In der chemischen, biologischen oder mikrobiologischen Analyse ist es oft notwen- dig, Substanzen, die in einem Flüssigkeitsfilm enthalten sind, mit anderen Substan- zen, die z. B. auf einem Objektträger aufgebracht sind, in Kontakt und zur Reaktion zu bringen. So umfaßt z. B. eine schnelle Methode zur Analyse von Makromolekü- len den Einsatz eines sogenannten Microarrays, in dem bekannte erste, ggf. ver- schiedenartige Makromoleküle an verschiedenen Stellen z. B. in einer Matrixform angeordnet sind. Diese Makromoleküle werden auch als"Sondenmoleküle"be- zeichnet. Eine Flüssigkeit mit zweiten Makromolekülen ("Probenmoleküle") wird über das Microarray gespült, die mit mindestens einer Art von Sondenmolekülen auf dem Microarray eine spezifische Bindung eingehen (Hybridisierung). Wird dann die Flüssigkeit wieder von der Oberfläche entfernt, verbleiben vornehmlich nur an den Stellen der spezifischen Bindung die zu untersuchenden Probenmoleküle zu- rück. Mit Hilfe einer ortsaufgelösten Messung, z. B. einer Fluoreszenzmessung, läßt sich feststellen, an welchen Stellen Probenmoleküle vorhanden sind. Aus der be- kannten Lage der einzelnen Sondenmoleküle in der Matrixform des Microarrays kann also festgestellt werden, mit welcher Art von Makromolekülen die zu untersu- chenden Makromoleküle eine spezifische Bindung eingegangen sind.

Solche Microarrays werden z. B. zur Untersuchung von Makromolekülen wie Proteinen, Antigenen oder Antikörpern eingesetzt. Im speziellen werden Micro- arrays auch zur Untersuchung von DNA, z. B. beim DNA-Screening, eingesetzt.

Die Dauer eines entsprechenden Analyseexperimentes ist zu einem wesentlichen Teil durch die Diffusion der Probenmoleküle zu den Sondenmolekülen bestimmt und kann daher einige Zeit in Anspruch nehmen. Ist z. B. die Konzentration des zu untersuchenden Makromoleküles in der Flüssigkeit nur gering, so kann es sehr lange dauern, bis es seine spezifischen Bindungspartner auf dem Array gefunden hat. Wünschenswert wäre also eine Vorrichtung, mit der die Flüssigkeit durchmischt werden kann, um zu jedem Zeitpunkt eine homogene Verteilung der Makromole- küle auf dem Microarray zu erreichen.

Eine Vorrichtung, die von"Molecular Dynamics"angeboten wird, beschreibt einen Microarray-Slide-Prozessor, bei dem eine Abdeckplatte über eine umlaufende Gummidichtung auf einen Objektträger mit einem Microarray aufgelegt und ver- schraubt wird. Durch ein Befüllungsseptum kann der auf diese Weise vollständig abgedichtete Zwischenraum zwischen Abdeckplatte und Objektträger mit Flüssig- keit gefüllt werden. Durch einen weiteren Zugang kann der Zwischenraum mit Flüssigkeit gespült werden. Bei einer solchen Vorrichtung kommt der gesamte Objektträger mit Flüssigkeit in Berührung. Hierbei ist das Flüssigkeitsvolumen größer als bei einer händischen Versuchsdurchführung, zum einen, weil maximal die Hälfte des Objektträgers biologisch aktiv ist, und zum anderen, weil das Spülen ein nicht unerhebliches Totvolumen erfordert.

Kleine Flüssigkeitsmengen werden oftmals in mikrofluidischen Systemen manipu- liert, die aus Mikrokanälen bestehen, die zur Führung, Mischung oder zur Reaktion der kleinen Flüssigkeitsmengen dienen (wie es z. B. in O. Müller, Laborwelt Nr.

1/2000, Seite 36ff. beschrieben ist). Dabei entsteht oft das Problem, die kleinen Flüssigkeitsmengen gut zu durchmischen bzw. zu rühren. Durch unterschiedlichste Verfahren wird versucht, die vornehmlich laminare Strömung in Mikrokanälen in eine turbulente zu verwandeln. So können z. B. Riffel am Rand der Kanäle oder Multifurkationen der Kanäle mit nachfolgender Wiederzusammenführung vorgese- hen sein, wobei diese Einrichtungen fest installiert und nicht ansteuerbar sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Einrichtungen anzugeben, die eine effektive und einfache Durchmischung von Flüssigkeitsmengen bzw. der darin ent- haltenen Substanzen auf bzw. in einem Trägermaterial erlauben. Die Einrichtungen sollen kostengünstig und einfach handhabbar sein.

Diese Aufgabe wird mit einem Bewegungselement mit den Merkmalen des Anspru- ches 1, einer Bewegungsvorrichtung mit den Merkmalen des Anspruches 18, einer Kartusche für ein Bewegungselement mit den Merkmalen des Anspruches 28, einem Reaktionsgerät mit den Merkmalen des Anspruches 36, einem System nach Anspruch 38, einem Verfahren mit den Merkmalen des Anspruches 23 bzw. einem Verfahren mit den Merkmalen des Anspruches 27 gelöst.

Das erfindungsgemäße Bewegungselement zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen umfaßt eine Platte mit zwei Hauptflächen, von denen eine eine aktive Hauptfläche darstellt. Auf dieser aktiven Hauptfläche befindet sich zumindest eine Bewegungsvorrichtung, die elektrisch ansteuerbar ist, um eine Flüssigkeit, die im Kontakt mit der aktiven Hauptfläche ist, in Bewegung zu versetzen. Weiterhin umfaßt das Bewegungselement elektrische Kontaktelemente zur Kontaktierung der Bewegungsvorrichtung.

Die elektrischen Kontaktelemente können dabei entweder zur direkten physischen Kontaktierung mit elektrischen Zuführungen ausgestaltet sein oder als Antennen- einrichtungen zur Aufnahme eines entsprechend eingestrahlten Wechselfeldes zur drahtlosen Steuerung.

Der Begriff"Flüssigkeit"umfaßt im vorliegenden Text unter anderem reine Flüssig- keiten, Mischungen, Dispersionen und Suspensionen sowie Flüssigkeiten, in denen sich feste Teilchen, z. B. biologisches Material, befinden.

Mit einem solchen Bewegungselement kann eine Flüssigkeit, die sich auf einem Träger wie z. B. einem Objektträger befindet, berührt werden. Elektrische Ansteue- rung der Bewegungsvorrichtung erzeugt Bewegung in der Flüssigkeit, die wiederum eine effektive und homogene Verteilung und/oder Durchmischung der Flüssigkeit bzw. der darin enthaltenen Substanzen hervorruft. Aufgrund der Plattenform ist ein erfindungsgemäßes Bewegungselement einfach handzuhaben und kann über ent- sprechende Abstandshalter einfach auf den Träger aufgelegt werden.

Das erfindungsgemäße Bewegungselement kann ebenso wie die anderen erfin- dungsgemäßen Vorrichtungen und das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, um eine Flüssigkeit zu durchmischen, mehrere Flüssigkeiten miteinander zu vermischen und/oder eine Strömung in einer kleinen Flüssigkeitsmenge zu er- zeugen.

Weiterhin kann das erfindungsgemäße Bewegungselement z. B. mit konventionel- len Mikrofluidikbauteilen eingesetzt werden. Dabei wird das erfindungsgemäße Bewegungselement mit der aktiven Seite auf das gesamte oder einen Teil des kon- ventionellen Mikrofluidikbauelementes gelegt, so daß Flüssigkeit, die sich in dem darunter befindlichen Bereich des Mikrofluidikbauelementes befindet, mit Hilfe der Bewegungsvorrichtung durchmischt werden kann. Auf diese Weise kann das erfin- dungsgemäße Bewegungselement mit allen denkbaren konventionellen fluidischen Systemen aus Plastik, Silizium, Glas etc. eingesetzt werden.

Eine besondere Ausführungsform des Bewegungselementes umfaßt als Bewe- gungsvorrichtung zumindest eine Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung.

