäße Katalysatorsystem in wässrigen Medien stabil und gegenüber Luft unempfindlich ist, eignet es sich ebenfalls für CuAAC-Katalysen unter physiologischen Bedingungen. Im Bereich der bioorganischen Chemie können die hier beschriebenen Katalysatorsysteme zur Markierung von biochemisch relevanten Molekülen und molekularen Fragmenten (Zucker, RNA, DNA, Aminosäuren, Peptide, Enzyme, Fettsäuren und Lipide) verwendet werden. Bei dieser Markierungsmethode werden Moleküle mit Alkin-Gruppen funktionalisiert, die dann mit einem Azid im Rahmen einer CuAAC-Reaktion reagieren können. ^143"461 So ist beispielsweise die Funktionalisierung von DNA mit Fluoreszenzfarbstoffen oder Biotin möglich. Nach dem gleichen Prinzip ist auch die Biokonjugation von Oligopeptiden und Proteinen mithilfe der CuAAC-Reaktion möglich. ^[41J Insbesondere kann die CuAAC-Reaktion dazu genutzt werden, mithilfe der in situ CuAAC-Reaktionen Inhibitoren für Enzyme zu identifizieren. ^[47,481 Dabei wird das aktive Zentrum des Enzyms als Templat genutzt. Nur wenn Azid- und Alkin-Komponente in die Taschen des aktiven Zentrums passen, kann eine CuAAC-Reaktion unter Entstehung des Enzym-Inhibitors stattfinden.

Ebenso ist das Potential der CuAAC-Chemie in den Materialwissenschaften enorm: Die [3+2]-Cycloaddition von zweifach funktionalisierten terminalen Alkinen an zweifach funktionalisierten Organoaziden kann zu Polymeren führen. ¹¹¹¹ Höher funktionalisierte Organoazide oder terminale Alkine können zur Dendrimerensynthese verwendet werden. Mit terminalen Alkinen oder Organoaziden beschichtete Oberflächen können durch die CuAAC-Reaktion modifiziert werden.

Auch die Umsetzung von Nitroverbindungen bzw. gegebenenfalls auch Salpetersäureestern mit terminalen Alkinen unter Einsatz der erfindungsgemäßen dinuklearen Kupferkatalysatoren zu (nicht nur) primären 2-Ketocarbonsäureamiden ist für folgende Anwendungen von Interesse:

- Detektoren für Sprengstoffe wie Pikrinsäure, Nitroglycerin (Dynamit), TNT, Hexogen, etc. (sichtbar durch Alkinfunktionalisierung mit Chromophoren; alternativ IR-, UV- oder MS-Nachweis).

- Sanierung von munitionsverseuchten ehemaligen Militärgeländen: Entfernung von Spuren toxischer Nitroaromaten durch Reaktion mit nichtflüchtigen, bioabbaubaren terminalen Alkinen.

- Verwendung von Homogenkatalysatoren für die großindustrielle Alkinfunktionalisierung nach Reppe

- Direkte Verwendung von Calciumcarbid zur Umsetzung mit Elektrophilen.

Das nachfolgende Schema gibt einen Einblick in die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten der erfindungsgemäßen dinuklearen Kupferkatalysatoren:

Pharmakologisch interessant ist die Ähnlichkeit der Größe und Polarität zwischen einer Carbonsäureamidbindung und einem Triazolfragment, so dass auch die Medikamenten- und Agrochemikalienentwicklung und -Synthese von aktiveren Katalysatoren profitieren kann.

Beim Einsatz der erfindungsgemäßen hochaktiven Katalysatoren kann zudem die verwendete Kupfermenge drastisch vermindert werden. Die geringen Kupfermengen können eventuell in Produkten belassen werden, so dass aufwändige Reinigungsschritte entfallen. Es können bei milderen Reaktionsbedingungen Reaktionen schneller durchgeführt werden.

Schließlich beinhaltet die vorliegende Erfindung auch die Erweiterung des beschriebenen Konzeptes auf oligonukleare Kupferkomplexe, so zum Beispiel drei-, vier-, fünf- oder sechskernige NHC-Kupferkomplexe. Die einzelnen NHC-Einheiten in diesen Komplexen können kettenartig durch lineare Linker-Einheiten miteinander verknüpft sein oder sternförmig eine zentrale Einheit umgeben, d.h. die Kupferkatalysatoren beinhalten mehrere jeweils an ein unterschiedliches Kupferatom gebundene N-heterocyclische Carbenliganden in linearer oder sternförmiger Anordnung der NHC-Kupferfragmente.

Figur 8 zeigt weitere beispielhafte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei der dritte Komplex, in der eine Verbrückung der Kupferatome über lodbindungen vorliegt (n = 1 - oo), vorstehendes Konzept veranschaulicht.

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