Eine Oberflächenschallwelle ermöglicht durch Impulsübertrag entweder durch die mechanische Deformierung der Oberfläche oder durch Wechselwirkung der sie begleitenden elektrischen Felder mit geladener oder polarisierter Materie in der Flüssigkeit die Erzeugung einer Kraftwirkung auf die Flüssigkeit bzw. auf darin ent- haltene Bestandteile. Auf diese Weise wird eine effektive Bewegung und/oder Durchmischung der Flüssigkeit erreicht, die die Verteilung der Flüssigkeit unter- stützt.

Vorteilhaft ist insbesondere, wenn verschiedene Oberflächenwellenerzeugungsein- richtung lateral versetzt zueinander angeordnet sind. Damit kann ein nicht- stationäres Strömungsbild erreicht werden, wenn die verschiedenen Oberflächen- schallwellenerzeugungseinrichtungen nach einem geeigneten Programm nachein- ander zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen angeregt werden. Dies ist ins- besondere deswegen vorteilhaft, da bei kleinen Flüssigkeitsmengen die Strömung in der Regel laminar ist und sich so bei nur einer Oberflächenschallwellenerzeu- gungseinrichtung ein stabiles Strömungsmuster einstellen würde. Ein nicht- stationäres Strömungsbild verbessert die Durchmischung bzw. Verteilung von suspensierter Materie bzw. in der Flüssigkeit befindlichen Makromolekülen.

Zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen wird vorteilhafterweise ein piezoelekt- risches Substrat bzw. ein Substrat mit einer piezoelektrischen Oberfläche einge- setzt. Das piezoelektrische Substrat kann z. B. aus Lithiumniobat oder Quarz gefertigt sein oder eine piezoelektrische Beschichtung, z. B. aus Zinkoxid, umfas- sen. Auf dem piezoelektrischen Substrat befindet sich vorteilhafterweise als Ober- flächenschallwellenerzeugungseinrichtung zumindest ein Interdigitaltransducer, wie er aus der Oberflächenwellenfiltertechnologie bekannt ist. Ein Interdigitaltransducer umfaßt in einfachster Ausführung zwei Elektroden mit fingerartig ineinander grei- fenden Fortsätzen. Derartige Interdigitalwandler sind z. B. in R. M. White und F. W.

Volter, Applied Physics Letters 7, Seiten 314ff. (1965) beschrieben. Anlegen eines elektrischen Wechselfeldes an die beiden Elektroden erzeugt auf einer piezo- elektrischen Oberfläche eine Oberflächenschallwelle, wenn die Resonanz- bedingung erfüllt ist, daß die Frequenz dem Quotienten aus Oberflächenschall- geschwindigkeit des verwendeten Materiales und dem Fingerabstand des Interdi- gitaltransducers entspricht. Typischerweise eingesetzte Frequenzen liegen im Be- reich von einigen 10 bis einigen 100 MHz. Mit Hilfe eines Interdigitaltransducers läßt sich auf sehr einfache Weise eine definierte Oberflächenschallwelle erzeugen.

Die Herstellung des Interdigitaltransducers auf dem piezoelektrischen Substrat ist mit bekannten lithographischen Verfahren und Beschichtungstechnologien kosten- günstig und einfach.

Zur Erzeugung von nicht-stationären Strömungsbildern eignet sich bei einer Aus- führungsform mit Interdigitaltransducern eine Anordnung mit räumlich auf dem Substrat getrennt angeordneten Interdigitaltransducern unterschiedlicher Reso- nanzfrequenz. Diese Transducer können parallel geschaltet werden und benötigen auf diese Weise insgesamt nur zwei elektrische Anschlüsse. Die Ansteuerung ein- zelner Transducer kann durch einen Frequenzwechsel der angelegten Wechsel- spannung erfolgen. Die Ansteuerung verschiedener Transducer führt zu jeweils charakteristischen Strömungsmustern, wobei als Parameter die Frequenz, das Puls-Pausenverhältnis, die Intensität und die Zeit möglich sind. Die Ansteuerung kann über elektrischen Kontakt oder aber durch drahtlose Einstrahlung eines ent- sprechenden Wechselfeldes erreicht werden.

Die Bewegungsvorrichtung kann auf der aktiven Hauptfläche des Bewegungs- elementes z. B. aufgeklebt sein. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn die Be- wegungsvorrichtung in einer Vertiefung der aktiven Fläche vorgesehen ist, so daß die Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung und die aktive Fläche in einer Ebene liegen. So ist eine optimale Übertragung des Impulses der Oberflächen- schallwelle auf die Flüssigkeit gewährleistet, die sich mit der aktiven Hauptfläche und der Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung in Kontakt befindet.

Das Einbringen der Bewegungsvorrichtung in die Vertiefung kann vorteilhafterweise mit einem Prozeß des kapillaren Klebens erreicht werden. Die Bewegungs- vorrichtung bzw. das entsprechende Substrat wird in die Vertiefung eingelegt, die um weniges größer dimensioniert ist als die Bewegungsvorrichtung selbst. In den Spalt wird flüssiger Kleber eingebracht, der sich aufgrund der Kapillarwirkung in dem Spalt gleichmäßig verteilt und diesen fugenfrei ausfüllt.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform ist zusätzlich in der aktiven Hauptfläche eine Aufnahmevertiefung vorgesehen, in die ein Objektträger eingelegt werden kann. Die Maße dieser Aufnahmevertiefung erlauben vorteilhafterweise die Auf- nahme eines herkömmlichen Glasobjektträgers. Insbesondere ist die Höhe dieser Aufnahmevertiefung an die Dicke eines konventionellen Objektträgers angepaßt. In diese Aufnahmevertiefung kann ein Objektträger eingelegt werden, auf dem sich z. B. eine Funktionalisierung in Form eines Microarrays befindet. Auf die aktive Hauptfläche des Bewegungselementes wird dann eine Flüssigkeit aufgebracht, die sich auf der aktiven Hauptfläche verteilt und somit den Objektträger und die Bewe- gungsvorrichtung berührt. Ansteuern der Bewegungsvorrichtung, z. B. Anlegen einer Wechselspannung an einen Interdigitaltransducer einer Ausführungsform der Bewegungsvorrichtung, erzeugt eine Bewegung in der Flüssigkeit. Diese Bewe- gung wirkt durch die gesamte Flüssigkeit auch auf den Teil der Flüssigkeit, der sich auf dem Objektträger befindet und führt so zu einer effektiven Durchmischung und Verteilung der Flüssigkeit auf dem Objektträger.

Es kann bei einer Ausführungsform mit Oberflächenschallwellenerzeugungs- einrichtung vorteilhaft sein, wenn die Fläche, auf der sich auch die Ober- flächenschallwellenerzeugungseinrichtung befindet, mit Löchern, vorzugsweise glattwandigen Sackbohrungen, versehen ist. Derartige Löcher müssen so dimen- sioniert sein, daß sie von der Flüssigkeit aufgrund ihrer Oberflächenspannung und des sich bildenden Luftpolsters nicht gefüllt werden. Ein effektives Durchmischen mit Hilfe von Oberflächenschallwellen wird durch derartige Löcher jedoch begünstigt.

Eine besonders gute Handhabbarkeit ist gewährleistet, wenn der plattenförmige Träger kartenförmig ausgestaltet ist, z. B. kann er auch Ausmaße haben, die einem konventionellen Objektträger vergleichbar sind. Derartige Karten lassen sich gut handhaben und sind einfach und kostengünstig herstellbar. Mögliche Maße sind entsprechend einem konventionellen Objektträger z. B. etwa 25x75 mm.

Die kartenförmige Ausgestaltung ist robust und dient dem Schutz der empfindliche- ren Bewegungsvorrichtung. Die Karte ist leicht anzufassen und unkritisch bei der Behandlung sowie kostengünstiger als der Einsatz rein kristalliner Substrate.

Bei einer besonderen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Bewegungs- elementes ist eine Durchgangsbohrung vorgesehen, die die aktive Hauptfläche mit der zweiten Hauptfläche verbindet. Eine solche Ausführungsform kann besonders vorteilhaft eingesetzt werden, um einen dünnen Flüssigkeitsfilm zwischen einem Träger und dem Bewegungselement zu erzeugen. Zwischen Träger und Bewegungselement werden ggf. Abstandshalter angeordnet, die entweder separat ausgestaltet sind, oder mit dem Träger oder dem Bewegungselement einstückig geformt sind. Zwischen Träger und Bewegungselement entsteht ein Spalt. Die aktive Fläche des Bewegungselementes weist in Richtung des Trägers. Durch die Durchgangsöffnung kann jetzt z. B. mit Hilfe einer Pipette oder einem Dispenser eine Flüssigkeit in diesen Spalt eingebracht werden. Der Spalt kann so dimen- sioniert sein, daß sich die Flüssigkeit aufgrund der Kapillarkräfte zwischen dem Träger und dem Bewegungselement selbstständig ausbreitet. Eine präzise und einfache Befüllung des Raumes zwischen Träger und Bewegungselement ist so gewährleistet. Ist die Durchgangsöffnung trichterförmig ausgestaltet, ist die Befüllung noch vereinfacht.

Eine Weiterbildung des erfindungsgemäßen Bewegungselementes umfaßt eine Schutzbeschichtung auf der Bewegungsvorrichtung oder dem gesamten Bewe- gungselement, um den direkten Kontakt mit der Bewegungsvorrichtung und der zu behandelnden Flüssigkeit zu vermeiden. Bei biologischen Anwendungen ist hier eine biokompatible Beschichtung, z. B. Quarz, vorteilhaft. Bei einer Ausführungs- form mit einer Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtung muß die Schutzbe- schichtung ausreichend dünn sein, daß die Oberflächenschallwellen durch sie nicht behindert werden und eine Übertragung des Impulses auf die Flüssigkeit möglich ist.

Vorteilhafterweise ist das Bewegungselement transparent ausgestaltet, um die Ausbreitung der Flüssigkeit beobachten zu können. Auch optische Untersuchungen an der Flüssigkeit oder an den Reaktionsprodukten der Flüssigkeit, die sich im Kontakt mit dem Bewegungselement befindet, können durch ein transparentes Bewegungselement hindurch gut durchgeführt werden. Vorzugsweise besteht das Bewegungselement aus Kunststoff, z. B. Polycarbonat, Polymethylmethacrylat (PMMA) oder Polyethylenterephtalat (PET). Kunststoff ist kostengünstig und leicht zu bearbeiten. Eine einfache Herstellung ist z. B. mit einem Spritzgußverfahren oder mit Hilfe eines Fräsplotters möglich.

Die Bewegungsvorrichtung kann fest mit der aktiven Hauptfläche des Bewegungs- elementes z. B. wie oben beschrieben durch eine Klebung verbunden sein. Eine lösbare Verbindung, z. B. eine Klemmverbindung, bietet je nach Anforderungsprofil die einfache Möglichkeit, defekte Bewegungsvorrichtungen leichter austauschen zu können.

Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Bewegungselementes sind auf der aktiven Hauptfläche der Platte mehrere Bewegungsvorrichtungen in regelmäßiger Anordnung in Matrixform vorgesehen. Das Rastermaß dieser Matrix entspricht vorteilhafterweise dem Rastermaß einer konventionellen Mikro- Titerplatte. Eine solche Ausführungsform kann vorteilhaft eingesetzt werden, um Flüssigkeitsproben, die in den Vertiefungen einer konventionellen Mikro-Titerplatte sind, gleichzeitig zu durchmischen. Dazu wird das erfindungsgemäße Bewegungs- element dieser Ausführungsform mit den Bewegungsvorrichtungen auf die Mikro- Titerplatte aufgelegt und die Bewegungsvorrichtungen zur Erzeugung von Bewe- gung in der Flüssigkeit angesteuert. Bei einer Ausführungsform, bei der die Bewe- gungsvorrichtungen Interdigitaltransducer umfassen, werden diese z. B. mit einer Wechselspannung der Resonanzfrequenz der jeweiligen Interdigitaltransducer an- geregt.

Diese Ausführungsform kann also eingesetzt werden, um parallel einzelne Flüssig- keitsmengen auf einer Mikrotiterplatte in Bewegung zu versetzen bzw. zu rühren, um Reaktionen der Flüssigkeitsmengen in den einzelnen Aufnahmen der Mikroti- terplatte zu homogenisieren und zu beschleunigen.

Unabhängiger Schutz wird beansprucht für eine Bewegungsvorrichtung zur Erzeugung von Bewegung in Flüssigkeiten, die vorzugsweise mit dem erfindungs- gemäßen Bewegungselement einsetzbar ist. Eine solche erfindungsgemäße Be- wegungsvorrichtung umfaßt ein piezoelektrisches Substrat bzw. ein Substrat mit einer piezoelektrischen Beschichtung. Weiterhin umfaßt die erfindungsgemäße Bewegungsvorrichtung zumindest eine Oberflächenschallwellenerzeugungsein- richtung auf einer ihrer Oberflächen. Vorzugsweise umfaßt die Oberflächenschall- wellenerzeugungseinrichtung einen Interdigitaltransducer, wie er bereits oben be- schrieben ist, der ggf. mit einer Schutzbeschichtung abgedeckt ist.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Bewegungsvorrichtung umfaßt mehrere late- ral gegeneinander versetzt angeordnete Oberflächenschallwellenerzeugungsein- richtungen, vorzugsweise mehrere Interdigitaltransducer unterschiedlicher Resonanzfrequenz. Eine solche Ausführungsform bietet die oben bereits mit Bezug zu der entsprechenden Ausführungsform des erfindungsgemäßen Bewegungs- elementes beschriebenen Vorteile.

Die erfindungsgemäße Bewegungsvorrichtung kann auch unabhängig vom erfin- dungsgemäßen Bewegungselement z. B. in einem aus Mikrokanälen bestehenden mikrofluidischen System eingesetzt werden, um Flüssigkeiten, die sich darin bewegen, anzutreiben bzw. zu durchmischen. Die erfindungsgemäße Bewegungs- vorrichtung kann dabei z. B. parallel, senkrecht oder schräg zu einer Bewegungs- richtung der Flüssigkeit in dem mikrofluidischen System und sowohl an den Wän- den, dem oberen Abschluß als auch am Boden des mikrofluidischen Systems an- geordnet sein. Die Bewegungsvorrichtung kann dabei als integraler Bestandteil des mikrofluidischen Systems ausgestaltet sein, d. h. mit diesem fest verbunden und installiert sein.

Bei einer anderen Anwendung einer erfindungsgemäßen Bewegungsvorrichtung ist diese kein integraler Bestandteil eines mikrofluidischen Systems, sondern ist lose ausgestaltet. Eine solche lose erfindungsgemäße Bewegungsvorrichtung kann individuell an verschiedenen Stellen z. B. eines mikrofluidischen Systems, eines Mikroanalyse-oder Mikroreaktionssystems eingesetzt werden. Zum gewünschten Zeitpunkt kann an der gewünschten Stelle die Bewegungsvorrichtung mit der Flüssigkeit in dem System in Kontakt gebracht werden, z. B. durch Eintauchen. An- steuern der erfindungsgemäßen Bewegungsvorrichtung mit einem Hochfrequenz- signal erzeugt eine Oberflächenschallwelle, die sich auf die Flüssigkeit überträgt und so im beschriebenen Sinne zum Durchmischen, Rühren bzw. Bewegen der Flüssigkeit führt. Die Einkopplung des Hochfrequenzsignales kann drahtlos geschehen oder über Kontaktzuführungen, die auch zum Halten der losen Bewe- gungsvorrichtung dienen können. Eine solche lose Bewegungsvorrichtung kann z. B. auch in Form eines Mischersticks aufgebaut sein. Dabei ist die erfindungsge- mäße Bewegungsvorrichtung an einem Träger befestigt, der z. B. in die Flüssigkeit innerhalb eines mikrofluidischen Systems eingetaucht werden kann. Der Träger kann z. B. eine entsprechend dimensionierte Nadel sein, deren Bewegung roboter- gesteuert sein kann.

Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Erzeugung von Bewegung in kleinen Flüssigkeitsmengen wird eine kleine Flüssigkeitsmenge in Kontakt mit einer Ober- fläche gebracht, auf der sie mit zumindest einer Oberflächenschallwelle in Wechselwirkung gebracht wird. Die Wechselwirkung mit der Oberflächenschallwelle erzeugt durch den Impulsübertrag der Oberflächenschallwelle auf die Flüssigkeit bzw. darin enthaltene Bestandteile eine effektive Bewegung, Durchmischung bzw.

Verteilung der Flüssigkeit.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. mit einem erfindungsgemäßen Bewegungselement mit darauf bzw. daran befindlichen Bewegungsvorrichtungen durchgeführt werden. Ebenso kann das erfindungsgemäße Verfahren mit einer er- findungsgemäßen Bewegungsvorrichtung durchgeführt werden, die z. B. in einem mikrofluidischen System fest installiert ist oder lose ausgestaltet ist, um in eine Flüssigkeit getaucht zu werden oder mit dieser in Kontakt gebracht zu werden, die sich in einem mikrofluidischen System befindet.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung des Verfahrens sieht vor, daß die Flüssigkeitsmen- ge zu unterschiedlichen Zeitpunkten mit Oberflächenschallwellen an verschiedenen Orten wechselwirkt. Ein solches vorteilhaftes Verfahren kann z. B. mit einer Bewegungsvorrichtung erreicht werden, die mehrere Oberflächenschallwellener- zeugungseinrichtungen lateral gegeneinander versetzt aufweist. Ansteuerung der einzelnen Oberflächenschallwellenerzeugungseinrichtungen nach einem vorbe- stimmten Programm erzeugt ein charakteristisches zeitlich wechselndes Strömungsbild, mit dem z. B. die Ausbildung einer stabilen Strömung verhindert werden kann.

Eine erfindungsgemäße Kartusche zur Aufnahme eines erfindungsgemäßen Bewe- gungselementes weist einen Aufnahmeraum für einen Träger auf, auf dem eine Flüssigkeit aufgebracht werden kann. Die erfindungsgemäße Kartusche weist weiterhin einen zweiten Aufnahmeraum auf, in dem das erfindungsgemäße Bewe- gungselement aufgenommen werden kann, und zwar derart, daß die Bewegungs- vorrichtung des erfindungsgemäßen Bewegungselementes mit einer Flüssigkeit in Kontakt kommen kann, die sich auf dem Träger im ersten Aufnahmeraum befindet.

Weiterhin weist die erfindungsgemäße Kartusche Einrichtungen zur Durchführung der elektrischen Kontaktierung der Bewegungsvorrichtung auf dem erfindungsge- mäßen Bewegungselement auf. In eine solche Kartusche wird ein Träger eingelegt, auf dem sich eine Flüssigkeit befindet, bzw. auf den eine Flüssigkeit aufgebracht wird. In den zweiten Aufnahmeraum wird ein erfindungsgemäßes Bewegungsele- ment eingebracht. Je nach Ausführungsform ist es möglich, den Träger und das Bewegungselement durch entsprechend dimensionierte Abstandshalter voneinan- der zu trennen. Die Kartusche kann jedoch auch entsprechende Einrichtungen auf- weisen, die einen gewünschten Abstand aufrechterhalten. An die zumindest eine Bewegungsvorrichtung des erfindungsgemäßen Bewegungselementes wird über die elektrischen Kontakte eine elektrische Versorgung angelegt, die die Bewe- gungsvorrichtungen aktiviert. Die Bewegungsvorrichtungen setzen die Flüssigkeit in Bewegung und ermöglichen so eine effektive Verteilung bzw. Durchmischung. Die Kartusche ermöglicht ein einfaches und sicheres Handhaben.

Die Einrichtungen zur elektrischen Kontaktierung können metallische Verbindungen sein, die derart in der Kartusche angeordnet sind, daß eine Bewegungsvorrichtung auf einem erfindungsgemäßen Bewegungselement, das in den zweiten Aufnahme- raum der Kartusche eingebracht wird, mit diesen metallischen Verbindungen in Kontakt kommt. Die metallischen Verbindungen sind bei einer solchen Ausfüh- rungsform derart ausgestaltet, daß sie von außerhalb der Kartusche kontaktierbar sind, um eine elektrische Versorgung anzulegen. Bei einer besonders einfachen Ausführungsform bestehen die Einrichtungen zur elektrischen Kontaktierung aus Durchgangsöffnungen für externe elektrische Verbindungen. Bei in der Kartusche eingelegtem Bewegungselement können so deren Bewegungsvorrichtungen von außen mit metallischen Kontakten in Verbindung gebracht werden, um eine elektri- sche Versorgung der Bewegungsvorrichtungen sicherzustellen.

Eine besondere Weiterbildung der erfindungsgemäßen Kartusche weist einen Deckel auf, mit dessen Hilfe die Aufnahmeräume verschlossen werden können, um einen abgeschlossenen Raum zu erzeugen und/oder das Bewegungselement in der Kartusche zu fixieren. Durch den Abschluß mit einem Deckel werden außerdem definierte Versuchsbedingungen erzeugt. Zusätzlich kann z. B. ein Reservoir vor- gesehen sein, in dem sich während des Betriebes Flüssigkeit befindet, um in dem durch den Deckel abgeschlossenen Raum eine konstante Luftfeuchtigkeit aufrecht zu erhalten.

Besonders vorteilhafterweise ist ein Federelement vorgesehen, das das Bewe- gungselement ggf. über Abstandshalter gegen den Träger mit der Flüssigkeit fixieren kann. Eine einfache Ausgestaltung umfaßt eine Federplatte im Deckel der Kartusche, die beim Schließen des Deckels das Bewegungselement in Richtung des Trägers drückt. Eine besondere Fixierung z. B. mit Schrauben ist nicht notwen- dig.

Selbstverständlich kann eine Kartusche auch mehrere Aufnahmemöglichkeiten jeweils für Träger, Flüssigkeiten und Bewegungselemente umfassen, die z. B. mit einem Deckel abgeschlossen werden.

Im Zwischenraum zwischen dem Träger und dem Bewegungselement kann sich die Flüssigkeit z. B. aufgrund der Kapillarwirkung ausbreiten, ohne daß sich Luftblasen bilden. Die effektive Verteilung/Durchmischung wird dann mit Hilfe des Bewegungs- elementes durchgeführt bzw. unterstützt.

In der Kartusche kann eine Heizeinrichtung, z. B. eine Widerstandheizung, vorge- sehen sein, die während der Verteilung bzw. Durchmischung der Flüssigkeit zur Erwärmung derselben eingesetzt werden kann, um z. B. eine Reaktion zu fördern.

Eine besondere Ausführungsform einer Kartusche mit Heizeinrichtung umfaßt eine Heizplatte, die die Übertragung von extern an die Kartusche applizierter Wärme zu dem Träger bzw. darauf befindlicher Flüssigkeit gewährleistet. Eine solche Heiz- platte ist vorzugsweise aus gut wärmeleitendem Metall gefertigt.

Um die Temperatur in den Aufnahmeräumen bzw. die Temperatur der einge- brachten Flüssigkeitsmenge bestimmen zu können, kann in der Kartusche ein Thermometerelement vorgesehen sein.

Bei einer abweichenden Ausführungsform kann das Bewegungselement im bzw. am Deckel der Kartusche befestigt sein, so daß es beim Schließen des Deckels der Kartusche mit einer bzw. mehreren kleinen Flüssigkeitsmengen auf dem Träger im ersten Aufnahmeraum in Kontakt kommt, um diese in Bewegung zu versetzen.

Eine erfindungsgemäße Kartusche kann auch zur Aufnahme einer konventionellen Mikrotiterplatte dimensioniert sein, so daß mehrere Flüssigkeitsmengen parallel in den einzelnen Aufnahmen der Mikrotiterplatte bewegt werden können.

Ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät dient zur Aufnahme einer erfindungs- gemäßen Kartusche. Weiterhin sind Kontaktelemente vorgesehen, die derart ange- ordnet sind, daß sie ein erfindungsgemäßes Bewegungselement, das sich in einer Kartusche befindet, die in dem Kartuschenaufnahmeraum aufgenommen ist, elektrisch kontaktieren kann. Das erfindungsgemäße Reaktionsgerät weist weiter- hin eine Wechselspannungserzeugungseinrichtung zur Erzeugung einer Wechsel- spannung auf, die über die Kontaktelemente an ein solches Bewegungselement angelegt werden kann.

Der Kartuschenaufnahmeraum muß dabei nicht notwendigerweise eine Vertiefung zur Aufnahme der Kartusche umfassen, sondern kann auch durch entsprechende Befestigungsmittel, z. B. Klemmeinrichtungen, gebildet sein.

Soll eine Kartusche zum Einsatz kommen, die Durchgangslöcher zur Kontaktierung eines Bewegungselementes aufweist, sind die Kontaktelemente des Reaktions- gerätes entsprechende elektrische Verbindungspins, die bei aufgenommener Kar- tusche durch diese Durchgangslöcher hindurch greifen, um das Bewegungs- element mit der Bewegungsvorrichtung elektrisch zu kontaktieren. Die Wechsel- spannungserzeugungseinrichtung dient zur Erzeugung einer Wechselspannung, die z. B. bei einer Bewegungsvorrichtung mit einem Interdigitaltransducer zur Er- zeugung von Oberflächenschallwellen die entsprechende Wechselspannung zur Verfügung stellt, die zur Erzeugung der Oberflächenschallwellen dient.

Um die Kartusche in dem Kartuschenaufnahmeraum festzuhalten, sind bei einer vorteilhaften Ausführungsform entsprechende Verschlüsse bzw. Klemmvor- richtungen vorgesehen.

Eingabemittel können vorgesehen sein, die zur Auswahl der entsprechenden Parameter dienen. Zur Steuerung der einzelnen Komponenten des Reaktions- gerätes ist vorteilhafterweise ein Mikroprozessor vorgesehen, der ggf. mit der Ein- gabeeinrichtung, den Anzeigemitteln, der Wechselspannungserzeugungs- einrichtung verbunden ist. Schließlich kann ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät eine Schnittstelle zum externen Auslesen bzw. Steuern z. B. mit Hilfe eines Com- puters aufweisen. Über eine solche Schnittstelle bzw. mit Hilfe eines integrierten Mikroprozessors kann bei Verwendung eines Bewegungselementes mit einer Bewegungsvorrichtung mit mehreren Oberflächenschallwellenerzeugungseinrich- tungen, z. B. Interdigitaltransducern, auch das Durchlaufen eines vorbestimmten Programmes gesteuert werden, nach dem die einzelnen Interdigitaltransducer in festgelegtem zeitlichen Ablauf angesteuert werden, um eine Flüssigkeitsmenge mit einem charakteristischen, nicht-stationären Strömungsmuster zu belegen, das eine laminare oder stabile Strömung verhindert. Gegebenenfalls kann mit Hilfe des Mik- roprozessors oder über die Schnittstelle auch ein Thermometer ausgelesen und/oder eine Heizeinrichtung angesteuert werden, um eine Temperaturkontrolle zu ermöglichen.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Reaktionsgerätes umfaßt Anzei- gemittel, auf denen die eingestellten Parameter angezeigt werden können.

Selbstverständlich kann ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät auch mehrere Auf- nahmeräume für mehrere Kartuschen umfassen, die ggf. von einer Steuereinheit angesprochen werden können.

In dem Kartuschenaufnahmeraum kann eine Heizeinrichtung, z. B. eine Wider- standsheizung, vorgesehen sein, die über eine eingebrachte Kartusche eine darin befindliche Flüssigkeit erwärmen kann, um z. B. eine Reaktion zu unterstützen.

Auch diese Heizung kann selbstverständlich durch eine ggf. vorhandene Steuerein- richtung mit angesteuert werden. Eine solche Heizeinrichtung wechselwirkt vorteil- hafterweise mit einer Heizplatte, die bei einer besonderen Ausführungsform der Kartusche vorgesehen ist. Wird eine erfindungsgemäße Kartusche eingesetzt, die über eine eigene Heizung, z. B. eine Widerstandsheizung, verfügt, so sind in dem erfindungsgemäßen Reaktionsgerät Anschlüsse vorgesehen, die bei eingelegter Kartusche eine elektrische Versorgung der Kartuschenheizung ermöglichen.

Ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät ermöglicht durch eine einfache Hand- habung und Steuerung eine Reaktion, wie sie z. B. bei Reihenuntersuchungen verschiedener Reagenzien vorteilhaft ist. Eine sichere und einfache Handhabung beschleunigt die entsprechenden Verfahren.

Mit den erfindungsgemäßen Einrichtungen ist es z. B. möglich, Untersuchungen bzw. Identifizierungen von Makromolekülen in Flüssigkeiten durchzuführen. Dazu wird z. B. ein Träger eingesetzt, auf dem bereits Spots mit Makromolekülen in be- kannter Anordnung aufgebracht sind oder mit einem Pipettierroboter, Dispenser oder Spotter aufgebracht werden. Ein solcher Träger wird in den ersten Aufnahme- raum einer erfindungsgemäßen Kartusche eingebracht. Gegebenenfalls werden dann auf den Träger Abstandshalter aufgelegt. In den zweiten Aufnahmeraum der erfindungsgemäßen Kartusche wird ein erfindungsgemäßes Bewegungselement derart aufgebracht, daß die Bewegungsvorrichtung, also z. B. der Interdigitaltrans- ducer, in Richtung des Trägers weist. Zwischen den Träger und das Bewegungs- element wird eine Flüssigkeit eingebracht. Die Kartusche wird geschlossen und in das erfindungsgemäße Reaktionsgerät eingesetzt. Über die Steuerung des erfin- dungsgemäßen Reaktionsgerätes wird nun die Bewegungsvorrichtung aktiviert, z. B. eine entsprechende Wechselspannung an einen Interdigitaltransducer ange- legt. Bei einer Ausführungsform mit mehreren Oberflächenschallwellenerzeugungs- einrichtungen auf einer Bewegungsvorrichtung werden diese nach einem vorbe- stimmten Programm angesteuert, um ein nicht-stationäres Strömungsmuster in der Flüssigkeit zu erzeugen. Die Flüssigkeit, in der sich die zu untersuchenden Makro- moleküle befinden, verteilt sich effektiv und schnell durch die Bewegung, die durch die Bewegungsvorrichtung hervorgerufen wird. Die in der Flüssigkeit befindlichen Makromoleküle und die Makromoleküle, die sich auf dem Träger befinden, gehen ggf. eine Hybridisierungsreaktion ein. Im Anschluß kann der Träger daraufhin un- tersucht werden, an welchen Stellen welche Makromoleküle mit den Makromole- külen in der Flüssigkeit eine Verbindung eingegangen sind. Auf diese Weise kann auf die Beschaffenheit und Art der einzelnen Makromoleküle zurückgeschlossen werden. Ein solches Verfahren eignet sich z. B. für die Verwendung beim DNA- Screening.

Selbstverständlich können jedoch auch andere Reaktionen und Vorgänge untersucht werden. So kann z. B. zwischen Träger und Bewegungselement ein Gewebeschnitt eingebracht werden. Dessen Wechselwirkung mit einer Flüssigkeit, die mit dem erfindungsgemäßen Bewegungselement verteilt wird, kann dann unter- sucht werden.

Spezielle Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Einrichtungen werden im folgenden mit Bezug zu den anliegenden Figuren im Detail erläutert. Die Figuren sind schematischer Natur und nicht notwendigerweise maßstabsgetreu.

Dabei zeigt : Figur 1a die Draufsicht auf eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes, Figur 1b eine schematische Schnittansicht entlang der Ebene A-A der Figur 1a, Figur 2a eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewegungs- vorrichtung in schematischer Draufsicht, Figur 2b eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewe- gungsvorrichtung in schematischer Draufsicht, Figur 3 eine seitliche Schnittansicht einer Ausführungsform einer erfin- dungsgemäßen Kartusche, Figur 4 eine Perspektivansicht einer erfindungsgemäßen Kartusche, Figur 5 eine Perspektivansicht eines erfindungsgemäßen Reaktions- gerätes, Figur 6 eine Teilschnittansicht eines erfindungsgemäßen Bewegungs- elementes während des Einsatzes, Figur 7 die Draufsicht auf eine weitere Ausführungsform eines erfindungs- gemäßen Bewegungselementes, Figur 8 eine Teildraufsicht auf noch eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewegungselementes, Figur 9a ein mikrofluidisches System zur Verwendung mit einem erfindungs- gemäßen Bewegungselement, und Figur 9b eine Seitenteilschnittansicht zur Verdeutlichung des Einsatzes ei- nes erfindungsgemäßen Bewegungselementes mit einem mikrofluidischen System.

Figur 1a zeigt ein erfindungsgemäßes Bewegungselement in Draufsicht auf die aktive Fläche. Es umfaßt eine Kunststoffkarte 15 in Ausmaßen, die etwa einem konventionellen Objektträger entsprechen. Die Karte ist rechteckig mit z. B.

25 mm x 75 mm. Die Karte 15 umfaßt Aufnahmen 13 für Bewegungsvorrichtungen 1, die mit Bezug zu Figuren 2a und 2b näher erläutert werden und in Figur 1a nicht im Detail dargestellt sind. An einer Seite der Karte 15 ist eine Aussparung 17 vor- gesehen, die zur erleichterten Entnahme aus einem Aufnahmeraum 33 in einer Kartusche 27 dient, wie er weiter unten beschrieben wird.

Figur 1b zeigt eine Schnittansicht etwa in der Lage A-A der Figur 1a. Mit 16 ist die in Figur 1 a gezeigte aktive Hauptfläche der Karte 15 bezeichnet. Die Aufnahmen 13 für die Bewegungsvorrichtungen 1 sind Vertiefungen der Höhe 19, die derart ge- wählt ist, daß die Bewegungsvorrichtungen 1 etwa in der Ebene der Hauptfläche 16 abschließen.

Figur 2a zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewegungs- vorrichtung 1, die einen Chip 11, z. B. aus piezoelektrischem Lithiumniobat oder Quarz, umfaßt. Die Maße der Aufnahmen 13 in dem Bewegungselement 15 sind an die Maße der aufzunehmenden Bewegungsvorrichtungen 1 angepaßt, können z. B. 8 x 16 mm bei einer Höhe von 0,5 mm sein. Die Maße des Chips 11 sind derart, daß er in einer Aufnahme 13 aufgenommen werden kann.

Auf einer Oberfläche des Chips 11 befindet sich bei der gezeigten Ausführungsform ein Interdigitaltransducer 4 einfachster Ausführung, wie er aus der Oberflächen- wellenfiltertechnologie bekannt ist. Andere Ausführungen umfassen je nach Anfor- derung z. B. nicht-parallele oder nicht-äquidistante fingerartige Elektroden. Der Interdigitaltransducer 4 umfaßt Elektroden 5 und 7 mit fingerartigen Fortsätzen 3, die ineinander greifen. Die Darstellung ist nur schematisch. Die tatsächliche Aus- führung umfaßt z. B. eine viel größere Anzahl fingerartiger Elektroden. Bei der ge- zeigten Ausführungsform ist die Elektrode 5 mit eine Anschlußelektrode 9 zur leichteren Kontaktierung verbunden. Anlegen eines elektrischen Wechselfeldes in der Höhe von einigen 10 bis einigen 100 MHz erzeugt eine Oberflächenschallwelle in der Oberfläche des piezoelektrischen Kristalles 11, wenn die Resonanz- bedingung in etwa erfüllt ist, daß die Frequenz der Wechselspannung dem Quotienten aus Oberflächenschallgeschwindigkeit und Fingerabstand entspricht.

Die Ausbreitungsrichtung der Oberflächenschallwelle ist senkrecht zu den Elektro- denfingern 3. Es sind verschiedene Interdigitaltransducergeometrien einsetzbar, wie sie aus der Oberflächenwellenfiltertechnologie bekannt sind.

Der Chip 11 der Bewegungsvorrichtung 1 ist in die Karte 15 in den Aufnahmen 13 eingefügt, z. B. eingeklemmt, so daß der Interdigitaltransducer 4 in etwa in der Ebene 16 liegt. Die Kontakte 7 und 9 sind so von außen zugänglich.

Figur 2b zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Bewegungs- vorrichtung 1. Es sind mehrere Interdigitaltransducer 4 mit unterschiedlicher Reso- nanzfrequenz vorgesehen. Dazu haben die einzelnen Interdigitaltransducer unter- schiedlichen Fingerabstand oder unterschiedliche Geometrien, die jedoch in der nur schematischen Figur 2b nicht berücksichtigt sind. In der Übersichtlichkeit halber nicht gezeigter Weise sind die Interdigitaltransducer 4 parallel miteinander ver- schaltet und an zwei Anschlußelektroden angeschlossen.

Bei einer nicht gezeigten anderen Ausführungsform werden die Bewegungs- vorrichtungen 1 seitlich oder von unten kontaktiert, wobei die Elektroden- konfiguration der Interdigitaltransducer entsprechend angeordnet ist. Bei einer sol- chen Ausführungsform umfaßt die Karte 15 elektrische Zuführungen, die entweder an die Seite oder auf die der Hauptfläche 16 gegenüber liegende Fläche der Karte 15 geführt werden und von dort aus kontaktiert werden können. Alternativ können die Interdigitaltransducer durch Einstrahlen eines elektrischen Wechselfeldes auch drahtlos angesteuert werden. Dazu werden die Elektroden 5 und 7 in geeigneter Weise mit Empfangseinrichtungen (Antennen) verbunden, die ebenfalls auf dem Chip angeordnet sein können.

Figur 3 zeigt einen Querschnitt durch eine erfindungsgemäße Kartusche 27. Die Kartusche 27 umfaßt ein Kunststoffgehäuse mit einem ersten Aufnahmeraum 35.

Dieser Aufnahmeraum dient zur Aufnahme eines Trägers 21, z. B. eines Objekt- trägers. Die Dimensionen des Aufnahmeraumes 35 sind an die zu verwendenden Trägerstrukturen angepaßt. Der Aufnahmeraum 35 öffnet sich in einen weiteren Aufnahmeraum 33, dessen Maße zur Aufname eines Bewegungselementes 15 ausreichen. Der Aufnahmeraum 33 ist mit der Rückseite der Kartusche durch eine Durchgangsöffnung 25 verbunden. Die Kartusche 27 verfügt über einen in ange- deuteter Weise klappbaren Deckel 29 mit einer Federplatte 31. Figur 3 zeigt die Kartusche 27 mit eingelegtem Träger, eingelegtem Bewegungselement 15 und ge- öffnetem Deckel. Der Träger 21 liegt im Aufnahmeraum 35. Auf dem Träger befin- den sich entweder einstückig oder als separate Elemente mehrere Abstandshalter 23, auf denen sich wiederum die Kunststoffkarte 15 abstützt. Diese liegt mit der aktiven Hauptfläche 16 in Richtung des Trägers 21. Schließen des gelenkig ange- lenkten Deckels 29 bringt die Federplatte 31 mit der Kunststoffkarte 15 in Verbin- dung, so daß diese gegen die Abstandshalter 23 bzw. den Träger 21 gepreßt wird.

Die Durchgangslöcher 25 sind derart angeordnet, daß ein eingefügtes Bewegungs- element 15 mit den Elektroden 7 und 9 der jeweiligen Bewegungsvorrichtungen 1 oberhalb der Durchgangslöcher 25, die in entsprechender Anzahl vorgesehen sind, zu liegen kommt.

38 bezeichnet eine metallische Heizplatte, die im Boden der Kartusche 27 einge- lassen ist. Sie dient der Übertragung von extern an dem Boden der Kartusche applizierter Wärme auf den Träger bzw. die Flüssigkeit auf dem Träger. Nicht ge- zeigt ist ein Widerstandsthermometer, das in der Kartusche 27 angeordnet ist, um die Temperatur zu bestimmen.

22 bezeichnet den Zwischenraum zwischen eingelegtem Träger 21 und eingeleg- tem Bewegungselement 15. In dem Spalt 22 befindet sich während des Betriebes die zu bewegende Flüssigkeit.

Abweichend von der in Figur 3 gezeigten Ausführungsform kann das Bewegungs- element 15 auch am Deckel 29 befestigt sein und erst durch Schließen der Kartu- sche in die in Figur 3 gezeigte Lage kommen.

Figur 4 zeigt in perspektivischer Darstellung noch einmal die Kartusche 27, wobei auch die Verschlußklemmelemente 37 und 39 gezeigt sind, die zum Verschließen des Deckels dienen. Typische Maße für eine Kartusche sind eine Höhe von 1,5 cm und laterale Ausmaße von z. B. 14 cm x 6,5 cm. In diesen Maßen ist eine Kartu- sche gut zu handhaben.

Figur 5 zeigt ein erfindungsgemäßes Reaktionsgerät. Das Reaktionsgerät weist einen Kartuschenaufnahmeraum 43 auf, der in seinen Maßen derart ausgestaltet ist, daß er eine Kartusche 27 aufnehmen bzw. festhalten kann. Dazu dienen Befes- tigungselemente 47, z. B. Federklemmen. Innerhalb des Kartuschenauf- nahmeraumes 43 befindet sich ein Heizelement 53, z. B. eine Widerstandsheizung.

Bei in den Kartuschenaufnahmeraum 43 eingelegter Kartusche 27 kommt das Wi- derstandselement 53 mit der Heizplatte 38 der Kartusche 27 in Kontakt und kann so an dem Widerstandselement 53 erzeugte Wärme effektiv an den Träger 21 bzw. die darauf befindliche Flüssigkeit weiterleiten.

45 bezeichnet Federstiftkontakte, die beim Einfügen der Kartusche 27 in die Durch- gangslöcher 25 eingreifen. Weiterhin weist das Reaktionsgerät eine Tastatur 49 auf, über die Parameter zur Steuerung des Reaktionsgerätes eingegeben werden können. Daneben ist ein Anzeigegerät 51 sichtbar, das z. B. zum Anzeigen der ge- wählten Parameter dient. Das Reaktionsgerät umfaßt ein Gehäuse 41, in dem sich eine nicht sichtbare Wechselspannungserzeugungseinrichtung befindet, die zur Erzeugung von Wechselspannung der Frequenz von einigen 10 bis einigen 100 MHz geeignet ist. Diese Wechselspannungserzeugungseinrichtung versorgt die Federstiftkontakte 45 mit der entsprechenden Spannung, die bei eingelegter Kartu- sche 27 mit darin befindlichem Bewegungselement 15 über die Elektroden 7 und 9 den Interdigitaltransducer 4 speist. Weiterhin ist in dem Gehäuse 41 eine entspre- chende Mikroprozessorsteuerung vorgesehen, die die Ansteuerung des Wider- standselementes 53, der Federstiftkontakte 45, der Anzeige 51 und der Eingabe- tastatur 49 übernimmt.

Figur 6 zeigt eine schematische Teilansicht der in eine hier nicht gezeigte Kartu- sche 27 eingesetzten Elemente während des Betriebes. Gezeigt ist eine Ausfüh- rungsform, bei der sich Makromoleküle in einer bekannten Anordnung von Spots 59 auf einem Träger 21 befinden. Auf dem Träger 21 stützen sich Abstandshalter 23 ab, die wiederum das Bewegungselement 15 abstützen. Gezeigt ist eine Ausfüh- rungsform mit einem trichterförmigen Durchgangsloch 55 und Sackbohrungen 54, deren laterale Ausmaße größer sind als der Abstand zwischen Träger 21 und Be- wegungselement 15, der durch die Abstandshalter 23 aufrechterhalten wird. In dem Spalt 22 zwischen Bewegungselement 15 und Träger 21 befindet sich während des Betriebes eine Flüssigkeit 57, die z. B. weitere Makromoleküle enthalten kann, deren Hybridisierung mit den in den Spots 59 gebundenen Makromolekülen unter- sucht werden soll. Ebenfalls gezeigt ist die Bewegungsvorrichtung 1, die in der Aufnahme 13 mit dem Kleber 61 eingeklebt ist, der bündig mit der Bewegungsvor- richtung 1 und dem Bewegungselement 15 abschließt. Die Klebung wird. auf einfache Weise unter Einsatz eines kapillaren Klebeverfahrens bewerkstelligt. Die Bewegungsvorrichtung 1 wird in die Aufnahme 13 eingebracht. In den Spalt zwischen Bewegungsvorrichtung 1 und Aufnahme 13 wird ein flüssiger Kleber ein- gebracht, der sich aufgrund der Kapillarwirkung in dem Spalt gleichmäßig ausbrei- tet und einen bündigen Abschluß mit den Oberflächen gewährleistet.

Die erfindungsgemäßen Komponenten des Systemes können wie folgt eingesetzt werden. Wiederum wird eine Anwendung beschrieben, in der die Hybridisierung von Makromolekülen untersucht werden soll.

In die Kartusche 27 wird ein Träger 21 mit einer bekannten Anordnung von Spots 59 von Makromolekülen eingelegt. Auf den Träger 21 werden Abstandshalter 23 plaziert. Mit der aktiven Fläche 16 in Richtung des Trägers 21 wird ein Bewegungs- element 15 in den Aufnahmeraum 33 der Kartusche 27 eingelegt, und zwar derart, daß die Elektroden 7,9 der Bewegungsvorrichtungen 1 oberhalb der Durchgangs- löcher 25 zu liegen kommen. Durch die Durchgangsöffnung 55 wird Flüssigkeit mit zweiten Makromolekülen in den Spalt zwischen Bewegungselement 15 und Träger 21 eingebracht. Durch die Kapillarwirkung bewegt sich die Flüssigkeit im Spalt 22 nach außen und bedeckt die Spots 59 aus Makromolekülen. Im Spalt befindliche Luft wird nach außen gedrückt, so daß sich keine Luftblasen bilden können. Ist keine Durchgangsbohrung 55 vorhanden, so wird die Flüssigkeit im Vorhinein auf den Träger 21 aufgebracht, bevor das Bewegungselement 15 eingelegt wird.

Die Kartusche 27 wird durch Zuklappen des Deckels 29 geschlossen, so daß die Federplatte 31 das Bewegungselement 15 in Richtung des Trägers 21 drückt. Mit den Verschlußelementen 37 und 39 wird der Deckel verschlossen.

Die verschlossene Kartusche 27 wird in den Kartuschenaufnahmeraum 43 des Reaktionsgerätes der Figur 5 eingebracht. Selbstverständlich kann auch die Kartu- sche bereits in dem Reaktionsgerät angeordnet sein, wenn die einzelnen Kompo- nenten in die Kartusche 27 eingelegt werden.

Während des Einbringens der Kartusche 27 in das Reaktionsgerät treten die Federstiftkontakte 45 durch die Durchgangslöcher 25 und kommen in Kontakt mit den Elektroden 7 und 9 der einzelnen Interdigitaltransducer 4 der Bewegungs- vorrichtungen 1. Die Kartusche wird mit den Befestigungen 47 in dem Gehäuse 41 des Reaktionsgefäßes gehalten.

Durch eine entsprechende Eingabe über die Tastatur 49 wird von der Wechsel- spannungseinrichtung des Reaktionsgerätes an den Federstiftkontakten 45 eine Wechselspannung angelegt, die über die Elektroden 7 und 9 an den Inter- digitaltransducer 4 der einzelnen Bewegungsvorrichtungen 1 angelegt wird und in der Oberfläche des Chips 11 eine Oberflächenschallwelle erzeugt. Diese überträgt ihren Impuls auf die Flüssigkeit 57.

In der Flüssigkeit wird durch die Oberflächenschallwelle eine Bewegung angeregt, die eine optimale Verteilung der Flüssigkeit über die Spots 59 gewährleistet. Wei- terhin sorgt die Oberflächenschallwelle für eine effektive Durchmischung der Flüs- sigkeit. Die Makromoleküle in der Flüssigkeit können mit den Makromolekülen in den Spots 49 hybridisieren. Mit Hilfe der Widerstandsheizung 53 des Reaktionsge- rätes wird ggf. die Heizplatte 38 der Kartusche 27 erwärmt, die wiederum den Träger 21 und die darauf befindliche Flüssigkeit erwärmt, um die Reaktion zu un- terstützen. Nach der typischen Hybridisierungszeit, die gegenüber normalen diffusionsgetriebenen Systemen stark verkürzt ist, kann der Träger 21 entnommen werden und untersucht werden, an welchen der Spots 59 eine Hybridisierung statt- gefunden hat. Auf diese Weise läßt sich Information über die Art der einzelnen Makromoleküle erhalten. So läßt sich z. B. auch effektiv ein DNA-Screening durch- führen.

Bei einer Ausführungsform mit einer Bewegungsvorrichtung 1 gemäß der Figur 2b werden die verschiedenen Interdigitaltransducer 4 nach einem vorbestimmten zeit- lichen Programm angesteuert, so daß zu unterschiedlichen Zeitpunkten an unter- schiedlichen Orten eine Oberflächenschallwelle mit der Flüssigkeit wechselwirkt.

Auf diese Weise wird ein nicht-stationäres Strömungsmuster erzeugt, was eine Verteilung und/oder Durchmischung unterstützt. In Figur 7 ist eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewegungs- elementes 60 gezeigt. Das Bewegungselement 60 ist kartenförmig und rechteckig mit den Maßen von z. B. 35 mm x 85 mm. In dem Bewegungselement 60 ist eine Aufnahmevertiefung 62 vorgesehen, deren Maße zur Aufnahme eines konventio- nellen Objektträgers ausgelegt sind. 64 bezeichnet einen eingelegten Objektträger, dessen Oberfläche mit der Oberfläche des Bewegungselementes 60 in einer Ebene liegt. Auf dem Objektträger 64 kann sich z. B. ein Microarray von Makromolekülen befinden.

In einer weiteren Vertiefung 13 ist eine erfindungsgemäße Bewegungsvorrichtung 1 angeordnet.

Ein solches Bewegungselement 60 kann wie folgt eingesetzt werden. Ein Objekt- träger 64 mit einem Microarray mit Makromolekülen in bekannter Anordnung wird in die Aufnahmevertiefung 62 eingebracht. Auf das kartenförmige Bewegungselement 60 wird eine Flüssigkeit aufgebracht, die weitere Makromoleküle enthält. Die Flüs- sigkeit berührt sowohl die Bewegungsvorrichtung 1 als auch den Objektträger 64.

Anlegen eines elektrischen Wechselfeldes an den Interdigitaltransducer 4 der Bewegungsvorrichtung 1 erzeugt Oberflächenschallwellen, die ihren Impuls auf die Flüssigkeit bzw. darin enthaltene Bestandteile übertragen. Die Bewegung der Flüs- sigkeit setzt sich durch die gesamte Flüssigkeitsmenge fort und erzeugt ein charakteristisches Strömungsbild auch in dem Bereich der Flüssigkeit oberhalb des Objektträgers 64. Hier wird eine optimale Durchmischung und Verteilung erreicht, wodurch die Hybridisierung der Makromoleküle in der Flüssigkeit mit den Makro- molekülen auf dem Objektträger 64 unterstützt wird.

Ein solches erfindungsgemäßes Bewegungselement 60 kann auch in einer erfin- dungsgemäßen Kartusche 27 eingesetzt werden, wenn auf den Träger 21 die zu untersuchende Flüssigkeit aufgebracht wird und das Bewegungselement 60 in den Aufnahmeraum 33 mit der aktiven Fläche in Richtung des Trägers 21 eingebracht wird.

Selbstverständlich ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Einrichtungen und des erfindungsgemäßen Systemes nicht auf die Untersuchung von Makro- molekülen beschränkt. Das System eignet sich für Reaktionen, in denen die effekti- ve Verteilung und Durchmischung einer Flüssigkeit notwendig ist.

In Figur 8 ist ein Ausschnitt eines erfindungsgemäßes Bewegungselementes 70 zur Verwendung mit einer konventionellen Mikro-Titerplatte gezeigt. Es sind mehrere Aufnahmen 73 vorgesehen, in denen einzelne Bewegungsvorrichtungen 1, z. B. piezoelektrische Substrate mit Interdigitaltransducern 4 vorgesehen sind. Der Ab- stand der einzelnen Bewegungsvorrichtungen 1 entspricht dem typischen Raster- maß einer konventionell erhältlichen Mikro-Titerplatte. Flüssigkeitsmengen, die in die Flüssigkeitsaufnahmen einer Mikro-Titerplatte eingebracht sind, können mit Hilfe dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform 70 leicht und parallel gerührt bzw. gemischt werden. Dazu wird das erfindungsgemäße Bewegungselement 70 mit den Bewegungsvorrichtungen 1 auf die Mikro-Titerplatte mit den darin befindli- chen Flüssigkeitsmengen aufgelegt. Durch Anlegen entsprechender Wechsel- spannungen an die Bewegungsvorrichtungen 1 können die Interdigitaltransducer 4 der Bewegungsvorrichtung 1 zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen angeregt werden, die sich auf die Flüssigkeitsmengen in den einzelnen Flüssigkeits- aufnahmen einer Mikro-Titerplatte übertragen.

In Figur 9b ist eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bewe- gungselementes in schematischer Seitenteilschnittansicht gezeigt. In einem kartenförmigen Körper 109 befindet sich eine Bewegungsvorrichtung 1, z. B. ein Chip mit einer Oberflächenwellenerzeugungseinrichtung. Nicht gezeigt sind die elektrischen Anschlüsse zur Ansteuerung der Bewegungsvorrichtung 1, die jedoch ähnlich den mit Bezug zu den obigen Ausführungsformen beschriebenen Kontaktie- rungsmöglichkeiten sind. In dem kartenförmigen Körper 109 befinden sich Durch- gänge 101.

Das erfindungsgemäße Bewegungselement kann zusammen mit einem konventio- nellen mikrofluidischen System eingesetzt werden, das in Figur 9b mit 111 ange- deutet ist. Figur 9a zeigt dazu eine Draufsicht auf eine Fläche des mikrofluidischen Systems in Blickrichtung der Pfeile C, wie es in Figur 9b angedeutet ist. 103 be- zeichnet mikrofluidische Kanäle, wie sie konventionell z. B. durch Ätzen gebildet werden können. 105 ist eine Vertiefung, in der sich eine Flüssigkeit aufhalten kann, die vermischt oder gerührt werden soll. 107 bezeichnet eine Öffnung, durch die die Flüssigkeit wieder abfließen kann. Diese Öffnung kann z. B. in dem mikrofluidi- schen System 111 vorgesehen sein oder in dem kartenförmigen Körper 109. In Figur 9a sind strichliniert diejenigen Orte angedeutet, die mit der Öffnung 101 in Berührung kommen, wenn der kartenförmige Körper 109 auf das mikrofluidische System 111 in Richtung der Pfeile 115 aufgebracht wird.

Pfeile D zeigen in Figur 9a die Blickrichtung der Figur 9b. In Figur 9b sind dabei die Kanäle 103 und die Öffnungen 101 zusätzlich angedeutet, obwohl sie nicht in der Blickebene D-D liegen.

Eine solche Ausführungsform kann wie folgt eingesetzt werden. Das erfindungsge- mäße Bewegungselement wird in Pfeilrichtung 115 auf ein mikrofluidisches System aufgebracht. Durch die Öffnungen 101 wird Flüssigkeit in das mikrofluidische System eingebracht. Sie fließt entlang der Kanäle 103 in Richtung der Vertiefung 105. Die Bewegungsvorrichtung 1, z. B. ein Interdigitaltransducer wie mit Bezug zu den obigen Ausführungsformen beschrieben, wird elektrisch angeregt und führt zu einer Durchmischung bzw. einer Durchrührung der Flüssigkeit in der Vertiefung 105. Im Anschluß kann die Flüssigkeit durch den Abfluß 107 abfließen. Der Vor- gang kann z. B. kontinuierlich passieren, während die Flüssigkeit sich entlang der Kanäle 103 bewegt.

Das System und die einzelnen Komponenten ermöglichen eine einfache Handha- bung. Gerade bei der häufigen Anwendung ist es von Vorteil, daß die einzelnen Komponenten bei der Behandlung kein zu großes Geschick erfordern. Im speziel- len das einfache aufgebaute Bewegungselement ermöglicht die effektive Verteilung und Durchmischung von Flüssigkeiten auf einfache Weise.